酰基-腙和噁二唑化合物、含有它们的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及酰基-腙化合物，特别是3，4，5-三甲氧基苯基-酰肼衍生物，及其噁二唑类似物和其它类似化合物，以及涉及它们用于治疗与细胞增殖相关的各种疾病，诸如白血病，包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、肿瘤和炎症的药物用途。已经获得与在实验中用作标准的化合物(秋水仙碱)具有相似活性的酰基-腙。根据本发明的化合物的较大选择性是与在当前临床治疗中使用的药物相比具有较小副作用相关的重要特征。合成的酰基-腙，更特别是化合物02和07，显示出重要的抗白血病活性，这表明02和07可作为用于治疗白血病，特别是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、肿瘤和诸如炎症的其它增殖性疾病的药物原型或药物的候选物。除了在健康人淋巴细胞中的选择性研究，最具活性的化合物的作用机制通过使用DNA微阵列和随后通过芯片指示的测试进行测定。
【专利说明】酰基-腙和噁二唑化合物、含有它们的药物组合物及其用 途 发明领域
[0001] 本发明涉及衍生自3, 4, 5-三甲氧基苯基酰肼的用于治疗与细胞增殖相关的疾病 (诸如白血病、肿瘤、炎症和其它增殖性疾病）的酰基-腙。更具体地讲，本发明涉及对细胞 周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK)和拓扑异构酶I具有抑制活性的化合物，所述化合物因此 可以用于治疗急性成淋巴细胞性白血病（ALL)。本发明还涉及由3, 4, 5-三甲氧基苯基-酰 肼获得新颖酰基-腙和噁二唑。
[0002] 发明背景
[0003] 癌症是特征为异常人细胞形式的增殖和不受控制的扩散遍及全身的疾病。肿瘤细 胞与正常细胞的不同之处在于它们具有高的侵袭能力、功能的丧失、分化的丧失以及由于 它们之间的较低粘附性而具有转移的能力（Rang，H.P. ;Dale，M.M. ^itterJ.MWooreJ-K.Farmacol ogia. 第 5 版.Rio de Janeiro:Elsevier，2004. 第 703 页）。在 2009年，估计巴 西在2009年出现49, 000例新病例的乳腺癌、47, 000例前列腺癌、27, 000例肺癌、25, 000例 结肠癌和直肠癌、23, 000例胃癌和19000例宫颈癌（INCA, Instituto Nacional do Ciincer [National Cancer I nstitute] 〇 可得自:<http://www. inca. gov. br/estimativa/2006/ index, asp ? 1 ink = mapa. asp&ID = 8> 访问于：2011 年 2 月 23 日），成为该国第二大主 要死亡原因。
[0004] 白血病为若干类型的癌症中的一种，并且通过单个干细胞的突变产生的淋巴或 骨髓造血细胞的瘤性增生形成，所述淋巴或骨髓造血细胞的后代形成白血病细胞的克隆。 通常发生恶性转化的多基因改变，包括癌基因的不当表达和肿瘤抑制基因的功能的丧失 (Bain, B. J. Diag nostico em leucemias. Rio de Janeiro:Elsevier, 2003, Cap. 1, 01-56), 这可能与遗传因素或风险（诸如吸烟、暴露于福射或化学品诸如苯）相关（INCA, Instituto Nacional do Cancer [National Cancer Institute]-Leucemia - ρ/?νβΠ--ο, genetica,outros fatores de risco[Leukemia-prevention,genetics,other risk factors]可得自：〈http://www2. inc a. gov. br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/ home/leucemia/prevencao_genetica_outros_fatores_de_risco>.访问于：2011 年 2 月 23 日；和 IA RC(International Agency for Research on Cancer). World Cancer Re port2008.可得自：〈http://www. iarc. fr/en/publications/pdfs-〇nline/wcr/2008/ index. php> 和〈http ://www. iarc. fr/en/publications/pdfs-online/wcr/2008/ wcr_2008. pdf>。访问于：2011年2月23日）。基于疾病发展和变得严重的迅速程度将白 血病进一步细分，并且可为急性或慢性的。急性白血病的特征为细胞成熟中的缺陷，这导致 增殖和成熟之间失衡；由于白血病的细胞克隆持续增殖而不会达到成熟和死亡的阶段，导 致白血病克隆和占优势的未成熟细胞的持续扩张（INCA2009b，Ba injoJ.Diagr^stico em leucemias. Rio de Janeiro:Elsevier,2003,第 1 章，01-56) 〇
[0005] 急性成淋巴细胞性白血病（ALL)是由于不成熟的淋巴祖细胞在骨髓中不受控制的 增殖，导致赘生性细胞非常迅速的积聚（Plasschaert，S. ;Van Der Kolk，D. ;De Bont，E.; Vellenga, E. ；Kamps, W. ；De Vries, E. Breast Cancer Resistance Protein(BCRP)in Acute Leukemia. Leukemia & Lymphoma，2004, 45, 649-654)。它在儿童急性白血病的病例中占 80% (Laks, D. ；Longhi, F. , Bernardes, W. M. ；Ramos, G. Ρ. C. J Pediatr, 2003, 79, 149-158) 并占所有造血系统恶性肿瘤的 50 % (Downing，James R. ;Shannon，Kevin M. Acute leukemia:A pediatric perspective. Cancer Cell，2002, 2, 437-445)。在成人中，ALL 为相对罕见的，占了造血系统恶性肿瘤的2-3% (Downing James R. ;Shannon，Kevin M.Acute leukemia:A pediatric perspective. Cancer Cell，2002,2,437-445)； 然 而，预后对儿童来说更糟糕，因为它影响多能干细胞，产生更具有攻击性的白血病 (Greaves, M. F. Stem cell origins of leukaemia and curability. British Journal of Cancer，1993, 67, 413-423)。
[0006] 有大量的研究是关于天然来源的化合物作为化疗的用途。一个实例为 抗肿瘤剂紫杉醇（Taxol?)，迄今发现的最重要的抗肿瘤天然产物之一，首次报道 于 1971 年（Wani，M.C. ;Taylor，H.L. ;Wall，M.E. ;Coggon，P. ;McPhail，A.T.Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. Journal of the American Chemical Society，1971，93, 2325-2327)，所述抗肿瘤剂紫杉醇在经过长时间之后才被FDA批准用于 临床应用（在1992年）。另一实例为长春新碱，在急性白血病和其它类型的肿瘤的治疗中 使用的生物碱，所述长春新碱以与紫杉醇相同的方式通过结合于微管蛋白、干扰微管的形 成（聚合）或重组（解聚）来起作用（Goodman e Gilman. As bases farmacol0gicas da terap§utica，第 10a 版·，editora Me Graw Hill. 2006)。
[0007] 在白血病的当前治疗中，最常用的化学治疗剂包括柔红霉素、多柔比星、地塞 米松、长春新碱、甲氨蝶呤和巯票呤（Plasschaert，S. ;Van Der Kolk，D. ;De Bont，E.; Vellenga, E. ；Kamps, W. ；De Vries, E. Breast Cancer Resistance Protein(BCRP) in Acute Leukemia. Leukemia &Lymphoma，2004, 45, 649-654)。这些药物由于具有诱导细 胞凋亡和抑制细胞增殖的作用而提供治疗益处，但也对身体和正常细胞具有显著的毒性 (Herr, I. ；Debatin, K. M. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy. Blood2001，98, 2603-2614;和 Leszczyniecka，M. ;Roberts，T. ;Dent，P. ;Grant，S.; Fisher,P. B. Differentiation therapy of human cancer:basic science and clinical applications. Pharmacology &Therapeutics，2001，90, 105-156)。抗肿瘤剂也干扰具有 快速分裂细胞的正常组织，这可产生许多不希望的效应，诸如降低体内防御细胞的产量、 差的伤口愈合、秃发、胃肠上皮损伤、不育和致畸性（Rang，H.P. ;Dale，M.M. ;Ritter，J.M; Moore，P.K.Farmacologia.第 5版.Rio de Janeiro:Elsevier，2004.第 703 页）。
[0008] 尽管在癌症研究中取得研究进展，但是巴西在2008年存在5, 686名来自白血病的 死亡登记，而2010年存在估计9, 580名新的病例（INCA，Institute? Nacional do CilKer [National Cancer Institute].可得自：〈http://www. inca. gov. br/estimativa/2006/ index, asp ? link = mapa. asp&ID = 8>访问于：2011年2月23日），这不断地激发寻找 用于治疗白血病和其它肿瘤的新的药物。
[0009] 在最近的研究中，Wang 和同事（Wang，Z. ;Lu，Y. ;Seibel，W. ;Miller，D. D. ；Li,W.Identifying Novel Molecular Structures for Advanced Melanoma by Ligand-Based Virtual Screening.Journal of Chemical Information and Modeling, 2009, 49, 1420-1427)基于化合物LY-l-100的结构评估新的抗肿瘤化合物，所述 化合物LY-1-100对微管（秋水仙碱结合位点）具有已证实的作用机制和亲和力，但是具有 低的选择性。
[0010]
【权利要求】
1. 一种化合物，其特征在具有结构式I
其中环B为选自包括苯基、4-Br-苯基、4-N02-苯基；3-0CH3-4-0H-5-Br-苯基； 3- 0CH3-4-0H-5-I-苯基；3-0CH3-4-0H-苯基；1-萘基；2-萘基；4-C1-苯基；3, 4-0CH20-苯 基；2-C1-苯基；2, 5-二 OCH3-苯基；3, 4, 5-三 OCH3-苯基；2, 4, 5-三 OCH3-苯基； 4- 0(CH2)3CH3-苯基；4-CH3-苯基；
3-N02-苯基；4-N(CH3) 2-苯基；3-C1-苯基； 2, 6-二 OCH3-苯基；
2-C00H-苯基；3-0CH2CH 3-4-0H-苯基；3-0CH3-苯基； 2-0H-4-Br-苯基；（3-0CH3-4-0CH2 苯基）-苯基；4-CF3-苯基；和 3-CF3-4-Cl-苯基的组的 取代基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述环8表示选自包括3-0〇13-4-0 11-5-1-苯 基；
2, 6-二OCH3-苯基；2-0H-4-Br-苯基；和3-CF3-4-CI-苯基的组的取代基。
3. -种化合物，其特征在于具有结构II
其中环B表示选自包括3-0CH3-4-0H-5-Br-苯基、3-0CH3-4-0H-苯基和1-萘基的组的 取代基。
4. 一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1至3中任一项描述的化合物和药学 上可接受的赋形剂。
5. 根据权利要求1中描述的化合物用于制备治疗与细胞增殖相关的疾病的药物的用 途。
6. 根据权利要求2中描述的化合物用于制备治疗与细胞增殖相关的疾病的药物的用 途。
7. 式la的化合物
用于制备治疗与细胞增殖相关的疾病的药物的用途。
8. 式Ila的化合物
用于制备治疗与细胞增殖相关的疾病的药物的用途。
9. 根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其中与细胞增殖相关的所述疾病为急性 成淋巴细胞性白血病（ALL)、肿瘤和炎症。
10. -种治疗与细胞增殖相关的疾病的方法，其包括施用权利要求1至3中任一项所述 的化合物或施用权利要求4中所述的组合物。
【文档编号】A61K31/4164GK104159887SQ201280063518
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2011年11月25日
【发明者】R·J·尼内丝, A·马斯卡雷洛, R·A·尤尼斯, T·R·斯顿夫, P·C·莱亚尔, J·A·尤尼斯, C·佩雷拉·德·索萨·梅洛, R·R·卡内瓦罗洛, L·多梅内吉尼·基亚拉迪亚, A·博尔托利尼·西尔韦拉, A·B·A·拉兰热拉 申请人:圣卡塔琳娜州联邦大学