作为pi3k抑制剂的杂环基胺的制作方法
【专利摘要】本发明提供式I的杂环基胺衍生物：其中变量是在本文中定义，所述衍生物调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性并且适用于治疗与PI3K的活性相关的疾病，包括(例如)炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。
【专利说明】作为P13K抑制剂的杂环基胺
[0001]本申请要求2011年9月2日提交的美国临时申请第61/530，866号、2012年2月3日提交的美国临时申请第61/594，882号以及2012年7月30日提交的美国临时申请第61/677，445号的权益，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。
发明领域
[0002]本发明提供调节磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)的活性并且适用于治疗与ΡΙ3Κ的活性相关的疾病，例如炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病的杂环基胺衍生物，例如吡唑并嘧啶。
[0003]发明背景
[0004]磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)属于在肌醇环的D3位置上使磷酸肌醇磷酸化的脂质信号传导激酶大家族(Cantley，Science, 2002, 296(5573): 1655-7)。PI3K 根据其结构、调控以及基质特异性分成三个类别(类别1、II以及III)。包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、PI3Ky以及ΡΙ3Κδ在内的类别I ΡΙ3Κ为催化磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸(PIP2)磷酸化，从而产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)的双重特异性脂质以及蛋白质激酶家族。？1己充当控制许多细胞过程，包括生长、存活、粘附以及迁移的第二信使。所有四个类别I ΡΙ3Κ同种型皆以由催化亚基(PllO)以及控制其表达、活化以及亚细胞定位的紧密缔合的调控亚基构成的杂二聚体形式存在。ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ以及ΡΙ3Κ δ与称为ρ85的调控亚基缔合并且由生长因子和细胞激素经由酪氨酸激酶依赖性机制活化(Jimenez等，J B1lChem.,2002，277 (44):41556-62)，而PI3K Y与两个调控亚基(plOl和p84)缔合且其活化由 G 蛋白偶联受体的活化驱动(Brock 等，J Cell B1l., 2003, 160(1):89-99) ? ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ普遍表达。相 反，ΡΙ3ΚΥ以及ΡΙ3Κδ主要在白细胞中表达(Vanhaesebroeck等，Trends B1chem Sc1.，2005，30 (4):194-204)。
[0005]PI3K同种型的差异性组织分布有其不同生物功能的原因。遗传去除PI3Kci或ΡΙ3Κβ会导致胚胎致死，表明PI3Kci和ΡΙ3Κβ至少在发育期间具有必要且非冗余的功能(Vanhaesebroeck等，2005)。相反，尽管缺乏ΡΙ3Κy和ΡΙ3Κ δ的小鼠显不免疫系统改变，但其可存活、可繁殖且具有正常寿命。ΡΙ3ΚΥ缺乏会导致巨噬细胞和嗜中性白细胞朝向发炎位点的募集障碍以及T细胞活化障碍(Sasaki等，Science, 2000, 287(5455): 1040-6)。PI3K5突变型小鼠的B细胞信号传导具有特定缺陷，其导致B细胞发育障碍以及抗原刺激后的抗体反应降低(Clayton等，J Exp Med.2002，196 (6): 753-63 Jou 等，Mol CellB1l.2002，22(24):8580-91 ；Okkenhaug 等，Science, 2002，297(5583):1031-4)。
[0006]PI3KY和ΡΙ3Κδ突变型小鼠的表型表明这些酶可能在发炎以及其它免疫基疾病中起作用并且这在临床前模型中得到证实。在小鼠类风湿性关节炎(RA)和哮喘模型中，ΡΙ3ΚΥ突变型小鼠大部分免遭疾病影响(Camps等，Nat Med.2005, 11(9):936-43 ；Thomas 等，Eur J Immunol.2005，35 (4): 1283-91)。此外，显示用 ΡΙ3Κy 的选择性抑制剂治疗野生型小鼠在MRL-1pr全身性狼疮肾炎(SLE)模型中减轻肾小球性肾炎并延长存活并且且在RA模型中抑制关节发炎和损伤(Barber等，NatMed.2005，11 (9):933-5 ；Camps等，2005)。类似地，用ΡΙ3Κδ的选择性抑制剂治疗的ΡΙ3Κ δ突变型小鼠与野生型小鼠两者均显示在小鼠哮喘模型中具有减弱的过敏性气道发炎以及高反应性(Ali等，Nature.2004，431 (7011): 1007-11 ；Lee 等，FASEB J.2006，20 (3):455-65)且在 RA 模型中疾病减弱(Randis 等,Eur.J.1mmunol., 2008, 38 (5): 1215-24)。
[0007]所有四个类别I PI3K同种型除在炎性疾病中的潜在作用的外，它们还可在癌症中起作用。在包括乳癌、前列腺癌、结肠癌以及子宫内膜癌的常见癌症中，编码PllOa的基因常常突变(Samuels 等,Science, 2004, 304 (5670): 554 ；SamueIs 等,Curr OpinOncol.2006, 18 (I): 77-82)。这些突变中的80 %由酶的螺旋域或激酶域中的三个氨基酸取代中的一者表示并且导致激酶活性显著上调，从而在细胞培养物和动物模型中导致致癌性转化(Kang 等，Proc Natl Acad Sci U S A.2005，102 (3): 802-7 ;Bader 等，Proc NatlAcad Sci U S A.2006，103 (5): 1475-9)。在其它PI3K同种型中尚未鉴别出这类突变，但有证据表明其可有助于恶性疾病的产生和发展。观测到ΡΙ3Κδ在急性髓母细胞性白血病中一贯过度表达(Sujobert等，Blood, 2005，106 (3):1063-6)并且ΡΙ3Κδ的抑制剂可阻止白血病细胞生长(Billottet 等，Oncogene.2006，25 (50):6648-59)。观察到 ΡΙ3ΚY 在慢性骨髓性白血病中表达升高(Hickey等，J B1l Chem.2006，281 (5): 2441-50)。也已在脑癌、结肠癌以及膀胱癌中观测到ΡΙ3Κβ、ΡΙ3ΚY以及ΡΙ3Κδ的表达改变(Benistant等，Oncogene,2000，19(44):5083-90 ;Mizoguchi 等,Brain Pathol.2004, 14(4):372-7 ；Knobbe 等，Neuropathol Appl Neurob1l.2005，31 (5):486-90)。此外，这些同种型已全部显示在细胞培养物中具有致癌性(Kang等，2006)。
[0008]因此，抑制如PI3K的激酶的新颖或改进药剂持续为开发旨在加强或抑制免疫以及发炎路径的更有效新颖的药品(如用于器官移植物的免疫抑制剂)所需，亦需要用于预防以及治疗自体免疫性疾病(例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、第I型糖尿病、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn’ s disease)、自体免疫性甲状腺病症、阿兹海默氏病(Alzheimer’ s disease)、肾炎)、涉以及活性过度炎性反应的疾病(例如湿疫)、过敏、肺病、癌症(例如前列腺癌、乳癌、白血病、多发性骨髓瘤)以及由其它治疗剂引起的一些免疫反应(例如皮疹或接触性皮炎或腹泻)的药剂。本文所述的化合物、组合物以及方法是针对这些需要以及其它需要。
[0009]概述
[0010]本发明尤其提供式I的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.一种式I的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C^6烷基、Cu烷氧基或苯基；其中所述苯基任选被1、2、3或4个独立地选自卤代的取代基取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自H、C1^6烷基以及Cu卤烷基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为Cy或C ( = O) NRcRd ;其中各Re和Rd独立地选自C1^6烷基。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为Cy。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C(=O) NRcRd ;其中各Re和Rd独立地选自Cp6烷基。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Cy独立地选自C3_7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基以及5-6元杂芳基，其各自任选被1、2、3或4个独立选择的R3b基团取代。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Cy独立地选自氮杂环丁烷环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环以及苯基环，其各自任选被1、2、3或4个独立选择的R3b基团取代。
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: 各Cy独立地选自C3_7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基以及5-6元杂芳基，其各自任选被I或2个独立地选自以下的R3b取代Ky1、-(C1^3亚烷基Xy1、卤代、CN、OH、C1^6烷基、C^6烷氧基、Cp6 卤烷基、C( = 0)Rbl、C( = O)NRclRdl,S( = O)Rbl 以及 S( = 0)2NRclRdl ;其中所述CV6烷基任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代； Cy1为C3_6环烷基或4-7元杂环烷基； 各Ral j'r1以及Rdl独立地选自Η、(^6烷基以及CV6卤烷基；其中所述Cu烷基任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代；并且 各R11独立地为OH或Cu烷氧基。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: 各Cy独立地选自氮杂环丁烷环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环、苯基环，其各自任选被一个选自以下的R3b取代=Cy1' - ((V3亚烷基)-Cy1、卤代、CN、OH、C1^6烷基、C1^6烷氧基、C1^6卤烷基、C ( = O) Rbl、C ( = O) NRclRdl, S ( = O) Rbl 以及 S ( = O) 2NRclRdl ;其中所述 C卜6 烷基任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代； Cy1为C3_6环烷基或4-7元杂环烷基； 各Ral j'r1以及Rdl独立地选自Η、(^6烷基以及CV6卤烷基；其中所述Cu烷基任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代；并且 各R11独立地为OH或Cu烷氧基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为卤代、CN或Cp4烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为卤代或CN。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、卤代、CNX^烷基或Cy2 ;其中Cy2选自C3_6环烷基、苯基、5-6元杂芳基以及4_7元杂环烷基，其各自任选被I或2个独立选择的R11基团取代。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、卤代、CNXh烷基或Cy2 ;其中Cy2选自C3_6环烷基、苯基、5_6元杂芳基或4_7元杂环烷基，其各自任选被I个选自以下的Rn取代:0H、CN、卤代、Cp3烷基、Cp3卤烷基、HO-Cp3烷基、C^3烷氧基-C^烷基、CV3烷氧基、CV3卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二(C^烷基)氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基以及二((V3烷基)氨甲酰基。
19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、卤代、CN、甲基或Cy2 ;其中Cy2选自环丙基、苯基、吡唑环、吡啶环或嘧啶环，其各自任选被I个选自以下的Rn取代:0H、CN、氟基、甲基、2-羟乙基、二甲基氨甲酰基、氨基、甲基氨甲酰基以及二甲基氨甲酰基。
20.如权利要求1至10以及13至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rn独立地为0H、CN、卤代、Cp3烷基、CV3卤烷基、HO-CV3烷基、Q_3烷氧基_(^_3烷基、Cp3烷氧基、Cu齒烷氧基、氣基、CV3烷基氣基、_.((V3烷基)氣基、氣甲酸基、CV3烷基氣甲酰基或二(Cp3烷基)氨甲酰基。
21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8a为H、卤代、-CN> C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6齒烷基或Cy2。
22.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8aSH或卤代。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rki为H。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述
29.如权利要求1至14、17至20以及25至28中任一项所述的化合物，其具有式I1:
30.如权利要求1至14以及25至28中任一项所述的化合物，其具有式II1:
31.如权利要求1至14以及25至28中任一项所述的化合物，其具有式IV:
32.如权利要求1至14、17至20以及25至28中任一项所述的化合物，其具有式V:
33.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIa:
34.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa:
35.如权利要求1所述的化合物，其具有式IVa:
36.如权利要求1所述的化合物，其具有式Va:
37.如权利要求33至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C^3烷氧基；并且R3为Cy。
38.如权利要求33至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯基；其中所述苯基任选被1、2、3或4个独立地选自卤代的取代基取代；并且R3为C( = O)NRcRd ;其中各Re和Rd独立地选自Cp6烷基。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R2或R3包含至少一个环状部分。
40.如权利要求1所述的化合物，其选自: 1-{1- [5-氯-3-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1-[3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1- U-[5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3- (1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-3-[1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲氧基-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1-[5_氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1-[5_氯-3-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-U- [5-氯-3-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1-[3-(1-仲丁基氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-3-[l-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 5-{3-[1-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基} -N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 1-{1-[5_氯-4-氟-3-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 5-{3-[ 1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺； 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-N-(2-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺； 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基} -N- (2-羟乙基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； 3’-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5’-氯-3-氟-2’-甲氧基-N，N, 6’ -三甲基联苯-4-甲酰胺；
41.如权利要求1所述的化合物，其选自: 1-{1-[5_氯-4-氟-3-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-2-醇； (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-2-醇； 1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙醇； 1-U-[5-氯-4-氟-2-甲氧基-3-(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1-[5-氯-4-氟-3-(1-异丙基氮杂环丁烧-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基} -3- ( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇； 1-{1-[5_氯-4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-3-( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (25)-1-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1!1-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-6-氟-2-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基]丙-2-醇； 5-(1-(4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-氟-3-(1- ((S) -2-羟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-4-甲氧基苯甲腈； 5-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -2-氟-3-[1- (2-羟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-4-甲氧基苯甲腈； 5-[3-(1-{4-氨基-3-[(3R)-3-羟基丁 -1-炔-1-基]_1Η_ 吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基}乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺双(三氟乙酸盐)； 5-[3-(1-{4-氨基-3-[(3S)-3-羟基丁 -1-炔-1-基]_1Η_ 吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基}乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基]-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺双(三氟乙酸盐)； 5-{3-[1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 5-(3-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基}-5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺双(三氟乙酸盐)；5-(3-{1-[4-氨基-3-(羟基甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基}-5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺双(三氟乙酸盐)；5-[3-(1-{4_氨基-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基]-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺三(三氟乙酸盐)；5-[3-(1-{4_氨基-3-[( 二甲基氨基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基}乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基]-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺三(三氟乙酸盐)； 5-(3-{1-[4-氨基-3-(氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基]乙基}_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N，N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺双(三氟乙酸盐); 3-{1-[4-氨基-3-(1Η-吡唑-4-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-{1-[4-氨基-3-(3- 氟-5-羟基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-(1-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-{1-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-{1-[4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-{1-[4-氨基-3-(1Η-吲唑-6-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 3-{1-[4-氨基-3-(1Η-吲哚-5-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-N-乙基-6-甲基苯甲酰胺； 1-U- [5-氯-2-乙氧基-3-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺双(三氟乙酸盐); 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙醇双(三氟乙酸盐); (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烧-1-基)丙-2-醇双(二氟乙酸盐); (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-2-醇；1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氣_2_乙氧基_6_甲基苯基}氣杂环丁烧-1-基)-1-氧基丙_2_醇二氣乙酸盐； (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1-氧基丙-2-醇； 1-[1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-2-醇； (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-2-醇； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙醇； (3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙腈； 2-(3-{3-[1-(4-氨基 -3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙腈； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-[1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基_3-[1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷_3_基]苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1, 1，1-三氟丙-2-醇； (2R) -2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺； 1-(1-(5-氯_3-[1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲氧基-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)_3，3，3-三氟丙-1-醇； 1-(1-{5_氯-3-[l-(2-氟-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲氧基-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (2R) -3-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇； (2S) -3-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-醇； 1-[1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑_4_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1-氧基丙-2-醇； 1-(1-{5_氯-3-[1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲氧基-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-[1-(5_氯-2-甲氧基-4-甲基-3-{l-[(5-甲基异噁唑-4-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-1_氧基丙-2-醇三氟乙酸盐；1-[(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)羰基]环丙醇； 1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧基丙-2-醇； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-[1-(1Η-吡唑-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； [3-(3-{1-[4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶 _1_ 基]乙基}-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙腈双(三氟乙酸盐)； [3-(3-{1-[4-氨基-3 -(1Η-吡唑-4-基)_1Η_ 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基]乙腈； 1- U- [5-氯-3- (1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基} -3- (二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基]乙基}_3-(1_异丙基氮杂环丁烷-3-基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； 5-{l-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基]乙基}_4_甲氧基-2-甲基_3-[1-(2，2, 2- 二氟乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆； 5-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基]乙基}_3-[1-(2_羟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； 5-{l-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -3- {1-[ (2S) -2-羟丙基]氮杂环丁烷-3-基} -4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； 5-{l-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -3- {1-[ (2R) -2-羟丙基]氮杂环丁烷-3-基} -4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； 5-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基]乙基}_3-[1-(2_羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； (25)-2-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1!1-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-1-基]乙基} -5-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-N-甲基丙酰胺； (2?-2-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1!1-吡唑并[3，4-(1]嘧啶 _1_ 基]乙基} -5-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯基)氮杂环丁烷-1-基]-N-甲基丙酰胺； 5-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 _1_基]乙基} _3_[1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈；5-{l-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -3- {1-[ (2S) -2-羟丙基]氮杂环丁烷-3-基} -4-甲氧基-2-甲基苯甲腈； 3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基}-4_甲氧基-2-甲基苯甲腈； 1- {1-[5_氣_2_乙氧基_4_氣-3-(1-异丙基氣杂环丁烧-3-基)苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(1-{5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-[1- (2, 2, 2- 二氟乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； (2R)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烧-1-基)丙-2-醇； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烧-1-基)丙-2-醇；
2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙醇； 1-{1-[5_氯-2-乙氧基-4-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1_[5_氣_2_乙氧基-3-(1-乙基氣杂环丁烧-3-基)_4_氣苯基]乙基}_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-{5-氯_3-[1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烧-3-基]-2_乙氧基-4-氟苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺； (2S)-1-(3-{3-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}氮杂环丁烧-1-基)丙-2-醇； 1- {1-[5_氣_2_乙氧基_4_氣-3-(1-异丙基氣杂环丁烧-3-基)苯基]乙基} -3- ( 二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-{1_[5_氯-2-乙氧基-4-氟-3-(1-甲基氮杂环丁烧-3-基)苯基]乙基}-3_(二氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基]乙基} _5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基)氮杂环丁烧-1-基]乙醇； 1-[3-(3-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇； (25)-1-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1!1-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-1-基]乙基} _5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基)氮杂环丁烧-1-基]丙-2-醇； (2?-1-[3-(3-{1-[4-氨基-3-(二氟甲基)-1!1-吡唑并[3，4-(1]嘧啶 _1_ 基]乙基} _5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基)氮杂环丁烧-1-基]丙-2-醇； (2R) -2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇； (2S)-2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇； 1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (2R) -2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-N, N- 二甲基丙酰胺； (2S)-2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧 基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-N, N- 二甲基丙酰胺； [1-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烷-1-基)环丁基]乙腈； 3-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}氮杂环丁烧-1-基)~2~甲基丙臆； 1- U-[5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3- (1-甲基哌啶-4-基)苯基]乙基} -3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 5-(3-{1-[4-氨基-3-(氰基甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 3-{3-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}环丁醇三氟乙酸盐； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N，N-二甲基吡啶甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)烟碱甲腈； 1-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-环丙基-N-甲基烟碱酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)； 5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基} -N- (2-羟乙基)-N-甲基烟碱酰胺；1-[(5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-醇； 1-[(5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}吡唳-3-基)擬基]氮杂环丁烧-3-甲臆； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-(2-氨基乙基)-N-甲基烟碱酰胺； 3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺2，2, 2- 二氟乙酸盐； 3-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N，N- 二甲基丙酰胺； 1-(1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-{3-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-[1-(5-氯-3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-[(5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}吡啶- 2-基)氨基]乙醇； 1-(1-(5-氯-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-3-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇； 2-(5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)吡唳-2-基氧基)乙醇； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯_2_(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基苯基)-N，N-二甲基吡啶甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-N，N-二甲基吡啶甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)； 5-(3-{1-[4-氨基-3-( 二氟甲基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基} -5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 1-[1-(5-氯-3-环丙基-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-U-[5-氯-3-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； {3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}乙臆； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N，N-二甲基吡啶甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N, N- 二甲基烟碱酰胺； 1-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 1-(1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)乙基)_3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 5-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺； 4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N, N-二甲基吡卩定甲酰胺双(2，2，2-二氟乙酸盐)； 4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N，N- 二甲基吡啶甲酰胺； 4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基吡啶甲酰胺； 2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； 2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-(3-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基丙酰胺； 6-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}-N，N- 二甲基烟碱酰胺双(三氟乙酸盐); 5-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_4_甲氧基-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈； 5-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_4_乙氧基-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈； 3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯甲腈； 4-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_2_氮杂环丁烷-3-基-6-氯-3-乙氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-乙基氮杂环丁烧-3-基)苯甲臆；4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-异丙基氮杂环丁烧-3-基)苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-异丁基氮杂环丁烧-3-基)苯甲臆； 4-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-乙氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-(1-环丁基氮杂环丁烷-3-基)-3-乙氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基_2-[1-(2_轻乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆 ； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2- {1_[ (2S) -2-轻丙基]氮杂环丁烧-3-基}苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2- {1_[ (2R) -2-轻丙基]氮杂环丁烧-3-基}苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[l-(2-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[l-(2-羟基-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基_2-[1-(2_甲氧基乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-{l-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基_2-[1-(2，2, 2- 二氟乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基_2-[1-(3，3, 3- 二氟丙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆； 4-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-乙氧基苯甲腈； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[l_(2-羟基-1，1- 二甲基乙基)氮杂环丁烧-3-基]苯甲臆； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸乙酯； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基_2_乙氧基苯基}氮杂环丁烧-1-基)-2-甲基丙酰胺； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基_2_乙氧基苯基}氮杂环丁烧-1-基)-N, 2- 二甲基丙酰胺； 2-(3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-基)-N，N, 2-三甲基丙酰胺； 2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-[1-(4_氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧唳_1_基)乙基]-6-氯-3-乙氧基苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲 基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2-[1_(2，2-二甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-乙氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(环丙基擬基)氮杂环丁烧_3_基]-3-乙氧基苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[l-(2-羟基-2-甲基丙酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[1-(异丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-乙氧基苯甲腈； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}-N-(叔丁基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-乙氧基苯基} -N, N- 二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-[l-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈-d4; 4-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_2_氮杂环丁烷-3-基-6-氯-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲 氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-(1-环丁基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2-[1-(2_羟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2- {1-[ (2S) -2-羟丙基]氮杂环丁烷-3-基} -3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2- {1-[ (2R) -2-羟丙基]氮杂环丁烷-3-基} -3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2-[1-(2_羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烧-3-基]-3-甲氧基苯甲臆； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2-[1-(2_羟基-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-[1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-[l-(四氢呋喃-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-[l-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-(1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-2-[1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-甲氧基-2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯_2-[1_(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(异丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2_[1_(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酸异丙酯； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}-N-(叔丁基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-6-氰基-2-甲氧基苯基}-N，N- 二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯_2-[1-(2_羟乙基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈-d4 ； 1-{1-[4，5_ 二氯-3-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基}-3_甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；
42.如权利要求1所述的化合物，其选自: 5-(3-{1-[4-氨基-5-氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶并[2，3_d]嘧啶 _8(5Η)_ 基]乙基} -5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺；以及 5-{3-[1-(4-氨基-6-甲基-5-氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶_8(5Η)_基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基} -N, N- 二甲基吡啶-2-甲酰胺； 或任何上述化合物的其药学上可接受的盐。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式1:
44.一种式VII的化合物:
45.如权利要求44所述的化合物，其具有式VIIa:
46.如权利要求44所述的化合物，其具有式VIIb:
47.如权利要求45或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: G 为 NH ; η为O ; V为O; R2为CV3烷氧基； R4为卤代、CN或CV4烷基； R5为卤代；并且 R6 为 H。
48.如权利要求45或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: G 为 NH ; η为O ;V为 CH2 ; R2为CV3烷氧基； R4为卤代、CN或CV4烷基； R5为卤代；并且 R6 为 H。
49.如权利要求45或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中:
G 为 NH ; η为I ; V为O; R2为CV3烷氧基； R4为卤代、CN或CV4烷基； R5为卤代；并且 R6 为 H。
50.如权利要求45或46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: G为O; η为O ;
V为 NH ; R2为CV3烷氧基； R4为卤代； R5为卤代；并且 R6 为 H。
51.如权利要求44所述的化合物，其选自: 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}吡咯烷-2-酮； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(2-氧基-1，3-噁唑烷-5-基)苯甲腈； 6-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}吗啉-3-酮； 5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基]_5_氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-1, 3-噁唑烷-2-酮； 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯烷-2-酮； 4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_6_氯-3-乙氧基-2-(5-氧基吡咯烧-3-基)苯甲臆； 4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1, 3-噁唑烷-2-酮；以及 5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基]_5_氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1, 3-噁唑烷-2-酮， 或任何上述化合物的其药学上可接受的盐。
52.如权利要求44至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式VI1:
53.一种药物组合物，其包含如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体。
54.一种抑制PI3K激酶的活性的方法，其包括使所述激酶与如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述？131(选自由？131(0、？131(0、？131(￥以及PI3K5组成的组。
56.如权利要求54所述的方法，其中所述PI3K包含突变。
57.如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述化合物为对PI3Kδ的选择性超过对ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ以及ΡΙ3Κy中的一项或多项的选择性的选择性抑制剂。
58.一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病与ΡΙ3Κ激酶的异常表达或活性相关，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述疾病为骨关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、骨病症、关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、良性前列腺肥大、发炎、血管生成、胰腺炎、肾病、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化症或干燥综合征。
60.如权利要求58至59中任一项所述的方法，其中施用多于一种所述化合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述化合物与抑制除P13Κ激酶以外的激酶的激酶抑制剂组合施用。
62.一种治疗患者的免疫基疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求I至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述免疫基疾病为类风湿性关节炎、过敏、哮喘、肾小球性肾炎、狼疮、或与任何上述疾病相关的发炎。
64.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症为乳癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、脑癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌或血液科癌症。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述血液科癌症为急性髓母细胞性白血病、慢性骨髓性白血病或B细胞淋巴瘤。
67.一种治疗患者的肺病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述肺病为急性肺损伤(ALI)或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
【文档编号】A61K31/519GK104024253SQ201280052912
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年8月31日 优先权日:2011年9月2日
【发明者】Y·李, W·姚, A·P·坎布斯, E·W·岳, S·梅, 朱文育, J·格伦, T·P·马杜斯亏二世, R·B·斯帕克斯, B·道替, C·何 申请人:因塞特公司