包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途
【专利摘要】本发明涉及用于抗击动物中的外源寄生物和内源寄生物的局部组合物，包含至少一种异噁唑啉活性剂和药学上可接受的载体，任选与之组合的一种或多种额外的活性剂。本发明也提供用于根除、防治和预防动物中的寄生物感染和侵染的经改善的方法，包括将本发明的组合物给药至有需要的动物。
【专利说明】包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途
[0001]与有关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年9月12日提交的U.S.临时申请N0.61/533，308的优先权的权益,通过援引将其全部并入本文。
发明领域
[0003]本发明提供局部兽医学组合物，包含用来防治动物中的外源寄生物和内源寄生物的至少一种异噁唑啉活性剂；这些组合物抵抗外源寄生物和/或内源寄生物的用途，和用于预防或处理动物中的寄生物感染和侵染方法。
[0004]发明背景
[0005]动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵染/感染。这些寄生物可以是外源寄生物比如昆虫，和内源寄生物比如丝虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外源寄生物中的一种或多种所侵染:
[0006]-蚤(例如柿首蚤属(Ctenocephalidesspp.),比如猫柿首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
[0007]-蝶(例如扇头蝶 属(Rhipicephalusspp.)，硬蝶属(Ixodes spp.)，革蝶属(Dermacentor spp.),花蝶属(Amblyoma spp.),等)；
[0008]-螨(例如螺形螨属(Demodexspp.),挤螨属(Sarcoptes spp.),耳螨属(Otodectes spp.)，等)；
[0009]-風(例如嚼風属(Trichodectesspp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.),Lignonathus spp.等)；
[0010]-蚊(伊蚊属(Aedesspp.),库蚊属(Culux spp.),按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
[0011]-蚬(黑角蚬属(Hematobiaspp.),家蚬属(Musca spp.),螫蚬属(Stomoxysspp.)，皮妮属(Dematobia spp.)，Coclyomia spp.等)。
[0012]蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物和人类中的病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)的媒介。
[0013]类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨衆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蝶也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。
[0014]类似地，家畜也易受寄生物侵染。例如，牛受许多寄生虫影响。家畜中很流行的寄生物是扇头蝶属(Rhipicephalus)的蝶,特别是种类微小牛蝶(牛蝶)、decoloratus和具环牛蝶的那些。蝶比如微小扇头蝶(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蝶(BoophilusmiCToplus))是特别难以防治的，原因是它们生活在放牧家畜的牧场。该类蜱被认为是单个宿主类蜱，其未成熟和成虫阶段均在一只动物上度过，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命循环是大约3至4周。除了牛之外，还可以在水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗上发现微小扇头蝶(Rhipicephalus microplus)侵染。动物上的沉重蝶负担能够降低产量并损害皮毛，以及传播疾病比如由原生动物寄生物引起的巴贝西虫病(〃牛热病")和无形体病。
[0015]动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类归为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生物不利地影响动物的营养并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，还影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator),蛔虫属(Ascaris),类圆线虫属(Strongyloides),毛线虫属(Trichinella),毛细线虫属(Capillaria),弓蛔虫属(Toxocara),弓蛔线虫属(Toxascaris),鞭虫属(Trichiris),蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
[0016]最近，含异噁唑和异噁唑啉的化合物已经展示有效地对抗危害动物的寄生物。例如，US2010/0234219A1 (DuPont)公开根据下式(I)的异噁唑啉化合物，其对外源寄生物和/或内源寄生物有活性。
[0017]
【权利要求】
1.用于处理或预防动物中的寄生物感染或侵染的局部兽医学组合物，包含: a)至少一种式(I)的异噁唑啉活性剂:
2.权利要求1的局部兽医学组合物，其中: W是O; R4是H或C1-C6烷基；
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3 ；
A1，A2，A3，A4，A5 和 A6 各自是 CH ; R1是C1-C6烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代； R6是卤素或C1-C6烷基；和 B1，B2和B3独立地是CH，C-卤素，C-C1-C6烷基，C-C1-C6卤代烷基或C-C1-C6烷氧基。
3.权利要求1的局部兽医学组合物，其中: W是O ;
R1 是 CF3 ；
B2 是 CH ; B1是氯；
B3 是 CF3 ；
A1，A2，A3，A4，A5 和 A6 各自是 CH ;R4是H;并且
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3。
4.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体包含二羧酸的二酯，二醇酯，二醇醚，脂肪酸酯，聚乙二醇，或聚乙二醇酯，油，醇，甘油酯，甘油醚，丙二醇，乙二醇，二醇碳酸酯，异山梨醇二甲基醚，N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
5.权利要求4的局部兽医学组合物，其中所述二羧酸的二酯是C6-C16二羧酸的二酯。
6.局部兽医学权利要求5的组合物，其中所述C6-C16二羧酸的二酯是癸二酸二乙酯或己二酸二异丙酯。
7.权利要求4的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体包含二羧酸的二酯的混合物和丙二醇酯，脂肪酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇，油，C6-C20长链脂族醇，C1-Ci^?，二醇醚或其组合。
8.权利要求4的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体包含二羧酸的二酯的混合物且还包含蔗糖和乙酸和异丁酸的混合酯，低熔点蜡，硬脂肪或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚合物或其组合。
9.权利要求4的局部兽医学组合物，其中所述药学上可接受的载体包含异山梨醇二甲基醚，环亚甲基甘油醚，碳酸亚丙酯，三乙酸甘油酯，二甘醇一乙基醚，聚乙二醇400或苄醇或其混合物。
10.权利要求1至9中任一项的局部兽医学组合物，还包含至少一种第二活性剂。
11.局部兽医学权利要求10的组合物，其中所述至少一种第二活性剂是昆虫生长调节剂，新烟碱类或除虫菌素或米尔倍霉素。
12.权利要求11的局部兽医学组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是.4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氢-5-(三氟甲基)_3_异噁唑基]-N- [2-氧代-2-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺且所述新烟碱类是烯啶虫胺。
13.权利要求11的局部兽医学组合物，其中所述至少一种第二活性剂是昆虫生长调节剂。
14.权利要求13的局部兽医学组合物，其中所述昆虫生长调节剂是(S)-烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲或氟酰脲。
15.权利要求11的局部兽医学组合物，其中所述除虫菌素或米尔倍霉素是依立诺克丁，依维菌素，司拉克丁，弥拜菌素，米尔倍霉素D，米尔倍霉素肟，或莫昔克丁。
16.权利要求10的局部兽医学组合物，其中所述至少一种第二活性剂是驱虫剂活性剂，选自噻苯唑，奥苯达唑，甲苯咪唑，芬苯达唑，奥芬达唑，阿苯达唑，三氯苯达唑，非班太尔，左旋咪唑，噻嘧啶，莫仑太尔，吡喹酮，氯生太尔，氯舒隆，氨基乙腈活性剂，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂。
17.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述组合物是点注组合物。
18.权利要求1的局部兽医学组合物，其中所述组合物是浇注组合物。
19.用于处理或预防动物中的寄生物侵染或感染的方法，包括向动物给药有效量的权利要求I的局部兽医学组合物。
20.权利要求19的方法，其中所述异噁唑啉是4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]_4，5- 二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N- [2-氧代-2- [ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]_1_萘甲酰胺。
21.权利要求1中的式(I)的异噁唑啉的用途，其用于制备用来处理或保护动物抵抗寄生物的局部兽 医学组合物。
【文档编号】A61P33/00GK103957701SQ201280051631
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2011年9月12日
【发明者】M·D·索尔, J·K·罗森特尔, J·佩特, N·舒布, M·泰伊瓦尼-穆特瓦尼, C·别兰斯基 申请人:梅里亚有限公司