专利名称：一种罗通定透皮贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有持续镇痛作用的罗通定透皮贴剂。同时，本发明还涉及该透皮贴剂的制备方法。
背景技术：
罗通定(卢页痛定、左旋四氢巴马汀、Rotundine、L-Tetrahydropalmatine)为2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢一6H — 二苯并[a, g]喹嗪,是自防己科千金藤属植物中提取的一种生物碱。罗通定具有镇痛、镇静、催眠及安定作用，其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药，其最大特点是无成瘾性。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。罗通定分子量小(分子量355. 43)，口服吸收完全，15min可吸收40% 50%。10 30min起效，持效2 5h，，普通片需日服3次。目前，市场上己有其普通片剂和注射液应用于临床，适用于因疼痛而失眠的病人以及用于胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠、痉挛性咳嗽等。透皮给药系统(Transdermal delivery system,TDS)是近年来国内外药剂学研究的热点。目前已有东莨菪碱透皮贴剂、硝酸甘油透皮贴剂、可乐定透皮贴剂等几十种TDS产品面世并广泛应用于临床。TDS与传统的给药方式相比具有以下优势①产生持久恒定的血药浓度，减轻不良反应；②避免口服药物被胃肠道破坏和肝脏首过效应；③可自行用药与及时停药；④减少给药次数和剂量，改善病人的顺应性，提高用药的安全性等特点。对于透皮给药系统来说，皮肤角质层的屏障作用是影响药物透过的最大障碍，因此，为使药物透皮吸收达治疗剂量，对穿透促进剂(Penet ration enhancers,PE)的研究是透皮给药系统研究的重要内容之一。而各种中药挥发油因其促渗效果好、副作用小正成为近年来天然促透剂研究的热点。当对于特定药物促渗剂单独使用效果不太理想时，将不同品种挥发油或挥发油与氮酮 等化学促渗剂联合应用，有可能具有比单一使用更好的促渗作用。中药挥发油在促渗的同时还可能与处方中药产生协同作用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种镇痛效果显著且持久的罗通定透皮贴剂，为疼痛患者提供更为安全的治疗药物。本发明的目的还在于提供一种制备所述罗通定透皮贴剂的方法。本发明的目的通过以下技术方案实现。除非另有说明，本发明所采用的百分数均为质量百分数，份数均为质量份。一种罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层依次层叠构成，其特征在于所述的含药粘胶层由7 14份罗通定或硫酸罗通定、I 10份经皮促渗剂、40 70份压敏胶、10 30份保湿剂、10 25份增塑剂和I 3份交联剂制成。所述的经皮促渗剂为中药挥发油中的一种或几种混合使用，或者中药挥发油与化学促渗剂混合使用，其中，中药挥发油是指提取自中药如辛温解表药(如羌活)、芳香化湿药(如白豆蘧、砂仁)、温里药(如Λ角茴香、丁香)或芳香开窍药(如石菖蒲、冰片冲的挥发性成分。中药挥发油与化学促渗剂混合使用如荜澄茄和氮酮的等量混合物。所述的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类及其衍生物中的一种或两种以上的混合物。所述的增塑剂优选枸橼酸三乙酯。所述的交联剂优选丁二酸或己二酸，保湿剂优选甘油或丙二醇。所述透皮贴剂中罗通定含量7 14mg/cm2。所述的背衬层用以支撑含药粘胶层，并具有一定的密闭性和柔软性；可用的背衬层材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布。所述保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯。制备所述罗通定透皮贴剂的方法，包括以下步骤(I)药液的制备按所述重量份称取罗通定及交联剂，加乙醇超声使之溶解完全成无色透明溶液，再加入压敏胶，搅拌使之溶解成无色透明粘稠液体；(2)贴剂的制备于步骤(I)制备得到的粘稠液体中依次加入保湿剂、增塑剂和经皮促渗剂，搅拌并超声使之混合均匀且无气泡，倾倒于铺好背衬层的模具中，采用流涎工艺铺展，于40°C烘箱中干燥固 化I 2h，再置于25±5°C温度条件下干燥12 14小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。相对于现有技术，本发明具有以下优点1、罗通定分子量小，具有脂溶性，油水分配系数为1. 22，制备成透皮贴剂后在促渗剂的作用下能较好的经皮吸收，比口服制剂提高了作用时间与生物利用度，且比注射剂使用方便，患者顺应性好。2、罗通定经皮吸收后能维持稳定的血药浓度，可通过改变给药面积以控制给药剂量。具有安全性好、使用方便、无刺激性和毒性的特点。在维持作用时间与使用方面明显优于罗通定现有的其他剂型。且制备工艺可操作性强，利于实现工业化生产。3、通过体外经皮渗透实验、小鼠体内药动学试验证明，本发明透皮贴剂中罗通定累积渗透量较高且能较长时间维持有效血药浓度，扭体法与热板法实验表明本发明的贴剂有良好镇痛作用。4、经药动学实验表明，本发明的罗通定透皮贴剂在健康新西兰种兔中的药物动力学参数 Tniax、C-、AUCch24 和 MRT 分别为 17. 33h、l. 0mg/L、42. 51mg/L*h 和 45. Olh0 给药后 48小时，血药浓度仍保持在O. 433mg/L，在体内维持稳定的血药浓度，无峰谷现象；药理学实验证明具有显著且较持久的镇痛作用。
图1为应用实施例2罗通定贴剂对热板法小鼠痛阈的影响；图2为应用实施例4罗通定贴剂家兔体内血药浓度-时间曲线图。
具体实施例方式以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明，但是实施例和附图并不是对本发明技术方案的限定。实施例1 :制备罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为(I)药液I制备精密称取O. 35g的罗通定，称取O. 06g 丁二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超声使溶解完全成无色透明溶液；(2)药液2制备加入O. 9gEudragit ElOO于药液I中，搅拌使之溶解成无色透明溶液，再加入O. 6ml甘油和O. 6ml丙烯酸酯乳液型压敏胶，搅拌均匀后加入200 μ I 丁香挥发油，搅拌并超声使之混合均匀且无气泡即得；(3)贴剂制备制得的药液2倾倒于铺好背衬层的50cm2模具中，采用流涎工艺铺平，40°C鼓风干燥1. 5h后取 出置于25°C温度条件下干燥12小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。实施例2 11:制备罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法同实施例1所述的制备工艺，仅所加入的丁香挥发油(温里药，简称丁香油，以下同)依次改为经试验筛优选的八角茴香油(温里药)；羌活油(辛温解表药);白豆蘧油、砂仁油(芳香化湿药)和石菖蒲油、冰片(芳香开窍药)，以及几种混合促渗剂(混合比均为1:1)荜澄茄油+氮酮、白豆蘧油+细辛油、丁香油+羌活油、砂仁油+白豆蘧油，分别制备成含不同挥发油促渗剂的罗通定贴剂，依次编为实施例2 11。实施例12制备罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为(I)药液I制备精密称取O. 35g的罗通定与O. 06g己二酸用2ml无水乙醇超声溶解，加0.6g ElOO搅拌溶解；(2)药液2制备于药液I中依次加入O. 3ml邻苯二甲酸二乙酯、O. 6g聚异丁烯6T和聚异丁烯B50、0. 6ml丙二醇、100 μ I细辛挥发油和100 μ I氮酮混合均匀即得。(3)贴剂制备取药液2以流涎工艺在背衬上铺膜，于25°C温度条件下干燥12小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。实施例13 制备罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为(I)药液I制备精密称取O. 35g的罗通定，称取O. 035g己二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超声使溶解完全成无色透明溶液；(2)药液2制备加入1. 25g Eudragit ElOO于药液I中，搅拌使之溶解成无色透明溶液，再加入O. 6ml甘油和O. 25g枸橼酸三乙酯，搅拌均匀后加入100 μ I羌活挥发油和100 μ I白豆蘧挥发油，搅拌并超声使之混合均匀且无气泡即得；(3)贴剂制备制得的药液2倾倒于铺好背衬层的50cm2模具中，采用流涎工艺铺平，45°C鼓风干燥Ih后取出置于25°C温度条件下干燥12小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。实施例14
制备罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为(I)药液I制备精密称取O. 35g的罗通定，称取O. 05g 丁二酸，加lmll0%H2S04及3ml80%乙醇超声使溶解完全成无色透明溶液；(2)药液2制备加入O. 9g Eudragit ElOO于药液I中，搅拌使之溶解成无色透明溶液，再加入O. 3ml癸二酸、O. 7ml丙二醇和O. 3ml硅酮压敏胶，搅拌均匀后加入200ul八角茴香挥发油，搅拌并超声使之混合均匀且无气泡；(3)贴剂制备制得的药液2倾倒于铺好背衬层的50cm2模具中，采用流涎工艺铺平，45°C鼓风干燥Ih后取出置于25°C温度条件下干燥12小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。应用实施例1 11 :中药挥发油对罗通定贴剂的体外经皮渗透作用研究按具体实施方式
项下实施例1-11所述的制备工艺，分别制备成含不同挥发油促渗剂的罗通定贴剂。另按实施例1所述方法制备罗通定贴剂，仅将丁香挥发油改为氮酮，作为促渗剂阳性对照；以同法制备的不加促渗剂的罗通定贴剂为阴性对照。以除去脂肪层的裸鼠皮肤作为透皮屏障，采用TK-12B型透皮扩散试验仪，扩散池面积2. 92cm2，接受室容积为8. OmL，离体鼠皮固定于TK-12B型透皮扩散试验仪的扩散池上，使角质层面向上。将上述贴剂贴于鼠皮上接受室，加满含20%乙醇的生理盐水作为扩散介质，以37±O. 2°C水浴保温磁力搅拌子，以250±5r · mirT1的速度搅拌，分别于O. 5，1，2，4,6,8,12h取出接收室中全部接收液8ml，立即补加等量的新鲜扩散介质，并排净气泡，接收液以O. 45um的微孔滤膜过滤弃去初滤液收集续滤液，HPLC法测定透过液中罗通定含量。
不同挥发油对罗通定12h体外经皮促渗作用具体结果见表I。表1.不同挥发油对罗通定贴剂12h体外经皮渗透作用结果(n=5)
权利要求
1.一种罗通定透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层依次层叠构成，其特征在于 所述的含药粘胶层由7 14份罗通定或硫酸罗通定、I 10份经皮促渗剂、40 70份压敏胶、10 30份保湿剂、10 25份增塑剂和I 3份交联剂制成。
2.根据权利要求1所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的经皮促渗剂为中药挥发油中的一种或几种混合使用，或者中药挥发油与化学促渗剂混合使用。
3.根据权利要求2所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的中药挥发油与化学促渗剂混合使用优选荜澄茄和氮酮的等量混合物。
4.根据权利要求2所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的中药挥发油是指提取自中药如辛温解表药、芳香化湿药、温里药或芳香开鸾药中的挥发性成分。
5.根据权利要求4所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的辛温解表药优选羌活、 芳香化湿药优选白豆蘧或砂仁、温里药优选八角茴香或丁香、芳香开窍药优选石菖蒲或冰片。
6.根据权利要求1所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类及其衍生物中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于所述的增塑剂优选枸橼酸三乙酯；交联剂优选丁二酸或己二酸；保湿剂优选甘油或丙二醇。
8.根据权利要求1所述的罗通定透皮贴剂，其特征在于制得成品后罗通定透皮贴剂中罗通定含量优选7 14mg/cm2。
9.制备权利要求1所述罗通定透皮贴剂的方法，包括以下步骤(1)药液的制备按所述重量份称取罗通定及交联剂，加乙醇超声使之溶解完全成无色透明溶液，再加入压敏胶，搅拌使之溶解成无色透明粘稠液体；(2)贴剂的制备于步骤(I)制备得到的粘稠液体中依次加入保湿剂、增塑剂和经皮促渗剂，搅拌并超声使之混合均匀且无气泡，倾倒于铺好背衬层的模具中，采用流涎工艺铺展，于40°C烘箱中干燥固化I 2h，再置于25±5°C温度条件下干燥12 14小时，取出覆上保护层，裁切，封口，即得。
全文摘要
本发明公开了一种罗通定透皮贴剂及其制备方法。该透皮贴剂由背衬层、含药粘胶层和保护层依次层叠构成，所述的含药粘胶层由7～14份罗通定或硫酸罗通定、1～10份经皮促渗剂、40～70份压敏胶、10～30份保湿剂、10～25份增塑剂和1～3份交联剂制成。本发明透皮贴剂中罗通定累积渗透量较高且能较长时间维持有效血药浓度，扭体法与热板法实验表明有良好镇痛作用。给药后48小时，血药浓度仍保持在0.433mg/L，在体内维持稳定的血药浓度，无峰谷现象；药理学实验证明具有显著且较持久的镇痛作用。
文档编号A61K9/70GK103040795SQ20131002323
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月22日 优先权日2013年1月22日
发明者马云淑, 杨芬, 崔利利, 黄金娥, 张贵华, 程欣 申请人:云南中医学院