专利名称：氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物预防或治疗疾病的方法。相关技术的描述属于配体门控离子通道(LGIG)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控由乙酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节(NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解，NNR在调节CNS功能以及很多神经递质释放中起重要作用，所述神经递质包括但不限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病和感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。
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许多NNR亚型存在于CNS和周围。每种亚型在调节整体生理功能方面具有不同的作用。通常，NNR是由亚单位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今为止已经报道了 nAChR的16个亚单位，鉴定为α2_α10、β1_β4、Y、δ和ε。在这些亚单位当中，9个亚单位，α2_α7和β2_β4主要存在于哺乳动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个α 7亚单位可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一起复合，就象在α4β2和α3β4受体中(参见例如，Vincler, M., McIntosh,J.Μ.，Targeting the α 9 a IOnicotinic acetylcholine receptor to treat severepain，Exp.0pin.Ther.Targets, 2007,11 (7):891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog.Neurobiol.2000,61:75-111 ；Hogg, R.C.，Raggenbass, M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors:fromstructure to brainfunction，Rev.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147:1-46 ；Gotti，C.，Clementi，F.,Neuronal nicotinic receptors:from structure to pathology,Prog.Neurobiol.,2004,74:363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚组合，这是不同受体亚型的原因。NNR 一般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(ro)、注意力缺陷多动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟草依赖(参见例如Keller，J.J.，Keller, A.B.，Bowers, B.J.，Wehner, J.M., Performance of alpha7nicotinic receptor null mutants is impairedin appetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav.BrainRes., 2005,162:143-52 ；Gundish, D.，Nicotinic acetylcholine receptor ligandsas potential therapeutics, Expert Opin.Ther.Patents,2005,15(9): 1221-1239 ；De Luca, V.，Likhodi，0.，Van Tol，H.H.，Kennedy, J.L，Wong, A.H.，Regulation ofalpha7_nicotinic receptor subunit and alpha7_like gene expression in theprefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia,ActaPsychiatr.Scand.，2006，114:211-5)。同聚α7受体与α4β 2受体一起是人脑中最丰富的烟碱受体之一，其主要在海马、皮层、丘脑核、被盖前区域和黑质(参见例如Broad, L.M., Sher, Ε., Astles, P.C.,Zwart, R.，O’ Neill, Μ.J.，Selective α 7nicotinic acetylcholine receptor ligandsfor the treatment of neuropsychiatric diseases，Drugs of the Future，2007，32 (2):161-170) oa7NNR在CNS内的神经元信号传导中的作用也已经被积极地研究(参见例如Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J.Μ.，Hernandez, M.C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera, S.， Barkas, T.， Ballivet， M.， A neuronal nicotinic acetylcholine receptorsubunit(alpha7) is developmentalIy regulated and forms a homo-oligomeric channelblocked by alpha-BTX，Neuron，1990，5:847-56)。已经证实了 a 7NNR调节中间神经兀兴奋性，调节兴奋和抑制神经递质的释放，并且在细胞损害的体外实验模型中导致神经保护效果(参见例如 Alkondon，M.,Albuquerque，Ε.X.，The nicotinic acetylcholine receptorsubtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex, Prog.BrainRes.，2004，145:109-20)。生物物理研究已经表明，由α 7亚单位组成的离子通道，当在异源表达系统中表达时，迅速激活和脱敏，并且此外，与其他NNR组合相比，表现出相对较高的钙渗透性(参见例如 Dajas-Bailador， F.，Wonnacott，S.，Nicotinic acetylcholine receptors and theregulation of neuronal signaling，TrendsPharmacol.Sc1.，2004，25:317-24)。已经表明NNR配体涉及戒烟、体重控制和作为可能的镇痛剂(参见例如Balbani，A.P.S.,Montovani,J.C.,Recent developments for smoking cessation and treatmentof nicotine dependence，Exp.0pin.Ther.Patents，2003，13 (7):287-297 ；Gurwitz,D.， The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weightcontrol,Exp.0pin.1nvest.Drugs, 1999,8(6):747-760 ；Vincler,M.,Neuronal nicotinicreceptors as targets for novel analgesics，Exp.0pin.1nvest.Drugs，2005，14(10):1191-1198 ；Bunnelle,W.Η.,Decker,M.W.,Neuronal nicotinic acetylcholine receptorligands as potential analgesics, Exp.0pin.Ther.Patents,2003,13 (7):1003-1021;Decker，M.W.，Meyer, M.D.，Sullivan, J.P.，The therapeutic potential of nicotinicacetylcholine receptor agonists for pain control, Exp.0pin.1nvest.Drugs,2001，10 (10):1819-1830 ；Vincler, M.，McIntosh，J.M.，Targeting the α 9 a 10nicotinicacetylcholine receptor to treat severe pain,Exp.0pin.Ther.Targets，2007，11 (7):891-897)oa 7和a 40 2NNR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53:633-640，2002)。例如，a7NNR 已经关联到疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、ADHD.AD、轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、AIDS痴呆、皮克病以及与精神分裂症(CDS)有关的认知缺陷和其他系统活动。α4β 2受体亚型涉及注意力、认知、癫痫和疼痛控制(Paterson, D.和 Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog.Neurobiol.2000,61:75-111)。一些化合物，例如植物生物碱烟碱与nAChR的所有已知亚型相互作用，这是该化合物的深度生理作用的原因。已知，在施用时，烟碱提供增强的注意力和认知效能，减轻焦虑，提高感觉门控，以及止痛和神经保护作用。这样的作用是通过烟碱在多种烟碱受体亚型上的非选择性作用而介导的。然而，烟碱还产生了不利后果，例如在治疗剂量产生的心血管和胃肠道问题，并且其成瘾性质和急性毒性是众所周知的。因此，需要鉴定亚型选择性化合物，其引起烟碱的有益效果，同时消除或降低副作用。在NNR上的活性可通过施用亚型选择性NNR配体来调节或调控。配体可以表现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并且因此具有治疗各种认知病症的潜力。虽然在一定范围的烟碱受体亚型，包括α 4β 2和a 7NNR上非选择性地表现出活性的化合物是已知的，但是提供与其他亚型相比，与含有α 7的神经元NNR、α 4β 2NNR或者α 7和α 4 β 2NNR选择性地相互作用的化合物是有益的。发明概述本发明涉及含有氮杂金刚烷的酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物以及包含所述化合物的组合物，以及使用它们的方法。本发明的一个方面涉及式(1)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y1是A，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
3.权利要求2的化合物，其中A是芳基、杂芳基或杂环，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
4.权利要求3的化合物，其中芳基或杂芳基被至少一个芳基、杂芳基或杂环取代，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
5.权利要求1的化合物，其中Y1是-N(Rx)A,或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
6.权利要求5的化合物，其中A是芳基或杂芳基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
7.权利要求5的化合物，其中Rx是氢，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
8.权利要求5的化合物，其中A是杂环，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
9.权利要求5的化合物，其中A是芳基烷基，或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自: (4s)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(6-氯烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(6-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) -[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-[6-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-苯基烟酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) -[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-[5-(吲哚-5-基)烟酰氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) - (5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴呋喃-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷；(4r)_ (4，5-二甲基呋喃-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (噻吩-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-氯噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-甲基噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(3-溴噻吩-2-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(5-(2-噻吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(5-(2-噻 吩基)噻吩-2-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-甲酸(4r)-l-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； (4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷； (4r)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰基氧基)_1_氮杂三环[3.3.1.13'7]癸烷； (4s)-(5-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4-溴吲哚-3-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s) - (5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(苯并噻吩-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)-(4-溴苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(2-羟基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4r)_(苄基氨基甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； 5-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 5_(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基)烟酸(4r)-l-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 2-溴噻唑-4-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；. . 5-氟烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；. . 5-(1Η-吡咯-1-基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 3，4'-联吡啶-5-甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5- (4-氯苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5-(4-(三氟甲基)苯基)烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； . 5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(4r)-l-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯；以及 烟酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸-4-基酯； 或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自: (4s)-(2-萘甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)_ (苯并噻吩-5-甲酰基氧基)-1_氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚- 3-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(吲哚-6-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； (4s)-(苯并呋喃-5-甲酰基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13’7]癸烷； 或者其可药用盐、酰胺、酯或前药。
12.治疗选自下列的病症的方法:轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、分裂情感障碍、双相障碍和躁狂症、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛和炎性疼痛，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。
13.治疗选自下列的病症的方法:注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、唐氏综合征、精神分裂症以及精神分裂症相关认知缺陷(CDS)，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。
14.治疗选自精神分裂症和精神分裂症相关认知缺陷(CDS)或其组合的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药的步骤。
15.药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其可药用盐、酰胺、酯或前药与一种或多种可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种非典型抗精神病药物。
全文摘要
本发明涉及是氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物的化合物，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物和组合物的方法。
文档编号A61P25/14GK103145711SQ201310042608
公开日2013年6月12日 申请日期2008年3月20日 优先权日2007年3月23日
发明者M.R.施林普夫, D.L.涅尔谢相, K.B.西皮, 纪建国, 李涛, 石磊 申请人:雅培制药有限公司