一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特点是：包括（1）配制罐、管道预处理；（2）注射液配制工艺；（3）灌装；（4）灭菌；（5）包装。注射液配制工艺是根据不同氨基酸溶解度及溶解特点将其分组投料，于70℃水温下按难易程度分批溶解。待完全溶解后密闭配制罐，分别将浓配罐和稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压；同时用注射用水将钛棒中的活性炭反冲回浓配罐；然后，将浓配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量。解决高浓度复合氨基酸注射液颜色发黄、色氨酸等含量下降过大以及储存期内氨基酸注射液质量不稳定的问题。
【专利说明】一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制品【技术领域】，主要涉及15%复合氨基酸注射液(17AA)制备方法，具体说是一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺。
【背景技术】
[0002]近年来，氨基酸输液已成为现代医疗技术中最常用的药物之一，临床应用日益扩大。其应用范围从营养支持剂，发展到肝病、肾病及儿童输液剂，品种、
产量发展速度之快超过同期任何系列品种。
[0003]15%复合氨基酸注射液(17AA)是一种平衡型氨基酸浓缩液，临床上用于灵活地配制复合型营养输液，其特点是浓度大(氨基酸浓度高达15%)、单位体积溶液内含氮量高，处方中不含抗氧剂，不会造成多种营养制剂合用时抗氧剂重叠使用，可满足多种配制需求。但上述特点也使其制备工艺面临诸多困难:首先，对溶解条件要求十分苛刻，不同的氨基酸溶解度和溶解特性不一致，全部一起投料溶解会造成对溶解水温要求过高(90°C以上)，长时间过高水温不仅增加了对人员、设备的要求，而且对部分氨基酸原料性质造成影响；而如温度过低会造成溶解时间长或不能溶解，不能满足工艺参数要求。其次，本品不含抗氧剂，容易受到氧气影响从而使部分氨基酸成分含量降低、颜色变黄，其中包括配制过程、灭菌过程、贮存过程。再次，某些金属离子会成为加速氨基酸成分氧化的催化剂，间接导致药液变色，氨基酸含量下降。
[0004]目前国内已上市的氨基酸注射液产品中浓度尚无达到15%高浓度的品种，其溶解方式一般将难溶原料在高温(90°C)下投入溶解，其他原料在不同温度下分批溶解。也有些企业将难溶的氨基酸单独以酸液或者碱液溶解后再投入配制容器溶解，其余氨基酸一并投入溶解。上述常用溶解方式不适于 本品制备工艺，本品无抗氧剂，在较高温度下投料溶解有被氧化的风险，另外本品高浓度的氨基酸含量决定了本品也不能将全部原料一并投入进行溶解，这样做会导致根本无法溶解。
[0005]长期以来本领域技术人员一直未能找到合理的制备工艺，如何改变现有制备工艺，解决氨基酸注射液颜色发黄的问题、色氨酸等含量下降过大问题以及解决储存期内氨基酸注射液质量不稳定的问题，这是本发明面临的课题。
【发明内容】
[0006]本发明为解决高浓度复合氨基酸注射液颜色发黄、色氨酸等含量下降过大以及储存期内氨基酸注射液质量不稳定的问题，提供了一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其工艺合理，生产出的产品质量稳定、可靠。
[0007]为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现:
一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，包括以下步骤:
(I)配制罐、管道预处理
a.钝化处理；b.金属离子去除；
所述配制罐包括浓配罐和稀配罐；
(2)注射液配制工艺
按15%复合氨基酸注射液的配方量称取17种氨基酸，向浓配罐内加入45%-55%处方量的注射用水，保温65-75°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入17种氨基酸中的亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸、谷氨酸加丝氨酸、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用8%-12%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后，将浓配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，用30%-40%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5%。
[0008](3)灌装；
(4)灭菌；
(5)包装。
[0009]对上述技术方案的改进:所述钝化处理为:配制70°C的1%氢氧化钠溶液适量循环40分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；配制50°C的8%硝酸溶液适量循环60分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；所述金属离子去除为:向浓配罐中加入适量注射用水，然后加入1/10 (W/W)活性炭量的EDTA，溶解后加入0.1%浓配体积(W/V)活性炭，搅拌络合10分钟，于10 μ m钛棒、配制管路、浓配罐循环过滤30分钟，排尽水备用。
[0010]对上述技术方案的进一步改进:所述灌装工艺为:半成品合格后，溶氧符合控制要求则开始灌装，灌装时控制好装量使药液与软袋之间无空气残留，排尽袋中气体。
[0011]对上述技术方案的进一步改进:所述灭菌工艺为:灌装好的药袋产品迅速摆上灭菌盘，药袋产品之间保持间隔空间，保证无挤压重叠摆放情况；第一柜灭菌前要空灭对柜体预热，灭菌时要保证蒸汽供应充足；以高纯氮气将柜子中空气置换三次，再进行灭菌操作；药袋产品灭菌结束，通过冷冻水系统迅速降低产品温度至40°C，出柜；
对上述技术方案的进一步改进:所述包装工艺为:药袋产品出柜后冷至接近室温进行包装，选用高阻隔外包袋进行包装，每一药袋产品于内外袋之间加I个抗氧剂进行保护，密封前于内外袋之间充入适量的高纯氮气。
[0012]与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是:
1、本发明既对配制罐、管道进行了钝 化，又将活性炭中的金属离子进行了络合处理，以保证整个流程中金属离子的去除；
2、本发明复合氨基酸注射液配方中无抗氧剂，且氨基酸浓度高达15%，在较高温度下投料溶解有被氧化的风险，本发明研究出一种适合高浓度复合氨基酸注射液的独特溶解方式，即在注射液配制工艺中根据不同氨基酸溶解度及溶解特点将其分组，于65-75°C水温下按难易程度分批溶解，溶解效果好；
3、本发明采取了以氮气置换灭菌柜中空气的办法，在此基础上又进行了灭菌产品摆盘优化，灭菌柜冷却系统改造等系列优化设计，以保证产品在满足灭菌要求情况下实现最快的升温、降温，缩短了产品在高温状态下的时间，避免高温造成氨基酸颜色变黄及含量的下降；
4、对于产品储存期中可能带来的药液颜色不合格、氨基酸含量下降的风险，本发明优化灌装工艺，将内包袋中气体排尽，保证袋中无气体存留，此外，于内外袋之间加抗氧剂并充适量高纯氮气，以高阻氧性能材料作为外袋；
5、本发明其工艺合理，产品质量稳定、可靠。
【具体实施方式】
[0013]下面结合【具体实施方式】对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
[0014]本发明一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺的【具体实施方式】，包括以下步骤:
(I)配制罐、管道预处理
a.钝化处理；
b.金属离子去除；
所述配制罐包括浓配罐和稀配罐。
[0015](2)注射液配制工艺
每IOOOml的15%复合氨基酸注射液按如下的处方量来称取17种氨基酸:
醋酸赖氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 缴氨酸(valine)9.60 g
组氨酸(histidine)8.94 g
异亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 苏氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g 精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
丝氛酸(serine)5.92 g
门冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)适量注射用水加至IOOOml
向浓配罐内加入45%-55%处方量的注射用水，保温65-75°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸与色氨酸配对同时投入)、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸(缬氨酸与苯丙氨酸配对同时投入)、谷氨酸加丝氨酸(谷氨酸与丝氨酸配对同时投入)、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸(无需前一种氨基酸完全溶解后再投入下一种氨基酸)，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用8%-12%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后，将浓配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，用30%-40%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5%。
[0016](3)灌装；
(4)灭菌；
(5)包装。
[0017]检验本工艺条件下复方氨基酸注射液质量指标，结果证明，应用本组合工艺制备出的15%复合氨基酸注射液(17AA)的性状、pH值、透光率、氨基酸含量均达到了较好控制水平。
[0018]实施例1:
按照如下步骤制备高浓度复合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道预处理
(1)钝化处理:配制70°C的1%氢氧化钠溶液适量循环40分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；配制50°C的8%硝酸溶液适量循环60分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；
(2)金属离子去除:向浓配罐中加入适量注射用水，然后加入1/10(W/W)活性炭量的EDTA (乙二胺四乙酸)，溶解后加入0.1%浓配体积(W/V)活性炭，搅拌络合10分钟，于10钛棒μ m、配制管路、浓配罐循环过滤30分钟，排尽水备用。
[0019]2、注射液配制工艺
按15%复合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量称取17种氨基酸:
醋酸赖氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 缴氨酸(valine)9.60 g
组氨酸(histidine)8.94 g
异亮氨酸(isoleucine)7.49 g甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 苏氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
丝氛酸(serine)5.92 g
门冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)适量 注射用水加至1000ml
向浓配罐内加入45%处方量的注射用水，保温65°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸与色氨酸配对同时投入)、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸(缬氨酸与苯丙氨酸配对同时投入)、谷氨酸加丝氨酸(谷氨酸与丝氨酸配对同时投入)、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸(无需前一种氨基酸完全溶解后再投入下一种氨基酸)，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用12%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后,将浓配罐中药液通过钛棒除炭,转移至稀配罐,用40%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5%。
[0020]3、灌装工艺:半成品合格后，溶氧符合控制要求则开始灌装，灌装时控制好装量使药液与软袋之间无空气残留，尽量排尽袋中气体。
[0021]4、灭菌工艺:灌装好的药袋产品迅速摆上灭菌盘，药袋产品之间保持间隔空间，保证无挤压重叠摆放情况；第一柜灭菌前要空灭对柜体预热，灭菌时要保证蒸汽供应充足；以高纯氮气将柜子中空气置换三次，再进行灭菌操作；药袋产品灭菌结束，通过冷冻水系统迅速降低产品温度至40°C，出柜；
5、包装工艺:药袋产品出柜后冷至接近室温进行包装，选用高阻隔外包带进行包装，每一药袋产品内外袋之间加I个抗氧剂进行保护，密封前于内外袋间充入适量的高纯氮气。
[0022]6、入库存放:将药袋产品装入合适纸箱中，存入阴凉库保存。
[0023]实施例2:
按照如下步骤制备高浓度复合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道预处理与实施例1相同。[0024]2、注射液配制工艺
按15%复合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量称取17种氨基酸:
醋酸赖氨酸(lysine acetate) 11.8 g
亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g
缴氨酸(valine)9.60 g
组氨酸(histidine)8.94 g
异亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 苏氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
丝氛酸(serine)5.92 g
门冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)适量 注射用水加至1000ml
向浓配罐内加入50%处方量的注射用水，保温70°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸与色氨酸配对同时投入)、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸(缬氨酸与苯丙氨酸配对同时投入)、谷氨酸加丝氨酸(谷氨酸与丝氨酸配对同时投入)、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸(无需前一种氨基酸完全溶解后再投入下一种氨基酸)，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用10%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后，将浓配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，用35%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5%。
[0025]3、灌装工艺:与实施例1相同。
[0026]4、灭菌工艺:与实施例1相同。
[0027]5、包装工艺:与实施例1相同。
[0028]6、入库存放:与实施例1相同。[0029]实施例3:
按照如下步骤制备高浓度复合氨基酸注射液:
1、配制罐、管道预处理与实施例1相同。[0030]2、注射液配制工艺
按15%复合氨基酸注射液IOOOml含如下的配方量称取17种氨基酸:
醋酸赖氨酸(lysine acetate) 11.8 g 亮氨酸(leucine)10.4 g
苯丙氛酸(phenylalanine) 10.4 g 缴氨酸(valine)9.60 g
组氨酸(histidine)8.94 g
异亮氨酸(isoleucine)7.49 g
甲硫氨酸(methionine) 7.49 g 苏氨酸(threonine)7.49 g
色氨酸(tryptophan)2.50 g
丙氨酸(alanine)21.7 g
精氨酸(arginine)14.7 g
甘氨酸(glycine)10.4 g
脯氨酸(proline)8.94 g
谷氨酸(glutamic acid)7.49 g
丝氛酸(serine)5.92 g
门冬氨酸(aspartic acid) 4.34 g 酪氨酸(tyrosine)0.39g
冰醋酸(glacial acetic acid)适量 注射用水加至1000ml
向浓配罐内加入55%处方量的注射用水，保温70°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸(酪氨酸与色氨酸配对同时投入)、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸(缬氨酸与苯丙氨酸配对同时投入)、谷氨酸加丝氨酸(谷氨酸与丝氨酸配对同时投入)、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸(无需前一种氨基酸完全溶解后再投入下一种氨基酸)，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用8%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后，将浓配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，用30%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5%。
[0031]3、灌装工艺:与实施例1相同。[0032]4、灭菌工艺:与实施例1相同。
[0033]5、包装工艺:与实施例1相同。
[0034]6、入库存放:与实施例1相同。
[0035]检验本发明工艺条件下高浓度复方氨基酸注射液质量指标，结果证明，应用本发明工艺制备出的15%复合氨基酸注射液(17AA)的性状、pH值、透光率、氨基酸含量均达到了较好控制水平(见表1)。
[0036]表1本发明工艺条件下高浓度复方氨基酸注射液质量指标
【权利要求】
1.一种高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，包括以下步骤: (1)配制罐、管道预处理 a.钝化处理； b.金属离子去除； 所述配制罐包括浓配罐和稀配罐； (2)注射液配制工艺 按15%复合氨基酸注射液的处方量称取17种氨基酸，向浓配罐内加入45%-55%处方量的注射用水，保温65-75°C，通入高纯氮气将溶解氧控制在3%以下，持续通氮，保持搅拌，依次投入17种氨基酸中的亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸加色氨酸、异亮氨酸、缬氨酸加苯丙氨酸、谷氨酸加丝氨酸、甲硫氨酸，待先投入的一种或一对氨基酸完全溶解后再投入下一种或下一对氨基酸，余下氨基酸按先后顺序投入:组氨酸、精氨酸、苏氨酸、丙氨酸、醋酸赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸，待完全溶解后密闭配制罐，将浓配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持浓配罐内氮气正压；同时用8%-12%处方量的注射用水将浓配罐钛棒中的活性炭反冲回浓配罐，吸附20~30分钟；预先将稀配罐中空气抽出至罐内压力为负压，通入高纯氮气至罐内至压力为正压，往复3次，保持淡配罐内氮气正压，备用；然后，将浓 配罐中药液通过钛棒除炭，转移至稀配罐，用30%-40%处方量注射用水将浓配罐中药液分次冲洗至稀配罐，保证转移完全，转移完成后用余下处方量的注射用水定容至全量，搅拌10~15分后取样进行半成品化验，等待化验结果过程中保持搅拌，且保持高纯氮气正压，控制药液中溶解氧含量在3%~5% ； (3)灌装; (4)灭菌； (5)包装。
2.根据权利要求1所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述钝化处理为:配制70°C的1%氢氧化钠溶液适量循环40分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；配制50°C的8%硝酸溶液适量循环60分钟将浓配罐、稀配罐及配制管路进行清洗，将洗液以注射用水稀释、冲洗干净，取冲洗后水样按注射用水标准检测结果符合规定；所述金属离子去除为:向浓配罐中加入适量注射用水，然后加入1/10 (W/W)活性炭量的EDTA，溶解后加入0.1%浓配体积(W/V)活性炭，搅拌络合10分钟，于10钛棒μ m、配制管路、浓配罐循环过滤30分钟，排尽水备用。
3.根据权利要求1或2所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述灌装工艺为:半成品合格后，溶氧符合控制要求则开始灌装，灌装时控制好装量使药液与软袋之间无空气残留，排尽袋中气体。
4.根据权利要求1或2所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述灭菌工艺为:灌装好的药袋产品迅速摆上灭菌盘，药袋产品之间保持间隔空间，保证无挤压重叠摆放情况；第一柜灭菌前要空灭对柜体预热，灭菌时要保证蒸汽供应充足；以高纯氮气将柜子中空气置换三次，再进行灭菌操作；药袋产品灭菌结束，通过冷冻水系统迅速降低产品温度至40°C，出柜。
5.根据权利要求3所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述灭菌工艺为:灌装好的药袋产品迅速摆上灭菌盘，药袋产品之间保持间隔空间，保证无挤压重叠摆放情况；第一柜灭菌前要空灭对柜体预热，灭菌时要保证蒸汽供应充足；以高纯氮气将柜子中空气置换三次，再进行灭菌操作；药袋产品灭菌结束，通过冷冻水系统迅速降低产品温度至40°C， 出柜。
6.根据权利要求1或2所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述包装工艺为:药袋产品出柜后冷至接近室温进行包装，选用高阻隔外包袋进行包装，每一药袋产品内外袋之间加I个抗氧剂进行保护，密封前于内外袋间充入适量的高纯氮气。
7.根据权利要求5所述的高浓度复合氨基酸注射液制备工艺，其特征在于，所述包装工艺为:药袋产品出柜后冷至接近室温进行包装，选用高阻隔外包袋进行包装，每一药袋产品内外袋之间加I个抗氧剂进行保护，密封前于内外袋间充入适量的高纯氮气。
【文档编号】A61K31/4172GK103463013SQ201310431392
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】齐乐 申请人:华仁药业股份有限公司