作为pi3k调节剂的喹唑啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的取代的喹唑啉衍生物，其中A、X1、X2、X3、X4和R5如本说明书中所定义。这类化合物适合于治疗由PI3K酶活性介导的障碍或疾病。
【专利说明】作为PI3K调节剂的喹唑啉衍生物
[0001]本发明涉及新喹唑啉衍生物的制备和其作为候选药物的用途，其呈游离形式或药学可接受的盐形式，具有有价值的药物样性质例如代谢稳定性和适宜药动学；用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇3’ OH激酶家族(此后为PI3K)、适合地为同工型PI3K δ的活性或功能的形式，正如在体外和体内试验中所示的，其对不同同源(paralogs)PI3Ka和β具有的选择性至少为10-倍，更优选至少为30-倍。
[0002]预计ΡΙ3Κδ的选择性抑制可避免由ΡΙ3Κα和/或ΡΙ3Κβ介导的潜在副作用，例如胰岛素信号传导抑制和全身细胞生长途经抑制。
[0003]适合地，本发明涉及单独或与一种或多种其他药物活性化合物组合治疗ΡΙ3Κ-相关疾病的方法，所述ΡΙ3Κ-相关疾病包括、但不限于自身免疫障碍、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥、例如造血起源的癌症或实体瘤。
[0004]在第一个方面中，本发明涉及式(I)的喹唑啉化合物和/或其药学可接受的盐和
/或溶剂合物，
[0005]
【权利要求】
1.式(I)的取代的喹唑啉衍生物和/或互变体和/或N-氧化物和/或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1的化合物，其中A是选自如下的饱和杂环
3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中X4 是N;R5选自C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基_卤代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N，N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-1-吡咯烷基-1-哌嗪基且X3 是 CH 或 CR3其中R3选自氰基_卤素_卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-ο
4.根据权利要求1至2任一项的化合物，其中X4 是N;R5选自C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基_卤代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N, N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-1-吡咯烷基-1-哌嗪基-;且X3 是 N。
5.根据权利要求1或2任一项的化合物，X4 是N;R5选自氢;且X3 是 CR3其中R3选自N, N- 二 -C1-C7-烷基-氨基_擬基_N，N- 二 -C1-C7-烷基-氨基-磺酰基-1-吡咯烷代-磺酰基-4-吗啉代-磺酰基-C1-C7-烷 基-磺酰基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基-。
6.根据权利要求1至2任一项的化合物，其中X4 是 CH ;R5选自C1-C7-烷基 _C1-C7-烷氧基-卤代-C1-C7-烷基-氧基_氨基-N-C1-C7-烷基-氨基-N, N- 二 -C1-C7-烷基-氛基-;且X3 是 CR3其中R3选自氰基_卤素-卤代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷基-ο
7.根据权利要求1至2任一项的化合物，其中X4 是 CR4其中R4选自F3C-;R5选自氨基-磺酰基-C1-C7-烷基-磺酰基-氨基_ ;且X3 是 CHo
8.根据权利要求1-2和3或1-2和4任一项的化合物，其中 A是选自如下的饱和杂环:
9.如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)化合物，其用作药物。
10.如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗由ΡΙ3Κ酶活性、优选由ΡΙ3Κδ活性介导的疾病或障碍的药物中的用途。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)化合物和一种或多种药学可接受的载体。
12.调节受试者Ρ13Κ酶活性、优选ΡΙ3Κδ活性的方法，包括对受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)化合物。
13.治疗由ΡΙ3Κ酶、优选由ΡΙ3Κδ介导的障碍或疾病的方法，包含对受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)的化合物的步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中所述障碍或疾病选自自身免疫障碍、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和C0PD、移植排斥、例如造血起源的癌症或实体瘤。
15.如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)化合物在治疗受试者由ΡΙ3Κ酶活性、优选由ΡΙ3Κδ活性介导的障碍或疾病中的用途。
16.如权利要求1-8任一项中所定义的式(I)化合物在治疗障碍或疾病中的用途，所述障碍或疾病选自自身免疫障碍、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥、例如造血起源的癌 症或实体瘤。
【文档编号】A61P29/00GK103987699SQ201280061015
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年10月19日 优先权日:2011年10月21日
【发明者】P·菲雷, C·黑巴赫, K·赫根奥尔, G·霍林沃思, I·刘易斯, A·B·史密斯, N·索德尔曼, F·施陶费尔, R·沃尔夫, F·泽克里 申请人:诺华股份有限公司