新的氨基酸n-酰化衍生物与二醇的酯、其制备方法及其在化妆品中以及作为药物的用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物：R’-O-A-O-R”,其中R’和R"是氢原子或式(IIa)的一价基团，或式(IIb)的一价基团，应当理解R'或R”基团中的至少一个不是氢原子，且当R'和R”基团都不是氢原子时，R'和R"是相同的，其中A是式(III)的二价基团：-CH(X1)-[C(X2)(X3)]p-CH(X4)-，其中X1、X2、X3和X4是相同或不同的，是氢原子或甲基或乙基，p是大于或等于1并且小于或等于6的整数。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其在化妆品中以及作为药物的用途。R’-O-A-O-R”--?(I)-CH(X1)-[C(X2)(X3)]p-CH(X4)---?(III)。
【专利说明】新的氨基酸N-酰化衍生物与二醇的酯、其制备方法及其在化妆品中以及作为药物的用途
[0001]本发明涉及用于防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或人皮肤的血管渗透性改变的可见信号的新化学产品和新化学组合物。
[0002]人皮肤构成对其它人的第一印象，因此皮肤的改善是人们持续关心的主题。皮肤反映了通常与年轻有关的良好状态，或者另一方面是疲劳和/或老化状态的反映。
[0003]血液微循环的良好机能是皮肤美感的良好状态的一个必要因素。老化现象通常是对血液微循环机能负责的皮肤血管的数量、尺寸和功能降低的结果，皮肤血管倾向于变得更少且更脆。
[0004]皮下毛细血管的这一稀化降低皮肤的氧合作用并降低营养素(痕量元素和维生素)的输入，这在老年人中产生慢性面部苍白(参考文献(1)、(2)和(3))。类似地，特征为血液循环降低的静脉系统的任何功能障碍导致同样的组织氧合作用不足现象，称为缺氧。
[0005]血管渗透性概念描述的是小血管(微动脉、微静脉和微血管)起的作用，以发挥所述小血管和组织、更具体是皮肤组织中的血液循环之间的屏障作用。当血管渗透性由于老化和/或炎症现象和/或外应力现象的影响效应而劣化时，则缺氧状况下的组织发炎，这导致出现加剧的皮疹现象，这可导致在相关皮肤区上形成水肿。血管也可膨胀或甚至破裂，导致形成毛细血管扩张。
[0006]内皮是主要功能为使血液含在血管内部，同时能使营养物质与内部介质交换的组织。它由内皮细胞和肌细胞组成，所述肌细胞充当分子“过滤器”使得营养物质的这一交换得以实现，其功能是 控制血液凝固和个体的血管收缩。体液性介质、激素、细胞因子或生长因子形成作用于内皮细胞活化的生物化学约束条件。内皮细胞对由超过天然抗氧化剂体系(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等)调节能力的增加的氧合衍生物(例如超氧化物离子、氢过氧化物、羟基)所导致的氧化应力敏感，所述增加的氧合衍生物特别是降低内皮细胞中的可用氧，即所述内皮细胞的缺氧现象，以及因此所述内皮细胞中产生腺苷三磷酸(ATP)减少。
[0007]根据文献(参考文献(4) Janssens, “Venotropic药物对分离的线粒体和在内皮细胞内的呼吸活性的影响(Effect of venotropic drugs on the respiratoryactivity of isolated mitochondria and in endothelial cells)”, British Journalof Pharmacology (2000) 130，1513-1524)，由静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变导致的静脉机能不全导致供给器官的动脉血减少(局部缺血)，这主要导致器官组织的氧合作用降至小于处于缺氧状况中所需的，因此导致内皮细胞产生ATP减少。
[0008]取决于器官中内皮细胞的组织，内皮对所述器官发挥特异性功能。因此，当它们经受机械或生物化学约束时，内皮细胞对不同性质的刺激(暴露于紫外线辐射、大的温度和/或湿度变化、污染等)产生响应，具有不同的宏观结果。因此，由机械和/或生物化学约束产生和/或加剧的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变可导致眼周区域的缺氧情况，导致出现非炎型水肿，特别是眼睛下黑眼圈和/或眼袋，或者在下肢中，或出现腿部沉重感，特别导致小腿和/或脚和/或踝的肿胀。[0009]眼周区域的特征是高密的神经分布和薄皮、皮脂少，因此变得对外界应力(疲劳状态、缺乏睡眠、暴露于UV、烟草、酒精等)以及不同的机械和生物化学约束非常敏感。由于皮肤薄，因此导致围绕眼周的该特定区域中毛细血管的血管舒张或充血的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变也更可见。当存在于眼睛下的毛细血管的血管舒张或充血持续时，这些现象产生持续的不适感觉并导致眼睛下黑眼圈和/或眼袋的出现，这则是不美观的。皮肤老化还导致皮肤血管的数目、尺寸和功能降低，这导致营养物输入和面色亮度降低。这些现象还通过围绕眼周的这一区域中较慢的淋巴循环而增强。
[0010]关于下肢的沉重现象或感觉以及特别是“腿沉(jambes lourdes) ”现象，这是经历了由与遗传、不动或长期站立、暴露于热或滥用烟草或酒精有关的因素引发或加剧的静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变的人所经历的。该现象的特征是静脉扩张，并导致小腿、脚和踝的疼痛、麻刺感和肿胀。
[0011]因此，需要令人满意的解决方法以防止和/或处理在氧化应力的作用下内皮细胞产生ATP的减少，以防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变，其导致人体的内皮细胞缺 氧和不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
[0012]化妆品提供掩蔽或削弱皮肤中的外观缺陷的解决方法，并可提供对眼周区域中黑眼圈和眼袋的存在的解决方法。粉底赋予皮肤无光泽外观并容许它的颜色均匀。但这些化学品解决方法仅可处理眼周区域中静脉系统功能障碍或血管渗透性改变的可见结果，而未处理它们的成因。此外，使用这些化妆品组合物的缺点是它们向皮肤引入不自然的外观且一些难以涂开，并且从长远观点看，可导致皮肤干燥。
[0013]另一解决方法是通过使细胞的线粒体经受缺氧现象而刺激一氧化氮的产生。一氧化氮是已知的分子，其特别是由内皮细胞释放以激发血管舒张现象以及因此血流提高。国际公开W02008/141296A1公开了一种处理哺乳动物组织缺氧的方法，其通过使所述组织暴露于光谱的可见部分中的电磁辐射以促使由暴露于该辐射下的组织的线粒体产生一氧化氮实现。FR2883171A1公开了使用促进在皮肤中和/或皮肤上产生一氧化氮的试剂，所述试剂选自一氧化氮供体或前体(例如包含硝基或亚硝基取代基的化合物、肟、羟胺、N-羟基胍及其盐、亚硝酰化过渡金属等)、使用能够使有机体(例如氨基酸肽)中非聚合释放一氧化氮的试剂、使用刺激合成和/或一氧化氮合成酶(NOS)活性的试剂，例如白细胞介素、脂多糖、L-谷氨酸、花生四烯酸。然而，通过使用旨在产生有机体中一氧化氮产量提高的解决方法的这一方式的缺点是它仅涉及刺激血管舒张现象和它引发解除血管舒张/血管收缩平衡调节的风险；必须考虑两种现象的交替和平衡以保持和/或实现静脉系统和/或血管渗透性的平衡作用。
[0014]另一解决方法是促进存在于血铁黄素中的Fe3+离子的螯合，所述血铁黄素是由于眼周区域中血液微循环减缓而由毛细血管中聚集的血红蛋白分解而产生的颜料。国际公开W02008035152A1公开了几种有效的高铁离子螯合剂，在将含有它们的配制剂应用于带保存或处理区域的过程中，它们不产生任何眼睛刺激问题。
[0015]这些试剂包括3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(或麦芽酚)、乙基麦芽酚、羟甲辛吡酮(octopirox)、环吡酮(ciclopirox)、利洛吡司(rilopirox)、没食子酸、没食子酸酯、曲酸和曲酸衍生物。该解决方法除了使用不适于化妆品工业的混入植物提取物或在多步骤方法中得到的化合物之外，它仅可处理静脉系统功能障碍或血管渗透性改变导致的表观结果并仅处理眼周区域，而未处理它们的成因。
[0016]日本专利申请No2000-229921公开了 N-酰基氨基酸的多元醇酯作为有效表面活性剂的用途(所述申请中的第[0003]段)。国际公开W02010034917公开了 Ν-(ω-^碳烯酰基)苯丙氨酸多元醇的单酯和二酯和它们作为使人皮肤更亮的试剂的用途。
[0017]欧洲专利申请ΕΡ0839515Α2 —般性地描述了 N-酰基氨基酸酯及其作为用于促进头发生长的试剂、作为润湿剂和作为用于促进皮下血流的试剂的用途。欧洲专利申请ΕΡ0839515Α2更具体地描述了 N-十五烷酰基天冬氨酸的乙二醇酯，以及其作为用于促进头发生长的试剂的用途。
[0018]据我们所知，尚没有N-酰基氨基酸和脂族二醇的酯被描述为能够防止和/或处理经受氧化应力的内皮细胞产生的ATP减少。因此，据我们所知，尚没有N-酰基氨基酸和脂族二醇的酯被描述为能够防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变。
[0019]类似地，据我们所知，没有N-酰基氨基酸和脂族二醇的的酯被描述为能够防止出现和/或减少由于人体内皮细胞缺氧而产生的不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
[0020]因此， 申请人:尝试开发新的技术方案，其包括:新的氨基酸N-酰基衍生物和脂族二醇的酯，其防止和/或减缓经受氧化应力的内皮细胞产生的ATP减少，以防止和/或处理静脉系统功能障碍和/或血管渗透性改变，因此防止出现和/或减少由于人体内皮细胞缺氧而产生的不美观效应，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”现象。
[0021]因此，根据第一方面，本发明的主题是式(I)化合物:
[0022]R，-O-A-O-R” (I)
[0023]其中在式⑴中，R’和R〃是相同或不同的，且表示:
[0024]-氢原子；
[0025]-直式(IIa)的一价基团:
[0026]
【权利要求】
1.式⑴化合物: R， -O-A-O-R” (I) 其中在式(I)中，R’和R〃是相同或不同的，且表示: _氢原子； -或式(IIa)的一价基团:
2.如权利要求1中所定义的式⑴化合物，其中在式(IIa)或式(IIb)中，基团R1-C(=O)-表示选自下组的基团:辛酰基、癸酰基、ω-十一碳烯酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、二十二烷酰基、9-十八碳烯酰基、二十碳烯酰基、13- 二十二碳烯酰基、9，12-十八碳二烯酰基或9，12，15-十八碳三烯酰基。
3.如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物，其中基团R’和R〃是相同或不同的，且表不:-氢原子； -或式(IIa)的一价基团，其中Rl和R3如上文所定义，且R2表示选自甲基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基或苄基的基团， -或式(IIb)的一价基团，其中Rl如上文所定义，且R4表示氢原子。
4.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，其中A表示式(IIIa)的二价基团: -CH2) r (IIIa) 其中q是等于3、4或6，对应于式(III)，其中X1、X2、X3和X4是相同的并且各自表示氢原子，P表示等于1、2或4的整数。
5.如权利要求4所定义的式(I)化合物，其中A表示二价基团:_(CH2) 3_。
6.如权利要求1-3中任一项所定义的式⑴化合物，其中A表示二价基团:_ (CH2)2-CH (CH3) _。
7.式(Ia)的化合物: R， -O-A-O-H (Ia)， 其对应于如权利要求1-6中任一项所定义的式(I)，其中R”是氢原子。
8.式(Ib)的化合物: R-O-A-O-R (Ib) 其对应于如权利要求1-6中任一项所定义的式(I)，其中基团R’和R”是相同的，并且由基团R表示。
9.一种制备如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物的方法，其包括: -步骤a),酯化: -式(IVa)的化合物:
10.根据权利要求9的制备方法的变型方案，所述方法包括: -步骤al)，用式(VI)的醇酯化如上定义的式(IVa)化合物或如上定义的式(IVb)化合物: R5-OH (VI) 其中R5是包含1-4个碳原子的直链脂族基团，形成: -式(Vila)的化合物:
11.组合物(Cl)，基于其100%质量计含有: -99-20质量％的至少一种如权利要求7所定义的式(Ia)化合物，和 -1-80质量％的至少一种如权利要求8所定义的式(Ib)化合物。
12.如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求11中所定义的组合物(Cl)的用途，其作为化妆品活性试剂用于防止和/或限制由人体的内皮细胞缺氧、特别是由于眼睛下方的黑眼圈或眼袋产生的不美观效应和/或腿沉。
13.局部使用的化妆品配制剂，其特征在于包含至少一种化妆品可接受的赋形剂和有效量的如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求11所定义的组合物(Cl)。
14.一种非治疗性的处理人皮肤的方法，其用于防止出现和/或减少眼睛下的黑眼圈和/或眼袋和/或腿沉现象，所述方法包括至少一个将有效量的如权利要求13中所定义的局部使用的化妆品配制剂施用于人皮肤的步骤。
15.如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求11所定义的组合物(Cl)，其用于实施人体或动物体的治疗处理方法。
16.如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求11所定义的组合物(Cl)，其用于治疗处理人体或动物体的内皮细胞缺氧的方法中，更特别是用于治疗处理眼睛下的黑眼圈或眼袋和/或腿沉的 方法中。
【文档编号】A61P17/00GK103906731SQ201280052205
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2011年10月27日
【发明者】S·杜蒙特, J·吉尔博, S·加塞尔, L·卡图扎托 申请人:化工产品开发公司Seppic