取代的增环嘧啶及其用途
【专利摘要】本发明涉及新的增环嘧啶、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更特别是其用于制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
【专利说明】取代的增环嘧啶及其用途
[0001]本发明涉及新的取代增环(annellated)喃唳、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药品的用途，特别是其用于治疗和/或预防心血管疾病的药品的用途。
[0002]哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO) —起形成NO/cGMP系统，一氧化氮是由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的该家族的代表可以基于结构特征且根据配体类型分为两组:可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成，并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节位点的一部分。这对于活化机制来说是极端重要的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
[0003]在cGMP的形成以及所产生的对磷酸二酯酶、离子通道以及蛋白激酶的调节的整个过程中，鸟苷酸环化酶在不同的生理过程中发挥关键作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中、在神经信号传递中以及在由于上文提及的过程的中断所导致的疾病中发挥关键作用。在病理生理学的条件下，NO/cGMP系统可被抑制，其可导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风和性功能障碍。
[0004]鉴于可预期的高效率和较少的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治疗——旨在影响生物体内的cGMP信号通路——是一种有前景的方法。
[0005]迄今，化合物例如有机硝酸酯一作用是基于NO—已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化形成并且通过作用于血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，该治疗方法的决定性缺陷还包括耐受性的发生。
[0006]数年前，已记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质，例如 3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1_ 苄基吲唑[YC-1 ；ffu et al.，Blood84 (1994)，4226 ；Miilsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。可溶性鸟苷酸环化酶的较新的激发物特别地包括 BAY41-2272、BAY41-8543 和 r1ciguat (BAY63-2521)(参见，例如 Stasch J.-P.et al.，Nat.Rev.Drug Disc.2006 ；5:755-768 ；Stasch J.-P.et al.，ChemMedChem2009 ；4:853-865.Stasch J.-P.et al.，Circulat1n2011 ；123:2263-2273)。有趣的是，除了直接激发鸟苷酸环化酶之外，这些sGC激发物中的一些(例如YC-1或BAY41-2272)表现出PDE5-抑制作用。为了使cGMP-通路最大化，药理学上理想的是刺激cGMP的合成以及同时抑制经由PDE-5的降解。这一双重原理(dual principle)在药理学上特别有利(参见Oudoutet al.，Eur.Urol.2011,60,1020-1026)。
[0007] 就本发明的意义而言，如果本发明的化合物在最小有效浓度(MEC)为≤3μπι的Β-2下的测试表现出对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用并且在IC50 < 10nm的Β-6下的测试表现出对人磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制作用，则实现了所述的双重原理。[0008]磷酸二酯酶_5(PDE5)为一种酶的名称，所述酶裂解cGMP中的磷酸酯键，伴随生成5'-鸟苷单磷酸酯(5' -GMP)。在人体中，磷酸二酯酶-5主要出现在阴茎海绵体(cavernous body of the penis (corpus cavernosum penis))的平滑肌中和肺动脉中。通过抑制TOE5而阻断cGMP降解(使用例如西地那非、伐地那非或他达拉非)导致舒张信号通路的信号增强，特别是导致向阴茎海绵体的供血增加并降低肺部血管的血压。它们用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高血压。除了 TOE5以外，还存在专门裂解cGMP的其他磷酸二酯酶(Stasch J.-P.et al.Circulat1n2011)。
[0009]作为可溶性鸟苷环化酶的激发物，W000/06568和W000/06569中公开了增环的吡唑衍生物，且W003/095451中公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。E.M.Beckeret al.,BMC Pharmacologyl (13), 2001中记载了具有苯基酰胺取代基的3_嘧啶基-吡唑并吡啶。W02004/009590记载了用于治疗CNS障碍的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。W02010/065275和W02011/149921公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并嘧啶和二氢吡啶并嘧啶。作为sGC激发物，W02012/004259中记载了增环的氨基嘧啶，且W02012/004258中记载了增环的嘧啶和三嗪。W02012/28647公开了用于治疗心血管疾病的具有不同氮杂杂环(azaheterocycle)的吡唑并吡唳。
[0010]本发明待解决的问题为提供新物质 ，所述新物质作为可溶性鸟苷环化酶的激发物以及作为可溶性鸟苷环化酶的激发物和磷酸二酯酶-5 (双重原理)的抑制剂起作用，且与现有技术已知的化合物相比，所述新物质具有相同或改进的治疗特性，例如在其体内性质，如其药代动力学和药效动力学行为和/或其代谢特性和/或其剂量-效应关系方面。
[0011]本发明涉及通式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物:
[0012]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
2.权利要求1的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中 L 代表基团 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2,其中 S1代表连接至羰基基团的点， #2代表连接至嘧啶环的点， m代表数字O或1， R7a代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基， R7b代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-M-R13的基团， 其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且其中 M代表一个键或亚甲基， R13代表-(C = O),-NR14R15.-C( = S)-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基， 其中 r代表数字O或1， R14和R15各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氣杂环丁基、四龜!咲喃基、批略烷基、四氣批喃基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基、苯基、批唑基或吡啶基， 其中，甲基、乙基和异丙基还可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基擬基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和氣基， 且 其中，噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它们本身可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基， 或 R7i^P R7b与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环， 其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被I或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基， R8a代表氢、氟、甲基、乙基或羟基， R8b代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基， 所述环Q代表下式的基团
3.权利要求1和2的式(I)化合物，及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中 L 代表基团 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表连接至羰基基团的点， #2代表连接至嘧啶环的点， m代表数字O， R7a代表氢、氟、甲基或羟基， R7b代表氢、氟、三氟甲基、甲基或2，2，2-三氟乙基， 或 R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，所述Q代表下式的基团
4.权利要求1-3的式(I)化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中，
L 代表基团 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表连接至羰基基团的点， #2代表连接至嘧啶环的点， m代表数字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 所述环Q代表下式的基团
5.权利要求1-4的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中 L 代表基团 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表连接至羰基基团的点， #2代表连接至嘧啶环的点， m代表数字O， R7a代表氢、氟、甲基、羟基， R7b代表氢、氟、甲基或三氟甲基， 或 R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，所述环Q代表下式的基团
6.权利要求1-5的式(I)化合物，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中 L 代表基团 S1-CR7aR7b- (CR8aR8b) m-#2, 其中 S1代表连接至羰基基团的点， #2代表连接至嘧啶环的点，m代表数字O， R7a代表甲基， R7b代表甲基， 或 R7a和R7b与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，所述环Q代表下式的环
7.权利要求1-6所限定的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，式(II)的化合物与亚硝酸异戊酯和卤素等同物在惰性溶剂中转化为式(III)的化合物，然后，式(III)的化合物于惰性溶剂中任选地在合适的碱的存在下与式(IV)的化合物反应生成式(I)的化合物，且任选地，得到的式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
8.权利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用于治疗和/或预防疾病。
9.权利要求1-6之一所限定的式(I)化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药品的用途。
10.权利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，用在治疗和/或预防如下疾病的方法中:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
11.药品，所述药品含有权利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。
12.药品，所述药品含有权利要求1-6之一所限定的式(I)化合物，以及其他活性物质，所述其他活性物质选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓剂、降血压剂和改变脂肪代谢的试剂。
13.权利要求11或12的药品，用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
14.治疗和/或预防人或动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法，所述方法使用有效量的权利要求1-6之一所限定的至少一种式(I)化合物，或使用有效量的权利要求11-13之一所限定的药品。
【文档编号】A61K31/519GK104039784SQ201280053847
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年8月30日 优先权日:2011年9月2日
【发明者】M·福尔曼, 约翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布诺, D·郎, F·旺德, W·胡布施, N·林德纳, A·瓦卡洛波洛斯, A·特尔斯迪根 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳药业股份公司