微小核苷酸在高血压诊断和制备降血压药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及微小核苷酸表达水平在高血压和高血压前期诊断，及其拮抗剂、抑制剂或模拟剂在制备降血压药物中的应用。本发明优点在于：本发明收集高血压前期，高血压患者和正常人的血浆对全基因组miR表达谱进行研究。研究结果揭示了一系列miRs与高血压前期和高血压相关，这些差异表达的miRs有助于阐释高血压发病的分子机制；为高血压前期和高血压的进展评估提供分子标记物；为有效控制血压，治疗高血压前期和高血压提供全新的治疗靶点，同时采用单一miR或结合多个miRs的拮抗剂、模拟剂，为高血压前期和高血压的治疗提供全新的手段。
【专利说明】微小核苷酸在高血压诊断和制备降血压药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及微小核苷酸新用途，具体地说，是微小核苷酸(HIiCT0RNA)表达水平在高血压和高血压前期诊断，及其拮抗剂、抑制剂或模拟剂在制备降血压药物中的应用。
【背景技术】
[0002]高血压(hypertension)是一种常见的以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，指在静息状态下动脉收缩压> 140mmHg和/或舒张压> 90mmHg。而收缩压在120-139mmHg和/或舒张压在80_89mmHg之间称为高血压前期或正常高值。
[0003]高血压是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。大量长期的临床观察表明高血压前期也是心脑血管疾病和肾病的独立危险因素。我国人群50年来高血压患病率的明显上升趋势。根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。高血压前期在我国的发病率约为44%-60%，以中青年为主；其中45%的高血压前期在十年内发展为高血压，是我国高血压患者的“后备军”。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。
[0004]微小核苷酸(microRNA，miR)通常由15-22个核苷酸组成，是一类短链的，保守的非编码RNAs。miR对基因表达具有重 要的调控功能，主要通过降解目标mRNA或抑制其翻译而达到抑制基因转录后表达的效应。miR介导的基因表达调控特点是一个miR通常有多个靶基因，涉及多个信号通路；而一个基因可同时受到多个miR的调控，因此miR相关的基因表达调控具有网络状及相关对话的特点。miR的生物学效应涉及广泛的生物学过程，包括细胞增殖、分化、生长、凋亡等。miRNAs表达异常涉及多种病理生理状态的发生机制，包括器官发育、衰老、肿瘤、心脏疾病、神经退行性病变等。因此，miRs是理解疾病发生发展的重要分子生物学环节，同时亦是相关疾病治疗的重要靶点。基于miRs的治疗模式主要包括两方面的途径:miR 拮抗剂(miR antagonists)或抑制剂(microRNA inhibitors)和 miR 模拟剂(microRNA mimics)。miR拮抗剂主要用于抑制在疾病状态下内源性miRs表达或功能的上调，而miR模拟剂主要是用来恢复疾病过程中内源性miRs表达或功能的下调。通过对miR的调节，可对其调控的一系列靶基因的表达进行协同有效的调节，从而起到对疾病的干预效应。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用。
[0006]本发明的第二个目的是，提供微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。[0007]本发明的第三个目的是，提供单个或联合的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用。
[0008]本发明的第四个目的是，提供单个或联合的微小核苷酸模拟剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用。
[0009]本发明的第五个目的是，提供微小核苷酸在制备诊断高血压的医疗器械中的应用。
[0010]本发明的第六个目的是，提供微小核苷酸在制备评估高血压的疾病进展的医疗器械中的应用。
[0011]为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是:微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用，所述的降血压及靶器官保护的靶点药物以微小核苷酸作为药物靶点。
[0012]为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是:微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。
[0013]所述的微小核苷酸为与高血压或高血压前期相关的表达上调或下调的微小核苷酸，如下所示:·
【权利要求】
1.微小核苷酸在制备降血压及靶器官保护的靶点药物中的应用，所述的降血压及靶器官保护的靶点药物以微小核苷酸作为药物靶点。
2.微小核苷酸作为靶点在筛选降血压及靶器官保护的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2任一所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为与高血压或高血压前期相关的表达上调或下调的微小核苷酸，如下所示: 高血压前期表达上髙血压前期表达高血压表达上调~髙血压表达下降的 调的miRs下降的miRs的miRsmiRs
hsa-miR-1281 hsa-miR-152 hsa-miR-145 hsa-miR-601
lisa-miR-1S25 hsa-miR-1 Cfa hsa-mff1-139-3p hsa-miR-1226^
kshT-miR-K12-3 hsa-miR-155 hsa-En.1R-423-3p hsa-miR-1183
hsa-miR-1237 hsa?miR~4S7b hsa-miE.? i25a?5p hsa-miR-31 S0~5p
ebv-miR-BAUl 3 hsa-miR-4317 lisa-miR-4S6-3p hsa-miR-1237
hsa-miR-S64S hsa-miE~664 hsa-miR-9 33 hsa-miR-1224-5p
hsa-miR-3907 hsa-miR-625 lisa-miR-32hsa-miR-3620
hsa-miR-W3 hcmv-miR-US4 hsa?miR-505 hsa-miR-1249
hsa-aiiR-575hsa-miR-5 74-3p hsa-miR-210 hsv 1-miR-Hl S
hsa-miR-5 5 Ib hsa-miR-224 hcmY-miR"US4
hsa-miR-B620 hsa-miR-54 Sc-Sp hsa-miR-3610
txsa-miK-660 hsa-miR-SPO? hsa-miS-3945
hsa-miR-497 lisa-miR-625^ hsa-miR- 551b
hsa-miR-223* hsa-mjIl-215 hsa-miR-2276
hsa-miR-2276 tisa-miS-1 Ob hsa-miR- WI
hsa-miR-33?"5p ksa-miR-1hsa-miR-381
hs\'l-miR-Hl S tisa-miS- 133b hs\'2-mR-H22
hsa-miR-1226*hsa-miR-125b
hsa-miR-557
hsa-miR-1275
hsa-miR-llSl
ebv-miR-BART 13
hsa-miR-36§7-5p
hsa-miR-765
4.单个或联合的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸拮抗剂或抑制剂为权利要求3中与高血压或高血压前期相关的表达上调的微小核苷酸的拮抗剂或抑制剂。
5.单个或联合的微小核苷酸模拟剂在制备降血压及靶器官保护的药物中的应用，所述的微小核苷酸模拟剂为权利要求3中与高血压或高血压前期相关的表达下调的微小核苷酸的模拟剂。
6.微小核苷酸在制备诊断高血压的医疗器械中的应用，所述的诊断高血压的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为与高血压发病相关的微小核昔酸 hsa_miR939 和 hsa-miR574_3p。
8.微小核苷酸在制备评估高血压的疾病进展的医疗器械中的应用，所述的医疗器械以微小核苷酸作为诊断分子标志物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的微小核苷酸为微小核苷酸hsa-miR-3620, hsvl_miR-H18, hsa-miR-1226*, hsa-miR-1237 和 ebv_miR-BART13。
【文档编号】A61K45/00GK103667459SQ201310605650
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】张腾, 陈瑜, 杨琴波, 李黎, 贾成林, 杜霄烨, 崔金刚, 王培伟, 于心同, 熊敏琪, 刘丽, 宁冰冰 申请人:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院