树状大分子自组装药物载体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种肽类树状大分子自组装药物载体系统，包括肽类树枝状大分子和端基功能化的短肽以及疏水性药物，所述短肽包括疏水端和亲水端，所述端基功能化是指让所述短肽的亲水端的表面电荷与所述肽类树枝状大分子表面电荷相反，所述肽类树枝状大分子与端基功能化的短肽通过弱相互作用形成自组装体，所述疏水性药物被包裹在所述自组装体中。
【专利说明】树状大分子自组装药物载体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种药物载体。
【背景技术】 [0002]随着自然科学的不断发展，人们对疾病的认识不断深入，人类健康和疾病治疗引起了全世界范围内的高度关注。药物治疗是目前最常用、最有效的疾病治疗方法之一；通过药物分子作用于机体疾病，以实现对抗疾病和维持健康的目的。近年来，新型药物载体成为药物治疗的研究热点；有效的药物载体在疾病治疗过程中不仅能够大幅度提高药物治疗效果，还能够显著地降低药物副作用。
[0003]目前，构建靶向性和智能性药物传递系统是提高药效和降低副作用的主要途径和手段。药物载体系统的靶向性主要通过主动靶向和被动靶向实现，靶向性载体使药物选择性的富集于病变部位。智能型药物载体主要体现在载体系统根据pH、温度、磁场及化学物质等引起的微环境变化而具有相应的响应性，以实现对药物分子的控制释放。化学、材料和纳米技术的进展很大程度上促进了新型药物载体的发展，一系列具有不同尺度、结构和功能的药物载体被成功构建，其中小分子和线型大分子自组装药物载体系统占有重要地位，如脂质体、胶束和聚合物泡囊等。
[0004]基于树状分子组装体稳定性、机械强度、仿生性等方面的优势，树状大分子组装体被认为是最具潜力的新一代的药物载体。开发新型的树状分子组装载体系统研究有益于丰富和完善新型药物载体系统。到目前为止，树状大分子组装体药物载体的研究还处于研究初期；因此，开发靶向性和智能性树状分子组装体药物载体具有重要意义。
【发明内容】
[0005]目前，不同类型、功能各异药物载体被开发以期望更好的提高药物效果和降低毒副作用，如脂质体、胶束和聚合物泡囊等；这些载体系统的结构单元多为小分子或者线型大分子。然而，研究表明由支化结构分子组装体具有更适合被开发为药物载体系统的优势，如好的稳定性、高的机械强度，优越的仿生特性。因此，开发和研制树状分子自组装体载药系统具有重要意义。
[0006]针对上述问题，本发明提供了一种以肽类树状分子自组装作为载体的载药系统，通过一种新的驱动肽类树状分子自组装的策略，使肽类树状分子形成稳定的自组装体，并将药物包裹在其中，便于药物在体内的传递。
[0007]本发明通过以下技术方案来实现:
一种肽类树状大分子自组装药物载体系统，包括肽类树枝状大分子和端基功能化的短肽以及疏水性药物，所述短肽包括疏水端和亲水端，所述端基功能化是指让所述短肽的亲水端的表面电荷与所述肽类树枝状大分子表面电荷相反，所述肽类树枝状大分子与端基功能化的短肽通过弱相互作用形成自组装体，所述疏水性药物被包裹在所述自组装体中。通过引入端基功能化的短肽，使肽类树枝状大分子与短肽的亲水端通过静电吸附和\或氢键等弱相互作用形成两亲性的组装单元，使肽类树枝状大分子获得了自组装的驱动力，形成一种外围是亲水性肽类树枝状大分子内核是疏水短肽的纳米尺度的自组装体，其疏水内核有利于包裹疏水药物，其外围大量的氨基酸基团一方面有利于保证材料的生物相容性，便于在体内传递，同时保证药物载体的稳定性、机械强度、仿生性；另一方面便于对疏水载体进行进一步的改性，如连接各种靶向基团等。 [0008]作为可选方式，在上述肽类树状大分子自组装药物载体系统中，所述肽类树枝状大分子是以氨基酸为重复单元的一代、二代或三代肽类树状大分子，优选为二代。所述肽类树状大分子为扇形或球形。
[0009]作为可选方式，在肽类树状大分子自组装药物载体系统中，所述短肽的主链重复单元为脂肪族和芳香族氨基酸中的至少一种，所述的端基功能化是在所述主链的一端接枝亲水性的基团，所述基团可以是单个氨基酸(G0)，也可以是一代(G1)、二代(G2)或三代(G3)的扇形肽类树状大分子。
[0010]作为可选方式，在上述肽类树状大分子自组装药物载体系统中，所述肽类树枝状大分子为球形，所述短肽的亲水端是树枝化的肽类大分子。通过选择球形肽类树枝状大分子作为组装主体部分，和端基树枝化的短肽作为协调组装部分，使得两者之间具有更多的作用位点，增加弱相互作用，使亲疏水片段与肽类树状分子结合更牢固，提高两者在共溶剂中形成的非共价结合两亲性的组装单元的稳定性，从而保证最终的自组装体的稳定性和机械强度。
[0011]作为可选方式，所述药物载体系统具有PH敏感特性，即所述肽类树枝状大分子和端基功能化的短肽中至少有一个是以等电点在5.0-7.0范围的氨基酸作为重复单元的。通过对所述药物载体中的氨基酸单元进行这种选择可以使所述药物载体具有PH环境响应性，能够实现对肿瘤细胞内微环境的响应，在肿瘤细胞附近微酸性的环境中载体系统会发生解组装，从而实现药物的敏感释放。
[0012]作为可选方式，所述等电点在5.0-7.0范围的氨基酸，具体为丙氨酸，亮氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，异亮氨酸，脯氨酸和色氨酸中的至少一种。
[0013]作为可选方式，在上述肽类树状大分子自组装药物载体系统中，所述自组装体为阳离子型肽类树状大分子组装体或阴离子型肽类树状大分子组装体，在所述阳离子型肽类树状大分子组装体中，肽类树状大分子表面带正电荷，短肽的亲水端带负电荷，所述阴离子型肽类树状大分子组装体中，肽类树状大分子表面带负电荷，短肽的亲水端带正电荷。当采用阴离子型肽类树状大分子组装体时，所得的药物载体还有利于屏蔽血液对药物载体的清除作用，延长药物载体在血液中的循环时间。
[0014]作为可选方式，在上述肽类树状大分子自组装药物载体系统中，所述肽类树状大分子的结构式如下:
【权利要求】
1.一种肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:包括肽类树枝状大分子和端基功能化的短肽以及疏水性药物，所述短肽包括疏水端和亲水端，所述端基功能化是指让所述短肽的亲水端的表面电荷与所述肽类树枝状大分子表面电荷相反，所述肽类树枝状大分子与端基功能化的短肽通过弱相互作用形成自组装体，所述疏水性药物被包裹在所述自组装体中。
2.如权利要求1所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述药物载体系统具有PH敏感特性，即所述肽类树枝状大分子和端基功能化的短肽中至少有一个是以等电点在5.0-7.0范围的氨基酸作为重复单元的。
3.如权利要求1所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述肽类树枝状大分子为球形，所述短肽的亲水端是树枝化的肽类大分子。
4.如权利要求1所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述自组装体为阳离子型肽类树状大分子组装体或阴离子型肽类树状大分子组装体，在所述阳离子型肽类树状大分子组装体中，肽类树状大分子表面带正电荷，短肽的亲水端带负电荷，所述阴离子型肽类树状大分子组装体中，肽类树状大分子表面带负电荷，短肽的亲水端带正电荷。
5.如权利要求1所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述肽类树状大分子的结构式如下:
6.如权利要求5所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述核心分子为
7.如权利要求4所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述阳离子型肽类树状大分子自组装体中的短肽为阴离子化疏水短肽，其结构式如下:
8.如权利要求7所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述短肽的主链氨基酸为等电点在5.0-7.0范围的氨基酸。
9.如权利要求7所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统，其特征在于:所述等电点在5.0-7.0范围的氨基酸具体为丙氨酸，亮氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，异亮氨酸，脯氨酸和色氨酸中的至少一种。
10.一种如权利要求1-9中任意一个所述的肽类树状大分子自组装药物载体系统的制备方法，其特征在于，具体步骤如下: 1)制备肽类树状大分子； 2)通过N-羧基环内酸酐开环聚合，制备端基功能化短肽； 3)将肽类树状大分子和端基功能化短肽和疏水药物按照一定质量比例溶解在共溶剂中，在超声条件下使三组份充分复合，实现一级自组装，形成两亲性自组装前驱体； 4)在超声的条件下将上述溶液缓慢的滴加入极性溶剂中，通过亲疏水作用实现二级自组装，形成包裹药物的自组装体； 5)通过透析除去有机溶剂及其他杂质，再经过冷冻干燥，制得肽类树状大分子自组装载药粒子。
【文档编号】A61K47/42GK103550781SQ201310489448
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】顾忠伟, 徐翔晖, 李芸焜, 涂召旭, 简也挺 申请人:四川大学