在电压门控钠离子通道中具有选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物的制作方法
【专利摘要】公开的是式A的化合物或其盐:----（A）其中"Het"、Ra和Rb在本文中定义，其具有阻断发现于外周和交感神经元中的Nav1.7离子通道的性质。还公开了包含式A的化合物或其盐的药物组合物以及使用该药物组合物治疗神经性疼痛病症的方法。
【专利说明】在电压门控钠离子通道中具有选择性活性的苯并噁唑啉酮
化合物
[0001]背景
电压门控钠离子通道在电可兴奋细胞中在启动和传播动作电位方面起关键作用，参见例如Yu和Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)和其中的参考文献。电压门控钠通道是多亚基复合物，其特征在于，包含离子传导水性孔且为该通道的基本特性位点的α -亚基、和至少一个修饰该通道门控的动力学和电压依赖性的亚基。这些结构在中枢和外周神经系统中普遍存在并被认为在神经系统中在启动和传播电信号方面起到关键作用。
[0002]在神经性疼痛的人类患者和动物模型中已经显示出对初级传入感觉神经元的损伤能够导致神经瘤形成和自发性活动以及响应于普通无害刺激的诱发活动。[Carter，G.T.和 Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, PhysicalMedicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):第447至459页]。外周神经系统的损伤通常导致初始损伤解决后的持续长期神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括例如:疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症和化疗导致的疼痛、慢性盆腔疼痛、复杂区域疼痛综合征和相关神经痛。通常沉默的感觉神经元的异位活动被认为促使神经性疼痛产生和维持，通常认为其与受损神经中钠通道活性的增加有关。[Baker, M.D.和 Wood, J.N., Involvement of Na Channels in PainPathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1):第 27 至 31 页。
[0003]在哺乳动物电压门控钠通道中已经鉴定和表征了九种不同的α -亚基。根据目前可接受的命名习惯，这些结构被称为Nav 1.Χ钠通道(X = I至9)，指定了它们的离子选择性(Na)、生理调节物(’V’，电位，即电压)和编码它们的基因亚族(1.)，其中数字符号X (I至9)分配给该结构中存在的α-亚基(参见Aoldin等人，Neuron, 28:365-368(2000))。NavL 7电压门控钠离子通道(在本文中为了方便起见在某些情况下称为"Nav1.7通道〃)主要在感觉神经元和交感神经元中表达，并被认为在伤害性知觉中起作用，特别在炎性疼痛知觉中具有关键作用，(参见Wood等.J.Neurobiol.61: pp55_71 (2004)和 Nassar 等，Proc.Nat.Acad.Sc1.101(34):第 12706-12711 页(2004))。因此，人们认为相互作用而阻断Nav 1.7电压门控钠离子通道的试剂的鉴定和施用代表了用于提供NavL 7电压门控钠离子通道所造成的伤害性知觉病症的治疗或疗法的合理方案(参见Clare 等，Drug Discovery Today, 5:第 506-520 页(2000))。
[0004]由于电压门控钠离子通道在中枢和外周神经系统中普遍存在，并且在使用目标在于阻断电压门控钠离子通道的治疗剂时，表征电压门控钠离子通道的各种α-亚基中的结构保持则意味着产生各种副作用的可能性，因此适用于解决伤害性知觉病症的治疗剂需要其作用中的特异性，尤其需要与对NavL 5钠离子通道的作用区分开的特异性，这被认为在调节心脏功能和对NavL 7钠离子通道的作用中很重要，被认为在炎性伤害性知觉和由功能障碍性Nav 1.7钠离子通道所引起的病症中起关键作用。
[0005] 公开的国际申请N0.W009/012242 (’ 242出版物)记载了具有式PA结构的化合物:
【权利要求】
1.式A的化合物或其盐，其具有作为Nav1.7钠离子通道阻断剂的选择性活性:
2.权利要求1的化合物或 其盐，其中〃Het〃为式CA基团:
3.权利要求1的化合物，其中Rb为式AE-1基团:
4.权利要求1的化合物，其中Rb为式AF-1基团:
5.权利要去3或权利要求4的化合物，其中〃Het"为式ADl基团:
6.权利要去3或权利要求4的化合物，其中〃Het"为: ⑴式ADl-a基团:
7.式CC的化合物或其盐:
8.式⑶的化合物或其盐:
9.式CE的化合物或其盐:
10.式Cl的化合物或其盐:
11.式CII的化合物或其盐:
12.式CIIIa的化合物或其盐:
13.式CIIIb化合物或其盐:
14.下述化合物 [2-氧代-3- (1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基甲基)-#-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 3-[2-(氨基甲基)苄基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 2-氧代-3-[2-(1, 2，3，4-四氢异喹啉-8-基)苄基]-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 2-氧代-3-[2-(2，5，6，7-四氢-1H-氮杂-4-基)苄基]_N_1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 2-氧代_3-[2-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苄基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 3-[2-(8-氣杂双环[3.2.1]羊 ~2~ 稀-3-基)苄基]-2-氧代-N-1, 2, 4- BH _.唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
15.权利要求书15缺失
16.下述化合物: 3_(异喹啉-8-基甲基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 3- (2，3- 二氢-1 H-异吲哚-4-基甲基)-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 3- ( 二苯基甲基)-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 2-氧代-3-(1-苯基丙基)-N-1,2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺；3-苄基-5-氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3- {[ (IR, 2S) -2-碘环丙基]甲基} -2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 5-氟-2-氧代-3-[(2-苯基环丙基)甲基]-Ν-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-[(2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 3-(la, 7b- 二氢-1H-环丙烯并[a]萘_7_基甲基)_5_氟-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； (R) -3-(1-(异喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢苯并[d] B,惡唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑 ~5~ 基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； 3-[(IS)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 5-氟-3_[(1S)-1-异喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑 ~5~ 基-2，3- 二氢-1，3-苯并B,惡唑-6-磺酰胺； (R)-5-氟-3-(1-(咪唑并[l，5-a]吡啶-5-基)乙基)_2_ 氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-[(IS)-1-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； (R) -5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢苯并[d] B惡唑-6-磺酰胺； (R) -5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1, 2，3，6-四氢吡啶 _4_基)苯基)乙基)-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
5-氣 ~2~ 氧代-3- {(IR) -1- [2-(1, 2, 5, 6-四氧批P定 _3~ 基)苯基]乙基} -N-1, 2, 4- BH二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 5-氟-2-氧代-3-{(IR)-1-[2-(2，5，6，7-四氢-1H-氮杂-4-基)苯基]乙 基} -N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； (R)-3-(1-(2-((1-氨基环丙基)乙炔基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(1-羟基环戊基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-l，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 3-[(lR)-1-{2-[3-(l，l-二氧化硫代吗啉-4-基)丙_1_炔_1_基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 3-{(IR)-1-[2-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}_5_氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(3R)-3-羟基丁 _1_ 炔 _1_ 基]苯基}乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑-6-磺酰胺； 3-{(IR)-1-[2-(3-氨基-3-甲基丁 -1-炔-1-基)苯基]乙基}_5_氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2_氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(3S)-3-羟基丁 _1_ 炔 _1_ 基]苯基}乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺； 5-氟-2-氧代-3-{(IR)-1-[2-(3-吡咯烷_2_基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基} -N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑_6_磺酰胺；
17.式B的化合物或其盐:
18.包含权利要求1至17的任一化合物或其盐和至少一种赋形剂的药物组合物。
19.治疗神经性疼痛病症的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求18的药物组合物。
【文档编号】A61K31/423GK103889419SQ201280052937
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】M.E.莱顿, J.E.佩罗, H.菲吉, M.J.凯莉三世, P.德莱昂, M.A.罗西, K.F.吉尔伯特, A.J.勒克, Z.赵, S.P.默瑟, S.沃尔肯伯格, J.穆尔希尔恩, L.赵, D.李 申请人:默沙东公司