用于癌症治疗的酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了一种用于治疗疾病(包括癌症)的新的和改进的疗法，所述疗法包括通过用酶抑制剂治疗癌细胞来改变细胞膜脂质组成的步骤，所述酶抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。所述方法还可与现有的化疗剂组合使用，以对抗耐药性和增强常规疗法的治疗功效。
【专利说明】用于癌症治疗的酶抑制剂
[0001]本申请要求2011年10月20日提交的美国临时申请号61/627，901和2012年8月23日提交的美国临时申请号61/692，444的优先权权益，它们的公开内容通过引用结合到本文中，如同在此记载全文。
[0002]本文公开了用于疾病(包括癌症)的药物和治疗，更具体为靶向甲羟戊酸路径中的酶的酶抑制剂，使得多种肿瘤细胞对化疗敏感。
[0003]在甲羟戊酸路径中的酶。抑制素已用于通过抑制甲羟戊酸路径中的酶HMGCoA还原酶来降低人的胆固醇。然而，在此路径中在该阶段抑制胆固醇已显示具有多种副作用，因为除了胆固醇以外，其还干涉异戊烯化蛋白、血红素A、多萜醇、泛醌和甲羟戊酸路径的其它副产物的合成，因为甲羟戊酸路径被其它主要的代谢路径共享。酶(例如角鲨烯合酶、角鲨烯环氧酶和氧化角鲨烯环化酶)涉及甲羟戊酸路径的后面的阶段(如图1所示)，其更有选择性地调节胆固醇合成。
[0004]在开发抗真菌药物和脂质降低化合物的研究期间，已报道甲羟戊酸路径的许多不同的酶抑制剂。例如，BIBB 515和Ro-48-8071为已知的氧化角鲨烯环化酶抑制剂，由于其抑制LDL产生，其显示降低在大鼠、仓鼠、松鼠、猴和迷你猪模型中的脂质；特比萘芬，一种角鲨烯环氧酶抑制剂，为用于治疗人的真菌感染的活性试剂；和YM-53601，一种角鲨烯合酶抑制剂，已用于研究在数个动物物种中的降低脂质。这些示例性抑制剂相对安全，在大鼠研究中没有报道的毒性。然而，未报道在任何种类的癌症疗法中使用这些酶抑制剂。
[0005]癌症治疗和疗法。已存在许多生物化学和机械方法来对抗癌症。一些癌细胞也已对现有的化疗药物发 展出抗性，这使得化疗药物无效或效果较少。然而，尚无关于改变癌细胞膜脂质组成作为直接治疗方法或用于增强现有药物的治疗效果的研究。
[0006]因此，需要一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌疗法的新的和改进的方法。还需要提供一种通过改变癌细胞膜脂质组成与现有的化疗治疗组合以克服抗性的新的和改进的联合疗法用于抗癌治疗。
[0007]本文公开了一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌治疗的新方法。所述方法包括，通过在甲羟戊酸路径的后期阶段采用对调节胆固醇生物合成路径的酶的抑制剂来治疗细胞，以改变癌细胞膜脂质组成的步骤。所述方法还可包括用现有的化疗剂治疗癌细胞的步骤，与胆固醇生物合成路径抑制剂连续或同时使用。根据本发明的一个实施方案，酶可选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，它们的任何组合。根据本发明的另一个实施方案，抑制剂可选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0008]附图简述
图1为甲羟戊酸(Mevalone)路径的流程图说明。
[0009]图2为在用单独的BIBB515 (BIBB)、单独的氟达拉滨(FLU，10 μ Μ)和二者的组合治疗的Mec-2细胞中，⑶-20和⑶-54的流式细胞计分析；染色强度在Y-轴上。
[0010]图3显示在24和72小时，在BIBB515和组合治疗后，Mec-2细胞的生存能力；百分比存活细胞示于Y-轴上。[0011]图4显示在BIBB515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU，10 μ Μ)和利妥昔单抗(RIT))组合后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。
[0012]图5显示在用特比萘芬(TB)和与氟达拉滨(FLU，10 μ Μ)组合治疗后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。
[0013]图6显示在用Ro-48-8071 (RO)和与氟达拉滨(FLU，10 μ Μ)组合治疗后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。
[0014]图7显示在用YM-53601 (ΥΜ，100 ηΜ)和与氟达拉滨组合治疗后，细胞的生存能力数据；吸光度X1000在Y-轴上。
[0015]图8显示在用ΒΙΒΒ515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU，10 μ Μ)和利妥昔单抗)组合后，对于Wac-3细胞的细胞生存能力数据。
[0016]图9显示在72小时，在用BIBB515 (BIBB，各种浓度)和BIBB515与氟达拉滨(FLU)组合治疗后，Raji细胞的生存能力；细胞增殖在Y-轴上。
[0017]图10显示在72小时，在用特比萘芬和与氟达拉滨(FLU)组合治疗后，Raji细胞的生存能力；细胞增殖在Y-轴上。
[0018]图11显示在数种浓度下，在用BIBB515 (BIBB)、他莫昔芬(TAM)、阿那曲唑(Aramidex, ARI)和它们的各种组合治疗后，MCF-7细胞的增殖数据；细胞增殖在Y-轴上。
[0019]图12显示在 用Ro-48-8071 (RO)单独地和与氟达拉滨组合治疗后，多发性骨髓瘤细胞系U226B1的细胞增殖数据；细胞增殖在Y-轴上。
[0020]图13显示在TAK-475和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合后，Mec-2细胞的生存能力数据；在570nM下的吸光度在Y-轴上。
[0021]图14显示在TAK-475 (TAK)和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU，5 μ Μ)和利妥昔单抗(RIT))组合后，Wac-3细胞的生存能力数据。
[0022]图15显示在用单独的BIBB515 (BIBB, 10 μ Μ)和与洛莫司汀(100 ηΜ)组合治疗后，狗淋巴瘤细胞的细胞生存能力；吸光度X100在Y-轴上。
[0023]图16显示在用单独的ΒΙΒΒ515 (BIBB, 10 μ Μ)和与苯丁酸氮芥(100 ηΜ)组合治疗后，狗淋巴瘤细胞的细胞生存能力；吸光度X100在Y-轴上。
[0024]图17显示在用单独的胆固醇抑制剂(ΒΙΒΒ515、ΥΜ、ΤΑΚ-475和Ro-48-8071)和与氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合治疗后，患者(n=6) CLL细胞的细胞生存能力；细胞生存能力在Y-轴上。
[0025]图18显示在用单独的TAK-475 (TAK)和与氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合治疗后，患者(n=4) CLL细胞的细胞生存能力；细胞生存能力在Y-轴上。
[0026]图19显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM)，溶解磷脂酰胆碱(LPC)的降低，通过质谱测定；纳摩尔(nanomole)/3，000, 000细胞在Y-轴上。
[0027]图20显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM)，磷脂酰胆碱(PC)的提高，通过质谱测定；纳摩尔/3，000, 000细胞在Y-轴上。
[0028]图21显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM)，鞘磷脂/ 二氢鞘磷脂的提高，通过质谱测定；纳摩尔/3，000, 000细胞在Y-轴上。
[0029]图22显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM)，醚-连接的磷脂酰胆碱的提高，通过质谱测定；纳摩尔/3，000, 000细胞在Y-轴上。[0030]发明详述
本文公开的方法利用通过改变膜脂质分布破坏癌细胞防御机制，导致直接治疗方法或增强现有药物的治疗效果。本发明的某些方面表明改变膜流动性和/或渗透性破坏多种细胞过程，例如蛋白质支架、细胞表面受体、有丝分裂锚着点、卵裂沟、细胞表面标记物调节，最重要的是通过WNT和ENT转运体的药物流入以及通过与多种耐药性有关的蛋白质转运体(即，MRP亚家族和P-糖蛋白)的流出。
[0031]本发明的某些方面教导对调节胆固醇生物合成路径(甲羟戊酸路径的末端阶段，如图1所示)的酶(例如氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶)的活性进行抑制对于抑制癌细胞生长和生存能力具有积极效果。已发现这样的酶抑制剂(包括BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、TAK-475和YM-5301)在治疗某些癌细胞系中在降低癌细胞增殖方面为单独有效的剂。研究还指示靶向胆固醇生物合成路径的酶抑制剂上调癌细胞膜上的⑶-20和⑶-54 ;因此，在通过胆固醇生物合成路径抑制剂诱导后，具有抗⑶-20和抗⑶-54的靶向细胞可为用于治疗的可行策略。进一步研究靶向胆固醇生物合成路径的酶抑制剂与现有的化疗剂连续或同时地组合。该研究发现使用酶抑制剂治疗耐药性癌细胞系使癌细胞敏感，使得癌细胞响应化疗 剂。此外，用酶抑制剂对不耐药的癌细胞系的治疗预调节癌细胞，使得比起当前的实践，癌细胞响应较低剂量的化疗剂。因此，结果证明抑制胆固醇生物合成路径使癌细胞对化疗剂敏感，并且增强现有药物的治疗功效。
[0032]因此，本文公开了化合物的新的组合，披露了包括组合药物组合物的新的药物组合物，发现其中的某些抑制胆固醇生物合成路径和/或改变细胞膜的脂质组成，以及使用所述化合物的方法，包括通过给药化合物用于治疗患者疾病(例如癌症)的方法。
[0033]以下公开本发明的某些方面和实施方案。对于使用化合物或组合物治疗疾病或实现细胞表型变化(例如，降低细胞增殖)的每一种方法，预期该化合物或组合物在治疗疾病中相应的用途，以及用于制造治疗疾病的药物的化合物或组合物。
[0034]在一方面，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂。
[0035]在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0036]在某些实施方案中，抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。
[0037]在某些实施方案中，酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0038]在某些实施方案中，癌症为血液学癌症。在其它实施方案中，血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中，淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤(Burkitt’ s lymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症为白血病。在其它实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中，骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0039]在其它实施方案中，癌症为非血液学的。在某些实施方案中，癌症为实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中，乳腺癌为治疗抗性的。
[0040]本文还提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的酶的抑制剂，所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。在某些实施方案中，酶选自角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。
[0041]在某些实施方案中，所述疾病为癌症。在其它实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0042]在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0043]在某些实施方案中，癌症为血液学癌症。在其它实施方案中，血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中，淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症为白血病。在其它实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中，骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0044]在某些实施方 案中，癌症为实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中，乳腺癌为治疗抗性的。
[0045]本文还提供了一种降低细胞增殖或生存能力的方法，所述方法包括改变细胞的膜脂质组成的步骤。在一方面，本文提供了一种降低癌细胞增殖或生存能力的方法，所述方法包括改变癌细胞的膜脂质组成的步骤。在某些实施方案中，癌细胞为治疗抗性的。在某些实施方案中，所述方法还包括用现有的化疗剂或治疗单克隆抗体治疗癌细胞的步骤，与所述改变步骤连续或同时进行。
[0046]在某些实施方案中，通过抑制胆固醇生物合成路径实现所述改变。在某些实施方案中，该抑制步骤还包括对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制的步骤。在某些实施方案中，酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，和它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0047]本文还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药:
?调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂；和
?另外的化疗剂，
共同或连续进行。
[0048]在某些实施方案中，抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。在其它实施方案中，抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物
或组合。
[0049]在某些实施方案中，另外的化疗剂为用于治疗血液学恶性肿瘤的剂。
[0050]在某些实施方案中，另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。在某些实施方案中，另外的化疗剂为嘌呤类似物。在其它实施方案中，另外的化疗剂为氟达拉滨。
[0051]在某些实施方案中，另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中，另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗(ofatumumab)和利妥昔单抗。在其它实施方案中，所述剂为利妥昔单抗。在其它实施方案中，另外的化疗剂为CD52-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中，另外的化疗剂为阿伦单抗。
[0052]在某些实施方案中，另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。在其它实施方案中，另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
[0053]在某些实施方案中，另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。在其它实施方案中，另外的化疗剂为阿那曲唑。
[0054]在某些实施方案中，另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。在其它实施方案中，另外的化疗剂为他莫昔芬。
[0055]本文还提供了一种降低癌细胞中的耐药性的方法和一种克服癌细胞中的耐药性的方法，所述方法包括 给药治疗有效量的调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂。
[0056]在某些实施方案中，抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。在某些实施方案中，所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0057]在某些实施方案中，癌症为血液学癌症。在其它实施方案中，血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中，淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症为白血病。在其它实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中，骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0058]在其它实施方案中，癌症为非血液学的。在某些实施方案中，癌症为实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中，乳腺癌为治疗抗性的。
[0059]本文还提供了一种用于在癌细胞中实现效果的方法，所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂，其中所述效果选自上调CD20、上调CD54、降低溶解磷脂酰胆碱、降低二酰基磷脂酰胆碱、提高磷脂酰胆碱(PC)、提高糖鞘脂、提高二氢糖鞘脂、提高醚-连接的磷脂酰胆碱和提高脂膜筏密度。在某些实施方案中，效果为上调⑶20。在某些实施方案中，效果为上调CD54。在某些实施方案中，效果为降低溶解磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，效果为降低二酰基磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，效果为提高磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，效果为提高糖鞘脂。在某些实施方案中，效果为提高二氢糖鞘脂。在某些实施方案中，效果为提高醚-连接的磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，效果为提高脂膜筏密度。
[0060]在某些实施方案中，抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。在某些实施方案中，所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，和它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0061]在某些实施方案中，癌症为血液学癌症。在其它实施方案中，血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中，淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症为白血病。在其它实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中，骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0062]在其它实施方案中，癌症为非血液学的。在某些实施方案中，癌症为实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中，乳腺癌为治疗抗性的。
[0063]本文还提供了一种药物组合物，所述组合物包含 ?调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂；和
?另外的化疗剂，
连同药学上可接受的载体。
[0064]在某些实施方案中，抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
[0065]在其它实施方案中，抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。在某些实施方案中，抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
[0066]在某些实施方案中，另外的化疗剂为用于治疗血液学癌症的剂。
[0067]在某些实施方案中，血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中，淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症为白血病。在其它实施方案中，白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中，骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中，癌症为治疗抗性的。
[0068]在某些实施方案中，另外的化疗剂为用于治疗实体瘤的剂。在某些实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中，乳腺癌为治疗抗性的。
[0069]在某些实施方案中，另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。在某些实施方案中，另外的化疗剂为嘌呤类似物。在其它实施方案中，另外的化疗剂选自氟达拉滨。[0070]在某些实施方案中，另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中，另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。在其它实施方案中,所述剂为利妥昔单抗。在其它实施方案中，另外的化疗剂为CD52-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中，另外的化疗剂为阿伦单抗。
[0071]在某些实施方案中，另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。在其它实施方案中，另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
[0072]在某些实施方案中，另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。在其它实施方案中，另外的化疗剂为阿那曲唑。
[0073]在某些实施方案中，另外的化疗剂为雌激素受体拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。在其它实施方案中，另外的化疗剂为他莫昔芬。
[0074]在某些实施方案中，本文提供了治疗疾病(例如增殖性疾病(包括癌症))的方法，所述方法包括联合给药对调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶进行抑制的剂(例如胆固醇生物合成路径抑制剂)和另外的化疗剂。两种剂可共同或连续给药，并且酌情单独给药或作为单一制剂的一部分给药 。实施例包括:
【权利要求】
1.一种治疗血液学癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症为治疗抗性的。
3.权利要求1的方法，其中所述抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。
4.权利要求3的方法，其中所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。
5.权利要求4的方法，其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
6.权利要求4的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
7.权利要求4的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
8.权利要求4的方法，其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48_8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
9.权利要求5的方法，其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
10.权利要求1的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
11.权利要求1 0的方法，其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
12.权利要求1的方法，其中所述癌症为白血病。
13.权利要求12的方法，其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
14.权利要求1的方法，其中所述癌症为骨髓瘤。
15.权利要求14的方法，其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
16.权利要求3-15中任一项的方法，其中所述癌症为治疗抗性的。
17.一种治疗疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的酶抑制剂，所述酶选自角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病为癌症。
19.权利要求17的方法，其中所述癌症为治疗抗性的。
20.权利要求17的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
21.权利要求17的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
22.权利要求17的方法，其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48_8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
23.权利要求17的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
24.权利要求23的方法，其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
25.权利要求24的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
26.权利要求25的方法，其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
27.权利要求24的方法，其中所述癌症为白血病。
28.权利要求27的方法，其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
29.权利要求24的方法，其中所述癌症为骨髓瘤。
30.权利要求29的方法，其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
31.权利要求18-30中任一项的方法，其中所述癌症为治疗抗性的。
32.权利要求17的方法，其中所述癌症为实体瘤。
33.权利要求32的方法，其中所述实体瘤为乳腺癌。
34.权利要求33的方法，其中所述乳腺癌为治疗抗性的。
35.一种降低癌细胞增殖或生存能力的方法，所述方法包括改变癌细胞的膜脂质组成的步骤，其中: 癌细胞为血液学癌细胞；或 通过给药角鲨烯环氧酶的抑制剂或角鲨烯合酶的抑制剂，进行改变步骤。
36.权利要求35的方法，其中所述癌细胞为治疗抗性的。
37.权利要求35的方法，所述方法还包括用现有的化疗剂或治疗单克隆抗体治疗所述癌细胞的步骤，与所述改变步骤连续或同时进行。
38.权利要求37的方法，其中通过抑制胆固醇生物合成路径实现所述改变。
39.权利要求38的方法，其中所述抑制步骤还包括对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制的步骤。
40.权利要求39的方法，其中所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，和它们的任何组合。
41.权利要求40的方法，其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48_8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
42.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药: ?调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂；和 ?另外的化疗剂， 共同或连续进行。
43.权利要求42的方法，其中所述抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
44.权利要求43的方法，其中所述抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。
45.权利要求44的方法，其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
46.权利要求45的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
47.权利要求45的方法，其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
48.权利要求45的方法，其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48_8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
49.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为用于治疗血液学恶性肿瘤的剂。
50.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。
51.权利要求50的方法，其中所述另外的化疗剂为嘌呤类似物。
52.权利要求51的方法，其中所述另外的化疗剂为氟达拉滨。
53.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。
54.权利要求53的方法,其中所述另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。
55.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。
56.权利要求55的方法，其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
57.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。
58.权利要求57的方法，其中所述另外的化疗剂为阿那曲唑。
59.权利要求42的方法，其中所述另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。
60.权利要求59的方法，其中所述另外的化疗剂为他莫昔芬。
61.一种药物组合物，所述组合物包含 ?调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂；和 ?另外的化疗剂， 连同药学上可接受的载体。
62.权利要求61的药物组合物，其中所述抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
63.权利要求62的药物组合物，其中所述抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，或它们的任何组合。
64.权利要求63的药物组合物，其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
65.权利要求63的药物组合物，其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
66.权利要求63的 药物组合物，其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
67.权利要求63的药物组合物，其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。
68.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为用于治疗血液学癌症的剂。
69.权利要求68的药物组合物，其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
70.权利要求69的药物组合物，其中所述癌症为淋巴瘤。
71.权利要求70的药物组合物，其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
72.权利要求69的药物组合物，其中所述癌症为白血病。
73.权利要求72的药物组合物，其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
74.权利要求69的药物组合物，其中所述癌症为骨髓瘤。
75.权利要求74的药物组合物，其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
76.权利要求61-75中任一项的药物组合物，其中所述癌症为治疗抗性的。
77.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为用于治疗实体瘤的剂。
78.权利要求77的药物组合物，其中所述实体瘤为乳腺癌。
79.权利要求78的药物组合物，其中所述乳腺癌为治疗抗性的。
80.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。
81.权利要求80的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为嘌呤类似物。
82.权利要求81的药物组合物，其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨。
83.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。
84.权利要求83的药物组合物,其中所述另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。
85.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。
86.权利要求85的药物组合物，其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
87.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。
88.权利要求87的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为阿那曲唑。
89.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。
90.权利要求89的药物组合物，其中所述另外的化疗剂为他莫昔芬。
91.权利要求61的药物组合物，所述组合物包含选自在实施例1-35中显示的那些剂的组合:
【文档编号】A61K31/49GK104039326SQ201280063529
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】C.弗雷特, I.贝纳卡纳克雷 申请人:密苏里大学学监