稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂的制作方法
【专利摘要】具有式I结构的化合物，包括所述化合物的药学上可接受的盐，是CETP抑制剂，并且可用于提高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇和用于治疗或预防动脉粥样硬化。
【专利说明】稠合的二环噁唑烷酮CETP抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)，并且预期其在提高HDL-C J^gLDL-C和治疗和预防动脉粥样硬化方面具有实用性的化学化合物。
【背景技术】
[0002]动脉粥样硬化和它的临床后果，包括诞心病(CHD)、中风和周围血管疾病,对于工业化世界的健康护理系统产生真正的巨大负担。仅仅在美国，已经确诊大约一千三百万患者患有CHD，每年有五十万(one half million)以上的患者死于CHD。此外，在下一个四分之一世纪，由于肥胖症和糖尿病的流行，预计这种死亡会继续增加。
[0003]已经长时间认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白特性的变化与动脉粥样硬化和CHD的风险有关。临床上成功地降低冠状动脉事件的HMG-CoA还原酶抑制剂(尤其是他汀类药物(statin))，是基于循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低，所述胆固醇的水平直接与动脉粥样硬化的风险增加相关。近年来，流行病学研究已经证明了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化之间的反相关，这可以得出低血清HDL-C水平与CHD的风险增加有关系的结论。
[0004]脂蛋白水平 的代谢控制是涉及许多因素的复杂和动态的过程。人类的一种重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，其是催化胆固醇酯从HDL转移至包含脂蛋白(尤其是VLDL)的apoB (载脂蛋白B)中的血浆糖蛋白(参见Hesler，C.B.,等人(1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transferprotein.J.BioL Chem.262(5)，2275-2282))。在生理条件下，净反应是异源交换
(heteroexchange),在该反应中，CETP携带甘油三酯从apoB脂蛋白进入到HDL中，并且将胆固醇酯从HDL输送至apoB脂蛋白中。
[0005]在人类中，CETP在反向胆固醇运输中起作用，这是胆固醇从周围组织返回至肝的过程。令人好奇的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平的动物，并且已经知道它们对冠心病有抗力，例如哨齿类动物(参见Guyard-Dangremont, V.,等人,(1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14vertebra te spedes.Rela tion~a therogenesis suscep tibiIi ty, Comp.Biochem.Physiol.B Biochem.Mol.Biol.120(3)，517-525)。已经进行了许多关于 CETP 活性的自然变异在冠心病风险方面的作用的流行病学研究，包括对少数已知的人类无效突变的研究(参见 Hirano, K.-1., Yamashita, S.and Matsuzawa, Y.(2000) Pros and consof inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr.0p in.L ip idol.11(6)，589-596)。这些研究已经清楚地表明血浆HDL-C浓度和CETP活性之间的反相关(参见Inazu, A.,等人(2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis,Curr.0pin.Lipidol.11(4)，389-396)，由此产生以下假设:CETP脂质转移活性的药理学抑制，通过提高HDL-C的水平并同时降低LDL-C的水平，可以有益于人类。
[0006]尽管他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)表现出了显著的治疗前景，但是他汀类药物在治疗和预防动脉粥样硬化和因而产生的动脉粥样硬化性疾病事件的过程中，只能实现降低大约三分之一的风险。目前，只有很少的药物治疗能够有利地提高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物(fibrates)只能适度地增加HDL-C。烟酸提供了一种用于提高HDL-C的有效治疗，但部分地由于副作用(例如潮红)而遇到患者顺应性问题。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于开发中，预期它们将会有效地提高患者的HDL胆固醇水平，并且也降低动脉粥样硬化的发病率。托塞曲匹(Torcetrapib)是在长期结果临床试验中试验的第一种药物。由于与单独用阿托伐他汀治疗的患者相比较，伴随施用托塞曲匹和阿托伐他汀的患者出现了更高的死亡率，所以很早就终止了托塞曲匹的临床试验。还没有完全了解死亡率提高的原因，但并不认为与药物的CETP抑制效果有关。最近在III期结果试验中试验了达塞曲匹(Dalcetrapib)，因为中间数据没有表明临床益处，所以很早就终止了所述试验。没有检测到达塞曲匹的安全性问题。
[0007]安塞曲匹(Anacetrapib)目前是在大规模III期临床结果试验中试验的唯一 CETP抑制剂。近来完成的安塞曲匹的DEFINE II/III期试验的数据是有前途的。与仅仅用他汀类药物治疗的患者相比较，与基准他汀类药物疗法一起用安塞曲匹治疗的患者表现出138%的 HDL-C增加和 40% 的 LDL-C 降低。参见:Λ Engl.J.Med.2010: 363: 2406-15.WVlW研究没有在足够大以充当重要结果试验的规模进行，但是DEFINE试验的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的死亡率不可能提高。其它候选药物还在开发之中。Evacetrapib目前似乎是将进入III期结果试验的下一种CETP抑制剂。相比于到目前为止已经研究的或目前正在研究的CETP抑制剂可能具有有利的特性的其它化合物还在探索之中。与到目前为止已经研究的许多高亲脂性化合物相比，这样的特性可以包括，例如，更高的效能、降低的脱靶活性、更好的药效动力学、更高的生物利用度或降低的食物效应。“食物效应”表示对活性药物的暴露的变异性，其发生取决于患者最后进食的时间、是否与食物一起施用药物和食物的脂肪含量。
【发明内容】
[0008]式I的化合物或其药学上可接受的盐是有效的CETP抑制剂，具有下述的实用性:
【权利要求】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐: 其中R1是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、卤素、-NR6R'HET (3)或任选地具有1_2个双键的C3_6环烷基，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代，且其中HET (3)和任选地具有1-2个双键的C3_6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、CH3、CF3、OCH3 或 OCF3 ； D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4 ； R2、R3和R4各自独立地是HcC1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代； 每个R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代； A1是苯基、HET(I)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、-OH、-CN、任选地被1-7个卤素取代的-CV5烷基或任选地被1-7个卤素取代的-OCV5烷基； A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(I)，其中A3任选地被1_3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、-OH或卤素，且任选地被一个为HET (2)、-C1^2亚烷基_C02R8、-C1^2亚烷基-C (O) NR6R' -C1-C2 亚烷基-SO2NR6R' -CO2R8' -C (O) NR6R7 或-SO2NR6R7 的基团取代，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-CV5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OCh烷基或NR6R7 ;且 A2是苯基或HET (I)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是:任选地被1-7个卤素取代的CV5烷基，任选地被1-7个卤素取代的-OCh烷基，卤素，-OH，-CN,或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-0CF3或-OCH3的取代基取代的C3_6环烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐:
其中 R1 是 CH3、CF3> -OCH3> -OCF3> 卤素或-NR6R7 ； R6和R7各自独立地是H或-C1-C3烷基； R2、R3和R4各自独立地是H、CV3烷基、CF3、-OC^烷基、-OCF3或卤素； 每个R5独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素； A1是苯基、HET(I)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-5个卤素取代的-Cu烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OCh烷基、卤素、-OH或-CN ； 每个HET (I)是5或6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C (=0)-、且任选地具有1-3 个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-或-O-；
Z 是 A3、-(CH2)1^3-CO2R8, -(CH2)1^3-C(O)NR6R7, -(CH2) ^3-SO2NR6R7, -CO2R8' -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7或-(CH2) ^3-HET (2)，其中HET (2)任选地被1_3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-Cu烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OCh烷基、卤素或NR6R7 ； R8是H或任选地被1-3个卤素取代的-Cu烷基； A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET (I)，其中A3任选地被1_3个各自独立地为CH3、CF3> -OCH3> -OCF3> -OH或卤素的基团取代，且任选地被一个为HET(2)、-(CH2) F2-CO2R8' - (CH2) ^2-C (O) NR6R7, - (CH2) ^2-SO2NR6R7, -CO2R8, -C (O) NR6R7 或-SO2NR6R7 的基团取代，且HET⑵任选地被1-3个各自独立地为CH3、CF3> -OCH3> -OCF3>卤素或NR6R7的基团取代； A2是苯基或HET(I)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是:CH3，CF3, -OCH3, -OCF3,卤素，-CN, -OH,或任选地被1_3个各自独立地是卤素、CF3> CH3> -OCF3或-OCH3的取代基取代的C3_4环烷基；且a是0、1或2。
4.具有式Ia的权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐:
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐:
其中 R1 是 CH3、CF3> -OCH3> -OCF3> F、Cl 或-NR6R7 ； D1是N或CR2，其中R2是H、-CV3烷基、F或Cl ; D2是N或CR3，其中R3是H、-CV3烷基、F或Cl ; D3是N或CR4，其中R4是H、-CV3烷基、F或Cl ; D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4 ；
R5 是 H 或 CH3 ; A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是 F、Cl,-OCH3> -OCF3> -C1^3 烷基、-CN 或 CF3 ；
Z 是 A3、-CH2CH2C02R8、-CH2CH2C (O) NR6R7'-CH2CH2SO2NR6R7 或-CH2CH2-HET (2)，其中 HET (2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7 ；R8 是 H 或-CH3 ； HET(2)是5元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团_C(=0)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是Ν、ΝΗ、0或S ; A3是苯基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基或HET(I)，其中HET(I)是吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，噁唑基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，或具有1-2个独立地是-N-、-NH-或-O-的杂原子基团以及任选的一个-C (=0)-基团的5-6-元杂环，其中A3任选地被1-2个各自独立地是CH3、CF3> -OCH3> -OCF3> -OH 或卤素的基团取代，且任选地被一个为 _C02R8、-C(O)NR6R7, -SO2NR6R7或HET (2)的基团取代，其中HET (2)任选地被1_2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3> CF3> -OCH3> -OCF3> 卤素或 NR6R7 ； A2是苯基或HET(I)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F、Cl、-CN或环丙基；和a是O或I。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐: 其中当X是O时，式Ia的环中的虚线是任选的双键；
其中 R1 是 CF3、F 或-N(CH3)2 ； D1是N或CR2，其中R2是H或CV3烷基；D2是N或CR3，其中R3是H或CH3 ; D3是N或CR4，其中R4是H或CH3 ; A1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环己烯基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选的一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、C1、-0CH3、异丙基、-CN、-CH3或CF3 ；Z 是 A3、—CH2CH 2CO2R8> —CH2CH2- (5—氧代 _4，5~ _.S1 —I, 3, 4~ Il惡 _.P坐 ~2~ 基)、或-CH2CH2- (5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)；
R8 是 H 或-CH3 ； A3是苯基、环丁基、环戊基、环己基或HET(I)，其中HET(I)是吡啶基、6-氧代哌啶基、2-氧代-1，3- B惡唑烷基、2_氧代-1，3-嚼嚷烷基、或5_氧代批略烷基，其中A3任选地被1-2个基团-CH3、-OCH3或-OH取代，且任选地被I个基团-(5-氧代-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)、-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)、或-CO2R取代，其中R是H或-CH3 ； A2是苯基，其被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3> F或Cl ;且 a是O。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构:
8.—种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.一种在需要治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法,所述方法包括:给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种在需要治疗的患者中提高HDL-C的方法，所述方法包括:给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种在需要治疗的患者中降低LDL-C的方法，所述方法包括:给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.—种在需要治疗的患者中治疗血脂异常的方法，所述方法包括:给所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗动脉粥样硬化的药物的用途。
14.用于治疗动脉粥样硬化的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和一种或多种选自以下的活性成分: (i)HMG-CoA还原酶抑制剂； (?)胆汁酸多价螯合剂； (iii)烟酸和有关的化合物； (iv)PPARa 激动剂； (v)胆固醇吸收抑制剂； (vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂； (vii)酹类抗氧化剂； (viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂； (ix)抗氧化维生素； (x)拟甲状腺素药； (xi)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物； (xii)血小板聚集抑制剂； (xiii)维生素B12(也被称作氰钴胺)； (xiv)叶酸或其药学上可接受的盐或酯；
(XV) FXR 和 LXR 配体； (xvi)增强ABCAl基因表达的试剂； (xvii)回肠胆汁酸转运蛋白；和 (xviii)烟酸受体激动剂。
【文档编号】A61P9/10GK103958524SQ201280052931
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月25日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】邵鹏程, 叶枫, P.瓦查尔, 沙德有, R.R.卡蒂帕利, 刘建, 孙万莺 申请人:默沙东公司