可用于治疗病毒性疾病的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制剂和一种或多种额外的治疗上有效的药剂的组合物。还公开了这样的组合物作为HCV抑制剂的用途以及通过施用这样的组合物来治疗HCV感染的方法。
【专利说明】可用于治疗病毒性疾病的组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制剂和一种或多种额外的治疗上 有效的药剂的组合物。还公开了这样的组合物作为HCV抑制剂的用途以及通过施用这样的 组合物来治疗HCV感染的方法。
【背景技术】
[0002] 在大量被感染的个体中，丙型肝炎病毒（HCV)感染是导致慢性肝病（诸如肝硬化 和肝细胞癌）的主要健康问题。HCV病毒粒子是有包膜的正链RNA病毒，其具有约9600个 碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，后者编码约3, 010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋 白产物由结构蛋白C、E1和E2,以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B组 成。据信非结构（NS)蛋白为病毒复制提供催化机制。NS3蛋白酶释放NS5B，即来自多蛋白 链的RNA依赖性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需 的，所述单链病毒RNA在HCV的复制循环中充当模板。因此，认为NS3蛋白酶和NS5B聚合 酶是HCV复制复合物中的必要组分。参Ishii,等>1, "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding，''Hepatology, 29: 1227-1235 (1999) ; V. Lohmann,攀乂，"Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus. ^Virology. 249: 108-118 (1998) 〇
[0003] 因而，与NS2-3金属蛋白酶、NS3解螺旋酶（全长）、NS4A蛋白酶辅因子、NS4B膜 蛋白和NS5A锌金属蛋白一起，已经将NS3丝氨酸蛋白酶（氨基酸残基1-180)和NS5B RNA 依赖性的RNA聚合酶鉴别为治疗干预的靶标。HCV NS3蛋白酶和/或HCV NS5B聚合酶的抑 制会阻止双链HCV RNA的形成，并因此构成开发HCV-特异性的抗病毒疗法的有吸引力的方 案。
[0004] 联合治疗的应用可以提供增加的病毒复制抑制水平，后者可以增加在接受治疗的 患者中实现持续病毒应答的可能性。与当个别地使用时相同剂量的每种化合物的应用相 比，2种或更多种化合物的组合的应用可以产生更大的病毒复制抑制程度。使用联合治疗的 另一个优点涉及病毒对化合物抑制的抗性的形成，所述抗性的特征在于对抑制的降低的易 感性。在给受感染的个体施用化合物的过程中，可以产生具有序列突变的病毒变体。这些 病毒变体可以具有降低的对特定化合物的抑制的易感性，但是仍然保留对另一种化合物或 另一类化合物的抑制的易感性，所述另一种化合物或另一类化合物通过不同的机制起作用 或者通过抑制另一种病毒酶而起作用。联合治疗的应用可以减少或消除抗性的形成和提高 实现持续病毒应答的可能性。
[0005] 显然需要开发用于治疗HCV感染的有效联合治疗剂。具体地，需要开发可用于治 疗HCV感染的患者的组合和抑制HCV病毒复制的化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了药物组合物（"HCV抑制性的组合物"），其包含：（i)药学上可接受 的载体；（ii)选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含：（i)药学上可接受的载体；（ii)选自表1的化合物或其 药学上可接受的盐； --
和（iii) 一种或多种第一额外治疗剂或其药学上可接受的盐，其中所述一种或多种第 一额外治疗剂选自：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂和HCV NS5A抑 制剂，其中所述一种或多种第一额外治疗剂不包括表1的化合物，且其中所述表1的化合物 和所述一种或多种第一额外治疗剂的量一起有效地治疗患者中的HCV感染，使得当一种或 多种第一额外治疗剂包括HCV NS5A抑制剂时，所述HCV NS5A抑制剂不是下述化合物之一：
2. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种第一额外治疗剂选自HCV聚合 酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂。
3. 权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述一种或多种第一额外治疗剂包括HCV 聚合酶抑制剂。
4. 权利要求1-3中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种第一额外治疗 剂包括HCV NS5A抑制剂。
5. 权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或 多种第二额外治疗剂。
6. 权利要求1-5中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种第一额外治疗 剂包括 PSI-7977、PSI-938 或 R7128。
7. 权利要求1-6中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种第一额外治疗 剂包括 BMS-790052。
8. 权利要求1-7中的任一项所述的药物组合物，其中所述第二额外治疗剂包括利巴 韦林和聚乙二醇化干扰素-α中的一种或两种。
9. 一种治疗被HCV感染的患者的方法,所述方法包括，给所述患者施用：（i)选自表1 的化合物或其药学上可接受的盐；
和（ii) 一种或多种额外治疗剂或其药学上可接受的盐，其中所述一种或多种额外治 疗剂选自：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV NS4A抑制剂和HCV NS5A抑制剂，其 中所述一种或多种额外治疗剂不包括表1的化合物，且其中施用的表1的化合物和一种或 多种额外治疗剂的量一起有效地治疗所述患者中的HCV感染，使得当所述一种或多种额外 治疗剂包括HCV NS5A抑制剂时，所述HCV NS5A抑制剂不是下述化合物之一：
10. -种治疗被HCV感染的患者的方法，所述方法包括，给所述患者施用权利要求1-8 中的任一项所述的组合物。
11. 权利要求1-8中的任一项所述的组合物用于抑制HCV复制或用于预防和/或治疗 有此需要的患者中的HCV感染的用途。
【文档编号】A61K31/4035GK104220067SQ201280053013
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月31日
【发明者】S.S.卡洛尔, J.A.麦考利, D.B.奥尔森, V.萨马, M.罗利, M.W施塔尔赫特, D.哈朱达 申请人:默沙东公司, Msd意大利有限公司