氯吡格雷与胃酸抑制治疗的控制给药的制作方法

氯吡格雷与胃酸抑制治疗的控制给药的制作方法
【专利摘要】本发明提供了氯吡格雷与质子泵抑制剂(PPI)和任选地NSAID组合的新制剂，其在中风和心血管适应症中用作改进的抗血小板治疗。本发明提供了以脉冲或波方式递送氯吡格雷，使得总剂量经时间分阶段/扩散，并且有利地以尽可能减少这两种药物彼此可能具有的冲突作用的方式与奥美拉唑组合。另外，本发明还提供了以依次(有序)方式递送氯吡格雷和PPI以及任选地阿司匹林，所述方式使得氯吡格雷首先递送并代谢，然后是PPI，其后是任选地阿司匹林。本发明的特定模式涉及氯吡格雷与共配制的立即释放奥美拉唑+有肠溶衣之阿司匹林的组合。
【专利说明】氯吡格雷与胃酸抑制治疗的控制给药
[0001]发明背景
[0002]本申请要求于2011年9月14日提交的美国临时专利申请第61/534，666号的优先权，其通过引用整体并入本文。
1.【技术领域】
[0003]本发明涉及生物学、医学和药学领域。更具体地，本发明提供了氯吡格雷和胃酸抑制剂、任选地与NSAID的新制剂，以及其使用的方法。
2.【背景技术】[0004]利用氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗(DAPT)显示出在患有或没有急性冠状动脉综合征(ACS)的情况下在用冠状动脉支架治疗的患者中减少缺血性事件发生的有效策略，但是DAPT与增加的严重胃肠出血(GIB)风险相关(King等，2008 ;Moukarbel等，2009);其中GIB导致DAPT治疗的过早终止和经历这类治疗方案之对象的死亡风险增加~
2.5倍(Moukarbel等，2009 ；Bhatt等，2008)。因此，已经推荐使用质子泵抑制剂(PPI)并且其广泛适于具有用DAPT治疗之上胃肠出血(upper GIB)的风险(因素)的患者(Bhatt等，2008)。
[0005]与没有PPI的其使用相比，氯吡格雷与PPI的伴随使用与减弱的氯吡格雷药效作用和ACS后氯吡格雷临床益处的潜在降低相关(Gurbel等，2010 ；Gurbel和Tantry, 2011 ；Angiolillo等,2011 ；Ferreiro等,2010)。但是,其他研究并不支持在用氯吡格雷治疗的患者中PPI对主要心血管结果的影响(Gurbel和Tantry，2011)。尽管对于该药物相互作用的临床意义没有共识，但是食品药品管理局(Food and Drug Administration)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)都已发出关于相互作用的警告并调整了产品信息。
[0006]尽管氯批格雷和肠溶衣PPI之间药效相互作用的精确原因尚未知晓，但是报告表明氯吡格雷活性代谢物产生不足是由细胞色素P450 (CYP) 2C19对PPI和氯吡格雷的代谢竞争而造成的(Angiolillo等，2011)。这已经导致建议将氯吡格雷和PPI分开给药，从而降低对与氯吡格雷相同之酶位点竞争的奥美拉唑的量(Laine and Hennekens, 2010)。但是,若干研究已经报道，在健康志愿者中氯吡格雷和肠溶衣(EC)奥美拉唑间隔给药不会减少相互作用(Angiolillo 等，2011 ;Ferreiro 等，2010)。实验药物 PA32540 (Pozen Inc., ChapelHill NC)包含奥美拉唑和有肠溶衣之阿司匹林。但是，PA32540的释放机制与显著不同于市售(肠溶衣)奥美拉唑的奥美拉唑药物代谢动力学谱相关，并且PA32540对氯吡格雷的抗血小板作用的作用目前未知(Gurbel等，2009)。因此，仍需要鉴别用于向有此需要的对象递送氯吡格雷的新方法。

【发明内容】

[0007]本发明被设计成提供新的抗血小板治疗，尤其是向具有继发性心血管事件风险的对象提供治疗的那些。所述治疗被设计成在共制剂或同时递送的单个制剂中递送PPI (如奥美拉唑)和氯吡格雷。另外，本发明提供了以脉冲或波递送氯吡格雷，使得总剂量经时间分阶段/扩散(phased/spread)，并且有利地以尽可能减少这两种药物彼此可能具有的冲突作用的方式与奥美拉唑组合。另外，本发明还提供了以依次(有序)方式递送氯吡格雷和PPI以及任选地阿司匹林，所述方式使得氯吡格雷首先递送并代谢，然后是PPI，其后是任选地阿司匹林。本发明的特定模式涉及氯吡格雷与共配制的立即释放奥美拉唑+有肠溶衣之阿司匹林的组合。对象可患有中风、心脏病发作(heart attack)、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。
[0008]因此，根据本发明，提供了向有此需要的对象提供抗血小板治疗的方法，所述方法包括向所述对象共施用质子泵抑制剂(PPI)和氯吡格雷，使得(a)以依次方式递送所述氯吡格雷和所述奥美拉唑；(b)所述氯吡格雷(i)在所述PPI之前或(ii)在所述PPI之前和之后释放；以及(c)所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少I小时达到峰值血浆浓度。氯吡格雷可以以多个脉冲递送，例如2个、3个或4个脉冲。
[0009]所述PPI可在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少2小时，第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少4小时，或者第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少6小时达到峰值血浆浓度。还可向所述对象施用阿司匹林，例如配制成肠释放的阿司匹林。可将氯吡格雷和PPI共配制在单一药物制剂中，所述制剂可还包含阿司匹林。这样的三重组合可包含阿司匹林核心、围绕所述阿司匹林核心的PPI层和围绕所述PPI层的氯吡格雷层。或者，可单独配制氯吡格雷和PPI，但是同时施用。所述对象可患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或可能经历静脉移植物移植或支架置入。
[0010]PPI可在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少2小时达到峰值血浆浓度，或者可在第一氯吡格雷峰值血浆 浓度之后约2至6小时达到峰值血浆浓度。氯吡格雷可以以每个脉冲约37.5mg脉冲两次，或者以每个脉冲约25mg脉冲三次。PPI可选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右旋兰索拉唑。在奥美拉唑的情况下，可将阿司匹林与所述奥美拉唑共配制，并且可在所述阿司匹林之前递送所述奥美拉唑。
[0011]在另一实施方案中，提供了药物制剂，其包含(a)氯吡格雷，其中氯吡格雷立即释放；和(b)质子泵抑制剂(PPI)，其中所述PPI在所述氯吡格雷之后释放。所述药物制剂可还包含阿司匹林，所述阿司匹林包括肠释放阿司匹林，例如，其中所述药物制剂包含阿司匹林核心、围绕所述阿司匹林核心的PPI层和围绕所述PPI层的氯吡格雷层。PPI可在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少2小时达到峰值血浆浓度，或者可在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少4小时达到峰值血浆浓度，或者可在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少6小时达到峰值血浆浓度。PPI可在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少2小时达到峰值血浆浓度，或可在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后约2至6小时达到峰值血浆浓度。氯吡格雷可以以多个脉冲递送，例如2个、3个或4个脉冲。氯吡格雷可以以每个脉冲约37.5mg脉冲两次，或者以每个脉冲约25mg脉冲三次。氯吡格雷的24小时总剂量为75至300mg。PPI可选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右旋兰索拉唑。奥美拉唑的剂量可为20至40mg。可将阿司匹林与所述奥美拉唑共配制，其中在所述阿司匹林之前递送所述奥美拉唑。[0012]在又一个实施方案中，提供了向对象施用质子泵抑制剂PPI和第二药剂的方法，使得(a)所述PPI以至少两个脉冲递送；以及(b)所述第二药剂在至少第二 PPI脉冲之前递送，其中所述第二药剂与CYP2C19相互作用。第二药剂可以是抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯、质子泵抑制剂、抗疟药或抗肿瘤药。PPI的第一脉冲可被立即递送。对象可患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。第二药剂可选自氯批格雷(clopidogrel)、苯妥英(phenytoin)、他莫昔芬(tamoxifen)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、托拉塞米(torsemide)、氟伐他汀(f Iuvastatin)、华法林(warfarin)、肝素(heparin)、阿地肝素(ardeparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素(danaparoid)、依诺肝素(enoxaparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、阿尼普酶(anistreplase)、双U密达莫(dipyridamole)、链激酶(streptokinase)、噻氯匹定(ticlopidine)和尿激酶(urokinase)。第二药剂可以是抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯(barbiturate)、质子泵抑制剂、抗痕药或抗肿瘤药。PPI选自奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)和右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)。特别地，PPI可以是奥美拉唑并且第二药剂可以是氯吡格雷，任选地，其中(a)奥美拉唑以两个20mg脉冲递送并且氯吡格雷作为单一 75mg脉冲递送，和/或
(b)所述奥美拉唑以两个脉冲递送，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述氯吡格雷在施用约2小时内递送。第二药剂可基本上在2小时内递送，并且所述PPI的第二脉冲可基本上在2小时后递送。所述方法可还包括向所述对象提供阿司匹林。
[0013]又一个实施方案包括药物制剂，其包含(a)以至少两个脉冲递送的PPI ;和(b)在至少第二 PPI脉冲之前递送的第二药剂，其中所述第二药剂与CYP2C19相互作用。所述药物制剂可立即递送所述PPI的第一脉冲。所述药物制剂可以以两个脉冲递送PPI，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述药物制剂可在施用约2小时内递送氯吡格雷。第二药剂可选自氯吡格雷、苯妥英、他莫昔芬、甲苯磺丁脲、托拉塞米、氟伐他汀、华法林、肝素、阿地肝素、达肝素、达那肝素、依诺肝素、亭扎肝素、阿尼普酶、双嘧达莫、链激酶、噻氯匹定和尿激酶。第二药剂可以是抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯、质子泵抑制剂、抗疟药或抗肿瘤药。PPI可选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右旋兰索拉唑。在一个特定的情况中，所述PPI为奥美拉唑并且所述第二药剂为氯吡格雷。奥美拉唑被配制成以两个20mg脉冲递送并且氯吡格雷被配制成作为单一 75mg脉冲递送，和/或奥美拉唑以两个脉冲递送，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述氯吡格雷在施用约2小时内递送。该制剂可基本上在2小时内递送所述第二药剂，并且所述制剂可基本上在2小时后递送所述PPI的第二脉冲。该药物制剂可还包含阿司匹林，例如配制成肠递送的阿司匹林。
[0014]在又一实施方案中，提供了用抗血小板治疗来治疗对象的方法，其包括向所述对象施用(a)与立即释放奥美拉唑共配制的有肠溶衣之阿司匹林；和(b)氯吡格雷，其中(a)和(b)相距至少10小时给药。阿司匹林可以以325mg给药并且奥美拉唑以20至40mg给药。氯吡格雷可在 阿司匹林/奥美拉唑之后给药，和/或以75至300mg给药。可用(a)和
(b)二者每日治疗对象。
[0015]还提供了在共制剂或在同时递送的单个制剂中的PPI (例如奥美拉唑)和氯吡格雷用于提供抗血小板治疗的用途，例如涉及继发性心血管事件和进一步如在上述每一种方法中所描述的那些。
[0016]实施例部分中的实施方案应理解为可应用于本发明所有方面的本发明实施方案。
[0017]权利要求书中使用的术语“或/或者”用于意指“和/或”，除非明确地指出是指唯一替代选择或替代选择相互排斥，但是本公开内容支持是指唯一替代选择以及“和/或”的定义。
[0018]在整个本申请中，术语“约”用于表示，值包括用来测定所述值之设备或方法的误
差标准偏差。
[0019]根据长期存在的专利法，当在权利要求书或说明书中与词语“包含/包括”共同使用时，无量词修饰的名词表示一个或更多个，除非具体指明。
[0020]本发明的其他目的、特性和优点从以下详细描述中变得显而易见。但是，应理解，在表示本发明的具体实施方案时，详细描述和具体实施例仅通过举例说明的形式给出，因为本发明的精神和范围内的多种变化和修改对于本领域技术人员而言从该详细描述中将变得显而易见。
【专利附图】

【附图说明】
[0021]下列附图形成了本说明书的一部分并且被纳入以进一步说明本发明的某些方面。结合本文中提出的具体实施方案的详细描述，参照这些附图中的一个或更多个，可更好地理解本发明。
[0022]图1.PA32540片剂的组分。
[0023]图2.SPACING研究设计。ECASA =有肠溶衣之阿司匹林，C =氯吡格雷
[0024]图3.通过时间和治疗的APA2tl最大。
[0025]图4.通过时间和治疗的APA5最大。
[0026]图5.通过时间和治疗的APRU。
[0027]图6.通过时间和治疗的APRI。
[0028]图7.标准氯吡格雷相对于两个和三个脉冲的氯吡格雷的PK谱。
[0029]举例说明实施方案的描述
[0030]氯吡格雷是常用的抗血小板药物，其用于预防血管缺血性事件、其他急性冠状动脉疾病和冠状动脉程序。氯吡格雷通过不可逆地结合/阻断特定ADP受体而作用于循环血小板，继而抑制其聚集和交联。血小板连续再生，因此，一旦活性药物的血浆水平消散，单一立即释放剂量的氯吡格雷将会失去其药理作用。氯吡格雷是前药并且被肝酶代谢成其药理活性组分。已经报道，如果与共用肝中相同代谢途径的其他药物一起服用，那么氯吡格雷的药理作用会降低。
[0031] 因此，本领域已经认识到关于氯吡格雷与PPI之间的不利相互作用的问题。本发明试图以三种方式中的至少一种或其组合来解决该问题。第一，通过与PPI相比，延迟氯吡格雷的释放，所述PPI可任选地配制成立即递送，可分开递送每种药物并且减少对CYP2C19的明显竞争。第二，可以以脉冲或波递送氯吡格雷，从而达到多个血浆峰递送，同时减少氯吡格雷在任何点的血浆峰浓度。另外，这可与立即释放PPI相结合。任选地，可包括共递送阿司匹林。第三，当与PPI共递送时，可首先递送氯吡格雷，以使得在暴露于竞争PPI之前将氯吡格雷暴露于肝酶。
[0032]如以下实施例中讨论的，包含阿司匹林和奥美拉唑的实验药物命名为PA32540(Pozen Inc., Chapel Hill NC)，并且是 SPACING(Spaced PA32540withClopidogrel INteraction Gauging (SPACING))研究的对象。该研究被设计成评价在用同步施用或间隔10小时施用的PA32540和氯吡格雷(Plavix i* , Sanof1-Aventis U.S.，
Bridgewater NJ)的双重抗血小板治疗期间，血小板抑制是否不亚于同步施用325mg EC阿司匹林和氯吡格雷的策略。如以下解释地，事实上发现该药物不逊色。
[0033]因此，为了克服对共递送氯吡格雷和PPI的上述限制，本发明提供了固体剂型，其可以以与市售产品相同的总剂量递送两个或更多个较小剂量的氯吡格雷，但是充分分开以避免氯吡格雷与PPI的不利药物相互作用。另外，本发明提供了固体剂型，其可依次递送氯吡格雷、奥美拉唑和阿司匹林。本发明的这些和其他方面详细描述如下。
[0034]1.氯吡格雷
[0035]氯吡格雷为口服的噻吩并吡啶类抗血小板剂，其用于在冠状动脉疾病、周围性血管疾病和脑血管疾病中抑制血凝块。其为Bristol-Myers Squibb和Sanof 1-Aventis销售，
商标为Plavix?。不良反应包括出血、严重中性白细胞减少和血栓形成血小板减少性紫癜(TTP)。
[0036]氯吡格雷为前药，其作用可能与血小板细胞膜上二磷酸腺苷(ADP)受体有关。药物特异性地且不可逆地抑制ADP受体的P2Y12亚型，其在血小板聚集和通过蛋白质纤维蛋白的交联中很重要。该 受体的阻塞通过阻断糖蛋白Ilb/IIIa途径的活化来抑制血小板聚集。Ilb/IIIa复合物作为主要用于纤维蛋白原和玻连蛋白而且用于纤连蛋白和冯?维勒布兰德(von ffillebrand)因子的受体发挥功能。该受体复合物的活化是血小板聚集的“最终共同途径”并且在血小板通过纤维蛋白的交联中很重要。至少一些血小板抑制可在单一剂量的口服氯吡格雷之后两小时证明，但是发挥作用很慢，使得通常施用300~600mg的负荷剂量。
[0037]由于噻吩环打开，所以代谢物化学结构具有三个手性位点，使得总共存在八种可能的异构体。它们是:(a) C4处的立体中心(与-SH硫醇基相连接)，(b) C3-C16双键处的立体键和(c)C7处的原始立体中心。八个结构中仅一个是有活性的抗血小板药物。这具有以下构型:C3-C16双键处的(Z)构型，C7处的原始(S)构型立体中心，并且虽然C4处的立体中心不能直接确定(硫醇基反应性太高)，但是对于相关药物普拉格雷的活性代谢物研究表明，C4基团的(R)-构型对于P2Y12和血小板抑制活性至关重要。
[0038]氯吡格雷表明用于:
[0039].在患有症状性动脉粥样硬化的患者中预防血管缺血性事件
[0040].非ST段抬高的急性冠状动脉综合征(NSTEMI)
[0041].ST 抬高的 MI (STEMI)
[0042]其还与阿司匹林一起用于在置入冠状动脉内支架后预防血栓形成或用作阿司匹林不耐受患者的可替代抗血小板药物。
[0043]氯吡格雷以氯吡格雷硫酸氢盐(硫酸氢氯吡格雷)销售，最常见的是商标名为Plavix的75mg 口服片剂。重复的75mg 口服剂量的氯吡格雷(基础)之后，不具有血小板抑制作用的母体化合物的血浆浓度非常低并且通常低于超过给药后两小时的定量限(0.000258mg/L)。根据14C标记的氯吡格雷在人中的口服剂量，在给药后5天内，约50%在尿中排出并且约46%在粪便中排出。
[0044]与进食一起施用氯吡格雷硫酸氢盐没有显著改变氯吡格雷的生物利用度，如通过主要循环代谢物的药物代谢动力学评估的那样。在口服重复剂量的75mg氯吡格雷(基础)之后，氯吡格雷被快速吸收，主要循环代谢物的峰血浆水平(约3mg/L)出现在给药后约一小时。在50至150mg氯吡格雷的剂量范围中主要循环代谢物的药物代谢动力学是线性的(所增加的血浆浓度与剂量成比例)。基于氯吡格雷相关代谢物的尿排泄物，吸收为至少50%。在体外，氯吡格雷和主要循环代谢物与人血浆蛋白质不可逆地结合(分别为98%和94%)。在体外，高至110 μ g/mL的浓度下的结合是不饱和的。在体外和体内，氯吡格雷迅速水解成其羧酸衍生物。在血浆和尿中，还发现了羧酸衍生物的葡糖苷酸。
[0045]氯吡格雷是在肝中通过细胞色素P450酶(包括CYP2C19)活化的前药。活性代谢物具有约八小时的消除半衰期并且通过与血小板ADP受体形成二硫键而起作用。若干目前里程碑式的研究已经证明了 CYP2C19基因型分型在使用氯吡格雷或Plavix的治疗中的重要性。2010年3月，美国FDA对Plavix提出黑框警告(Box Warning)，以使得患者和保健提供者知晓CYP2C19不良代谢者(占多至14%的患者)治疗失败的风险高并且可进行测试。研究人员已经发现，在细胞色素P_4502C19(CYP2C19)中具有变体之患者的氯吡格雷的活性代谢物水平较低，血小板抑制较少，并且对于主要不利心血管事件(如死亡、心脏病发作和中风)而言风险提高了 3.58倍；在CYP2C19不良代谢者中风险是最高的。CYP2C19是重要的药物代谢酶，其催化许多临床上有用药物的生物转化，这些药物包括抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯、质子泵抑制剂、抗疟药和抗肿瘤药。氯吡格雷是通过该酶代谢的药物之一。
[0046]与氯吡格雷治疗相关的严重不良药物反应包括:
[0047]?严重中性白细胞减少(低白细胞)(发病率:1/2,000)
[0048].血栓形成血小板减少性紫癜(TTP)(发病率:4/1，000, 000经治疗患者)
[0049]?出血(出血的年发病率可能随着共施用阿司匹林而增加)
[0050]?胃肠出血(发病率:每年2.0% )
[0051]?脑出血(发病率:每年0.1%至0.4% )
[0052]在服用氯吡格雷的那些中不建议使用非留体抗炎药物，这是因为会增加消化道出血的风险(Diener 等，Lancet364-331_7, 2004)。
[0053]氯吡格雷与以下药物相互作用:质子泵抑制剂、苯妥英(Dilantin);他莫昔芬(Nolvadex);甲苯磺丁脲(Orinase);托拉塞米(Demadex);氟伐他汀(Lescol);血液稀释剂，例如华法林(Coumadin)、肝素、阿地肝素(Normiflo)、达肝素(Fragmin)、达那肝素(Orgaran)、依诺肝素(Lovenox)或亭扎肝素(Innohep);组织溶纤酶原激活剂(TissuePlasminogen Activator)(阿替普酶(Activase))、阿尼普酶(依米那酶(Eminase))、双喃达莫(Persantine)、链激酶(链霉素(Kabikinase), Streptase)、噻氯匹定(Ticlid)和尿激酶(Abbokinase)。2009年11月，FDA宣布氯吡格雷不应与CYP2C19抑制剂(如奥美拉唑和埃索美拉唑)一起服用。
[0054]氯吡格雷在因之前的CVD而具有高风险的人中有效地减少心血管事件。氯吡格雷在患有M1、中风或外周动脉疾病的人中有效地降低主要心血管事件(M1、缺血性中风、血管性死亡)的组合结果。与阿司匹林相比，噻吩并吡啶类(如氯吡格雷)可减少胃肠出血，但是会增加皮疹或腹泻的风险。对具有M1、中风或外周动脉疾病病史的19，185人的一项研究将氯吡格雷(每日75mg)与阿司匹林(每日325mg)进行了比较，并且发现氯吡格雷显著地降低了主要心血管事件的风险(限定为缺血性中风、MI或血管性死亡:利用氯吡格雷时每年平均发生率为5% (939个事件/具有风险的17，636名患者-年)相比利用阿司匹林时6% (1021个事件/具有风险的17，519名患者-年)；RRR为8.7%，95% Cl为0.30%至
16.5%；P = 0.04)。另一项研究显示，与阿司匹林相比，噻氯匹定或氯吡格雷中度但是显著地减少了心血管事件(OR为0.91，95% Cl为0.84至0.98 ;预防平均11个事件/用噻吩并吡啶替代阿司匹林治疗2年的1000人，95% Cl ;预防2个事件/治疗的1000人至预防19个事件/治疗的1000人)。
[0055]I1.质子泵抑制剂/NSAID制剂
[0056]A.PPI
[0057]质子泵抑制剂(PPI)是主要作用明显并且持久减少胃酸产生的药物。它们是目前可用的最有效的酸分泌抑制剂。该组跟随并且已经基本上取代了被称为H2受体拮抗剂的效果相似但是作用方式不同的另一组药物。PPI是全世界最广泛销售的药物并且通常被认为有效。这些药物中的绝大部分是苯并咪唑衍生物，但是有前途的新研究表明咪唑并吡啶衍生物可能是更有效的治疗方式。高剂量或长期使用PPI可能具有增加的骨折风险。
[0058]PPI用于治疗许 多病症，如:
[0059]?消化不良
[0060].消化性溃疡疾病(PUD)
[0061].胃食管返流疾病(G0RD/GERD)
[0062].咽喉反流
[0063].巴雷特(Barrett)食管
[0064].应激性胃炎(stress gastritis)的预防
[0065].胃泌素瘤和引起酸分泌过多的其他病症
[0066]?卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征
[0067]质子泵抑制剂通过不可逆地阻断胃壁细胞的氢/钾腺苷三磷酸酯酶系统(H+/K+ATP酶，或更普遍的是胃质子泵)来起作用。质子泵是胃酸分泌的最终阶段，直接负责将H+离子分泌至胃腔中，使得其为抑制酸分泌的理想靶标。“不可逆”是指对单独对于酶来说的作用；对整体人消化系统的作用是可逆的，因为酶自然地被破坏和替代。靶向酸产生中的该最终步骤以及抑制的不可逆性质导致比H2拮抗剂显著更有效并且使胃酸分泌减少至多99%的一类药物。
[0068]PPI治疗导致的胃中较高pH将有助于治愈十二指肠溃疡，并且降低来自可因胃酸而加重的消化不良和胃灼热的疼痛。但是，缺乏胃酸也被称作胃酸过少，缺乏足够的盐酸或HCL.盐酸对于消化蛋白质和对于吸收营养素(特别是维生素B12和钙)是需要的。
[0069]质子泵抑制剂以非活性形式提供。该非活性形式带中性电荷(亲脂)并且容易穿过细胞膜进入具有酸性环境的细胞内区室(如壁细胞小管)。在酸环境中，该非活性药物被质子化并重排成其活性形式。如上所述，该活性形式将与胃质子泵共价地并不可逆地结合，使胃质子泵钝化。[0070]通常质子泵抑制剂的吸收不受与食物共施用的影响。但是，伴随的食物摄取降低了奥美拉唑吸收的速率。另外，食物减少并延迟了兰索拉唑和埃索美拉唑的吸收，但是也有人提出这些药物代谢动力学作用对功效没有显著影响。质子泵抑制剂的消除半衰期为0.5~2小时，但是单一剂量对酸分泌的作用通常持续多至2~3天。这是因为药物在壁细胞小管中的积累和质子泵抑制的不可逆性质。
[0071 ] 临床使用的质子泵抑制剂:
【权利要求】
1.向有此需要的对象提供抗血小板治疗的方法，其包括向所述对象共施用质子泵抑制剂(PPI)和氯吡格雷，使得: (a)所述氯吡格雷和所述奥美拉唑以依次方式递送； (b)所述氯吡格雷(i)在所述PPI之前或(ii)在所述PPI之前和之后释放；以及 (c)所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少I小时达到峰值血浆浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中氯吡格雷以多个脉冲递送。
3.根据权利要求2所述的方法，其中氯吡格雷脉冲的数目为2个、3个或4个。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少2小时达到峰值血浆浓度。
5.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少4小时达到峰值血浆浓度。
6.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少6小时达到峰值血浆浓度。
7.根据权利要求1至6所述的方法，其中还向所述对象施用阿司匹林。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其中所述阿司匹林配制成肠释放。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述PPI共配制在单一药物制剂中。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其中所述单一药物制剂还包含阿司匹林。
11.根据权利要求1至10所述的方法，其中所述单一药物制剂包含阿司匹林核心、围绕所述阿司匹林核心的PPI层和围绕所述PPI层的氯吡格雷层。
12.根据权利要求1至11所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述PPI单独配制但是同时施用。
13.根据权利要求2至6所述的方法，其中所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少2小时达到峰值血浆浓度。
14.根据权利要求2至6所述的方法，其中所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后约2至6小时达到峰值血浆浓度。
15.根据权利要求1至6、13或14所述的方法，其中所述氯吡格雷以每个脉冲约37.5mg脉冲两次。
16.根据权利要求1至6、13或14所述的方法，其中所述氯吡格雷以每个脉冲约25mg脉冲三次。
17.根据权利要求1至16所述的方法，其中所述PPI选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。
18.根据权利要求1至17所述的方法，其中所述PPI为奥美拉唑。
19.根据权利要求1至18所述的方法，其中阿司匹林与所述奥美拉唑共配制，其中所述奥美拉唑在所述阿司匹林之前递送。
20.根据权利要求1至19 所述的方法，其中所述对象患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。
21.药物制剂，其包含:(a)氯吡格雷，其中氯吡格雷立即释放；和 (b)质子泵抑制剂(PPI)，其中所述PPI在所述氯吡格雷之后释放。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，其还包含阿司匹林。
23.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含阿司匹林核心、围绕所述阿司匹林核心的PPI层和围绕所述PPI层的氯吡格雷层。
24.根据权利要求21至23所述的药物制剂，其中氯吡格雷以多个脉冲递送。
25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中氯吡格雷脉冲的数目为2个、3个或4个。
26.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少2小时达到峰值血浆浓度。
27.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少4小时达到峰值血浆浓度。
28.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述PPI在第二、第三或第四氯吡格雷脉冲之前至少6小时达到峰值血浆浓度。
29.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述阿司匹林配制成肠释放。
30.根据权利要求24至28所述的药物制剂，其中所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后至少2小时达到峰值血浆浓度。
31.根据权利要求24至28所述的药物制剂，其中所述PPI在第一氯吡格雷峰值血浆浓度之后约2至6小时达到峰值血浆浓度。
32.根据权利要求21、24至28、30或31所述的药物制剂，其中所述氯吡格雷以每个脉冲约37.5mg脉冲两次。
33.根据权利要求21、24至28、30或31所述的药物制剂，其中所述氯吡格雷以每个脉冲约25mg脉冲三次。
34.根据权利要求21至33所述的药物制剂，其中所述PPI选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。
35.根据权利要求21至33所述的药物制剂，其中所述PPI为奥美拉唑。
36.根据权利要求35所述的药物制剂，其中奥美拉唑的剂量为20至40mg。
37.根据权利要求35至36所述的药物制剂，其中阿司匹林与所述奥美拉唑共配制，其中所述奥美拉唑在所述阿司匹林之前递送。
38.根据权利要求21至37所述的药物制剂，其中氯吡格雷24小时总剂量为75至300mgo
39.向对象施用质子泵抑制剂PPI和第二药剂的方法，使得: (a)所述PPI以至少两个脉冲递送；以及 (b)所述第二药剂在至少第二PPI脉冲之前递送， 其中，所述第二药剂与CYP2C19相互作用。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二药剂为抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯、质子泵抑制剂、抗疟药或抗肿瘤药。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述第二药剂选自氯吡格雷、苯妥英、他莫昔芬、甲苯磺丁脲、托拉塞米、氟伐他汀、华法林、肝素、阿地肝素、达肝素、达那肝素、依诺肝素、亭扎肝素、阿尼普酶、双嘧达莫、链激酶、噻氯匹定和尿激酶。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述PPI选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述PPI为奥美拉唑并且所述第二药剂为氯吡格雷。
44.根据权利要求43所述的方法，其中(a)奥美拉唑以两个20mg脉冲递送并且氯吡格雷作为单一 75mg脉冲递送，和/或(b)所述奥美拉唑以两个脉冲递送，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述氯吡格雷在施用约2小时内递送。
45.根据权利要求39至44所述的方法，其中所述第二药剂基本上在2小时内递送，并且所述PPI的第二脉冲基本上在2小时后递送。
46.根据权利要求39至45所述的方法，其还包括向所述对象提供阿司匹林。
47.根据权利要求39至46所述的方法，其中所述PPI的第一脉冲立即递送。
48.根据权利要求39至47所述的方法，其中所述对象患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。
49.药物制剂，其包含: (a)以至少两个脉冲 递送的PPI;和 (b)在至少第二PPI脉冲之前递送的第二药剂，其中所述第二药剂与CYP2C19相互作用。
50.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述第二药剂为抗抑郁剂、巴比妥酸盐/酯、质子泵抑制剂、抗疟药或抗肿瘤药。
51.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述第二药剂选自氯吡格雷、苯妥英、他莫昔芬、甲苯磺丁脲、托拉塞米、氟伐他汀、华法林、肝素、阿地肝素、达肝素、达那肝素、依诺肝素、亭扎肝素、阿尼普酶、双嘧达莫、链激酶、噻氯匹定和尿激酶。
52.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述PPI选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。
53.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述PPI为奥美拉唑并且所述第二药剂为氯吡格雷。
54.根据权利要求53所述的药物制剂，其中(a)奥美拉唑配制成以两个20mg脉冲递送并且氯吡格雷配制成作为单一 75mg脉冲递送，和/或(b)所述奥美拉唑以两个脉冲递送，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述氯吡格雷在施用约2小时内递送。
55.根据权利要求49至54所述的药物制剂，其中所述制剂基本上在2小时内递送所述第二药剂，并且所述制剂基本上在2小时后递送所述PPI的第二脉冲。
56.根据权利要求49至55所述的药物制剂，其还包含阿司匹林。
57.根据权利要求56所述的药物制剂，其中所述阿司匹林配制成肠递送。
58.根据权利要求49至57所述的药物制剂，其中所述制剂立即递送所述PPI的第一脉冲。
59.根据权利要求49至58所述的药物制剂，其中所述制剂以两个脉冲递送所述PPI，一个立即提供且一个基本上2小时后提供，并且所述制剂在施用约2小时内递送氯吡格雷。
60.采用抗血小板治疗来治疗对象的方法，其包括向所述对象施用:(a)与立即释放奥美拉唑共配制的有肠溶衣之阿司匹林；和 (b)氯吡格雷， 其中(a)和(b)相距至少10小时给药。
61.根据权利要求60所述的方法，其中阿司匹林以325mg给药并且奥美拉唑以20至40mg给药。
62.根据权利要求60至61所述的方法，其中氯吡格雷在阿司匹林/奥美拉唑之后给药。
63.根据权利要求60至62所述的方法，其中氯吡格雷以75至300mg给药。
64.根据权利要求60至 63所述的方法，其中利用(a)和(b)二者每日治疗所述对象。
【文档编号】A61K9/24GK103906506SQ201280053871
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2011年9月14日
【发明者】约翰·R·普拉赫特卡 申请人:波曾公司