专利名称：一种N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗神经退行性疾病药物领域，具体涉及一种对神经细胞损伤具有保护作用的N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。
背景技术：
老年痴呆症(Alzheimer，s Disease, AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。初期的主要临床症状是记忆力和思维能力减退。患者的病情恶化较快，不久就会出现方向识别困难、语言表达障碍、无法辨认亲人，呆滞无欲，最后丧失自理能力。来自世界卫生组织和国际老年痴呆协会2008年度的统计数据显示，目前全世界大约有2000万老年痴呆症患者，预计到2050年，这一数字将过亿。中国和美国都分别有老年痴呆症患者500-60 0万(各占世界的1/4)，且每年以30万的人数在递增。随着人口老年化的加剧，老年痴呆的患者数目还将继续增加。AD不仅给病人带来痛苦，也给家庭和社会带来巨大的负担，已被视为严重威胁人类健康和寿命的“第四大杀手”。桅子(Gardenia jasminoides Ellis),又名山桅子、黄桅子。为菌草科(Rubiaceae)桅子属(Gardenia)植物。它是我国传统中药材,始载于神农本草经,具有悠久的应用历史，在我国临床用药史达1600年，入选我国卫生部首批药食两用中药材名录。桅子常以果实入药，味苦、性寒，归心、肺三焦经，内服具有泻火除烦，清热利尿、凉血解毒之功效，外用可治疗扭伤、挫伤[中国植物志编委会.中国植物志[M].第71卷.北京科学出版社，2005]。在传统中药中，桅子很早就应用于益智开窍，缓解老年痴呆。比如黄连解毒汤，其主要处方为黄连、黄柏、黄芩、桅子；2004年，南京中医药大学药理教研室丁永芳等申请了该处方应用于治疗老年痴呆和血管性痴呆方面的用途专利。他们通过大量的药理学实验证明了其治疗痴呆的作用[丁永芳等.一种用于治疗老年性痴呆和血管性痴呆的新的药用组合物及其制法[P]. 200410014360. 3]。2008年，浙江省中医药研究院陈勇毅等申请了一项专利公布了一种治疗血管性痴呆的中药颗粒制剂及其制备方法，该颗粒剂处方为柴胡、白芍药、丹参、桅子、黄芪和三七[陈勇毅等.一种治疗血管性痴呆的中药颗粒制剂及其制备方法[P]. 200810062443. 8]。北京中医药大学李澎涛等申请的专利称以桅子和三七总皂苷组成的一种中药组合物可有效阻抑Αβ 4(|和Αβ 42的过度产生、阻断淀粉样蛋白沉积、保持钙离子稳态调节、阻抑淀粉样斑块引起的氧化损伤、非特异性炎症反应和代谢毒性物质对神经细胞的继发性损害，从而解除病变的发生和发展，减轻迟发性神经细胞死亡和皮层萎缩，对阿尔茨海默症具有显著的治疗效果[李澎涛等.一种治疗阿尔茨海默症的中药组合物及其制备方法[P],200710062879. 2]。研究发现,桅子中抗老年痴呆的有效成分为京尼平和京尼平苷[Imakura K etal.京尼平拮抗创伤和东蒗菪碱诱导的小鼠记忆障碍的作用[J].国外医学中西中药分册1998，20(1)，42-43]，研究人员用痴呆小鼠模型证实了单一成分的京尼平及其糖苷能改善小鼠的学习记忆能力。但是，京尼平在生理环境中很不稳定，容易被酸、碱及游离氨基所破坏，这限制了其药效的发挥。
发明内容
为了克服京尼平稳定性差的缺陷，本发明的首要目的在于提供一种N-取代gardenamide A衍生物，该衍生物是以京尼平为结构模板，以化学修饰的方法对京尼平进行改造后得到的；该衍生物稳定性高、神经保护作用活性强。本发明的另一目的在于提供上述的N-取代gardenamide A衍生物的合成方法。本发明的再一目的在于提供上述的N-取代gardenamide A衍生物在制备治疗神经退行性疾病，尤其是治疗老年痴呆药物中的应用。本发明的目的通过下述技术方案实现一种N-取代gardenamide A衍生物,具有如通式(I)所示的结构
权利要求
1.一种N-取代gardenamide A衍生物,其特征在于具有如通式(I)所示的结构
2.根据权利要求1所述的N-取代gardenamideA衍生物,其特征在于所述的N-取代gardenamide A衍生物是化合物I 9,化合物I 9的结构如下所示
3.权利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步骤以京尼平为起始原料，首先选择性地保护羟基，接着在氧化剂作用下转化为内酯，随后内酯与胺类化合物直接反应得到加合物，加合物经酸处理后得到如通式(I)所示的N-取代gardenamide A衍生物。
4.根据权利要求3所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步骤 (I)7-(0-二甲基叔丁氧)甲基京尼平的合成取京尼平溶解于二甲基甲酰胺中，先后滴入有机碱和二甲基叔丁基氯化硅，京尼平与二甲基叔丁基氯化硅的摩尔比为I (1. 05-5. O)，有机碱的用量相当于京尼平1. O 5. O倍摩尔量，室温下搅拌1. 5小时；然后加入二氯甲烷，并用水萃取；收集有机相，干燥、过滤、减压蒸除溶剂后，残留物经柱层析分离得到白色化合物，为7-(0- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平； (2)7-(O- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平内酯的合成取7- (O- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平溶解于二氯甲烷中，加入试剂，-80 40° C下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应；接着用二氯甲烷萃取，合并有机相；将有机相干燥、过滤、减压蒸除溶剂后，残留物经柱层析分离得到白色固体化合物，为7-(0-二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平内酯； (3)加合物的合成取7-(0-二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平内酯溶解于吡啶中，加入胺类化合物，内酯与胺类化合物的摩尔比为1: (1. 05 10)，60 130° C下搅拌反应2小时，然后抽干吡啶，得加合物； (4)N-取代gardenamide A衍生物的合成取加和物与四氢呋喃和有机酸混合，60-80° C下搅拌反应2小时；然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液除去三氟乙酸，并用二氯甲烷萃取，合并有机相；将有机相干燥、过滤、减压蒸除溶剂后，经RP-HPLC制备得到N-取代gardenamide A衍生物； 步骤(2)所述的试剂是戴斯-马丁试剂，或者是二甲基亚砜和草酰氯；草酰氯、戴斯-马丁试剂与7-(0- 二甲基叔丁基硅氧)甲基京尼平的摩尔比是(1. 05 5. O) :1。
5.根据权利要求4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于步骤(I)所述的有机碱为咪唑。
6.根据权利要求3或4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于所述的胺类化合物为甲胺盐酸盐、异丙胺、苯胺或乙醇胺。
7.根据权利要求4所述的N-取代gardenamideA衍生物的合成方法,其特征在于步骤(4)所述的有机酸为三氟乙酸。
8.权利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的N-取代gardenamideA衍生物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途，该衍生物具有如通式(I)所示的结构；该衍生物是以京尼平为起始原料，首先选择性地保护羟基，接着在氧化剂作用下转化为内酯，随后内酯与胺类化合物直接反应得到加合物，加合物经酸处理后得到的。本发明的N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法未见文献报道；该衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物，尤其是制备治疗老年痴呆药物中的应用为本发明首次报道。本发明的合成方法具有反应条件温和、实验步骤简便、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。通式(I)。
文档编号A61P25/28GK103058930SQ201210566650
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者陈河如, 罗军, 郑文华, 王日康, 杨健, 黄照 申请人:暨南大学