一种多层固体药物剂型的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种多层固体药物剂型，其中含有活性成分的核心用第一层缓释包衣层包衣、外加一层含有活性成分的药物层、其外再用第二层缓释包衣层包衣。
【专利说明】—种多层固体药物剂型
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种多层固体药物缓释剂型。
【背景技术】
[0002]药物制剂科学在过去20年里已经取得了重大进展。然而，每个发展所带来的信息也提示药物制剂还存在各种不足。药剂科学期望能精确地控制某个有效成份在体内的释放曲线。各种物理和化学环境都将对设计适宜释放曲线体现出独特挑战。本发明用多层的、其药物释放曲线可较精确控制的剂型来解决药物释放曲线的控制问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是为了克服以上的不足，提供一种解决了药物滞后释放的多层固体药物缓释剂型。
[0004]本发明的技术解决方案是:` 一种多层固体药物剂型，包括:
一个含部分活性药物成分的核心；
一个覆盖核心的具渗透性和不溶性的第一层包衣层；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层的含部分活性成分的药物层；及 一个覆盖药物层的具渗透性和不溶性的第二层包衣层。
[0005]本发明的进一步改进在于:其中核心是一种片剂。
[0006]本发明的进一步改进在于:其中核心是一种小丸。
[0007]本发明的进一步改进在于:其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层和/或第二层包衣层含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、PH非依赖型可膨胀型材料，其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:1 - 1:4。
[0008]本发明的进一步改进在于:其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 — 1:3。
[0009]本发明的进一步改进在于:其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。
[0010]本发明的进一步改进在于:其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层和/或第二层包衣层含乙基纤维素。
[0011]本发明的进一步改进在于:其中含部分活性药物成分的药物层含一种粘合剂。
[0012]本发明的进一步改进在于:其中粘合剂为选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素及其中的任何组合。[0013]本发明的进一步改进在于:其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
[0014]一种多层固体药物剂型，包括:
一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心；
一个覆盖有隔离层包衣核心的具渗透性和不溶性的第一层包衣层；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层的含部分活性成分的药物层；
一个覆盖药物层的具渗透性和不溶性的第二层包衣层；及
可自由选择的，一个在药物层与具渗透性和不溶性包衣层之间的隔离层。
[0015]本发明的进一步改进在于:其中有隔离层包衣的核心是一种片剂。
[0016]本发明的进一步改进在于:其中有隔离层包衣的核心是一种小丸。
[0017]本发明的进一步改进在于:其中有隔离层包衣的核心含一个用一层水溶性聚合物包衣的核心。
[0018]本发明的进一步改进在于:其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层和/或第二层包衣层含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯 共聚物，第二个材料为具低渗透、PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:1
—1:4。
[0019]本发明的进一步改进在于:其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 — 1:3。
[0020]本发明的进一步改进在于:其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。
[0021]本发明的进一步改进在于:其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层和/或第二层包衣层含乙基纤维素。
[0022]本发明的进一步改进在于:其中含部分活性药物成分的药物层含一种粘合剂。
[0023]本发明的进一步改进在于:其中粘合剂选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素，微晶纤维素及其任何混合物的一种。
[0024]本发明的进一步改进在于:其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
[0025]本发明与现有技术相比具有以下优点:本发明旨在为药剂相关领域设计一种新型缓释剂型。常规的单层膜控技术较难实现理想的药物释放曲线。本发明独特的配方和设置形成了一个活性成分来自各个包裹层和核心的递药系统，其递药速率可更精确地设计和控制。根据本发明，制剂科学家能够设计固体剂型来提供活性成分多种不同的释放曲线来实现所需的缓释曲线，准确控制递药速率，达到药物治疗的要求。
[0026]【专利附图】
【附图说明】: 图1为本发明的结构示意图；
图2为单层包衣片的溶出度结果图；图3为单层包衣片的溶出曲线图；
图4为多层缓释片溶出度结果图；
图5为多层盐酸二甲双胍缓释片剂溶出曲线图；
图中标号:1_核心、2-第一层透膜包衣、3-药物层、4-第一层透膜包衣、5-颜色包衣。
[0027]【具体实施方式】:
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0028]一种多层固体药物剂型， 包括 一个含部分活性药物成分的核心I ;
一个覆盖核心I的具渗透性和不溶性的第一层包衣层2 ；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层2的含部分活性成分的药物层3 ;及一个覆盖上述药物层3的具渗透性和不溶性的第二层包衣层4。
[0029]其中核心I是一种片剂或一种小丸。其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层2和/或第二层包衣层4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、pH非依赖型可膨胀型材料，其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:1 一 1:4。其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 - 1:3。其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，所述的第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层2和/或第二层包衣层4含乙基纤维素。其中含部分活性药物成分的药物层3含一种粘合剂。其中粘合剂为选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素及其中的任何组合。其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
[0030]一种多层固体药物剂型，包括:
一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心I ;
一个覆盖有隔离层包衣核心I的具渗透性和不溶性的第一层包衣层2 ；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层2的含部分活性成分的药物层3 ；
一个覆盖上述药物层3的具渗透性和不溶性的第二层包衣层4 ;及
可自由选择的，一个在药物层3与具渗透性和不溶性包衣层2、4之间的隔离层。
[0031]其中有隔离层包衣的核心I是一种片剂或一种小丸。其中有隔离层包衣的核心I含一个用一层水溶性聚合物包衣的核心。其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层2和/或第二层包衣层4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:1 一 1:4。其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 - 1:3。其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，所述第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层2和/或第二层包衣层4含乙基纤维素。其中含部分活性药物成分的药物层3含一种粘合剂。其中粘合剂选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素，微晶纤维素及其任何混合物的一种。其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍、美托洛尔、地尔硫卓或其盐。
[0032]在一个较佳实施例子中，核心含一部分治疗剂量的活性药物成分和药用辅料。此处所指的活性药物成分是药用化合物或其盐。上述活性药物成分可根据本领域中已知的方法与辅料混合加工制成小丸或压制成片芯。
[0033]在一个具体实施例子中，上述核心含一种粘合剂。
[0034]本领域中已知适宜的粘合剂包括但不局限于淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素以及其中的任何组合。
[0035]在一具体实施例子中，核心用羟丙基纤维素和聚乙烯砒咯烷酮的混合物作为粘合剂。
[0036]在一个较佳的具体实施例子中，核心用第一层具渗透性和不溶性的包衣膜包衣以调节药物从核心中释放出来的速度。
[0037]核心可以通过薄膜包衣或压片包衣等技术包上一层或多层肠溶包衣、隔离层包衣、或屏障包衣。为了达到预期目的，可使用多层包衣。而且，核心可以设计为瞬释、控释、缓释、或有针对性的延迟释放的任何一种，以达到所需的性能。这些术语的定义对本领域的专业人员是清楚的。此外，制剂的释放曲线也可受制剂组分的类别及其级别的影响。
`[0038]包衣可应用于片剂、或模塑片、或挤出片、胶囊、微丸、小丸、小珠、颗粒或粉末。包衣可通过使用包衣材料的水分散体或将包衣材料溶解在适当的溶剂中所得溶液来完成。其它添加剂及其级别和主要包衣材料的选择将取决于每个产品的特定需要而定。
[0039]包衣层可以也通常确实含增塑剂，也可能含其它包衣辅料如着色剂、滑石粉或硬脂酸镁，这些对本领域的技术人员是众所周知的。合适的增塑剂包括:柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单甘酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和邻苯二甲酸二丁酯等。具体是，甲基丙烯酸酯共聚物包衣通常含10-25%重量的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三乙酯。本发明采用常规包衣技术如锅式喷雾包衣技术来包衣。本发明也考虑用流化床喷雾技术来进行药片包衣。
[0040]除用增塑剂来增溶或分散包衣材料以外，包衣层也可添加促渗剂、着色剂、抗粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂、稳定剂等，以改善包衣过程和产品性能。
[0041]包衣工艺经常涉及将包衣液喷到底物上。包衣溶液可以是不含分散介质的熔融包衣成分液体，也可以是将包衣成分溶解或混悬在水介质、有机溶剂或其混合液中所得溶液。在包衣结束时，残留的分散介质可以通过利用适当的干燥过程，如真空蒸发、加热、或用干燥的气流而不加热的方法除去使其达到所需的水平。[0042]溶剂型包衣是指将包衣成分溶解或分散在有机溶剂中。溶剂最好是其沸点和蒸发系数均比水低。为了获得适当的粘度和增溶效果，常会用到混合有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶媒。典型溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯等。根据需要，可以添加适当的聚合物。纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯尤其适合于溶剂型包衣。搅拌或加热可促进包衣材料的溶解和增溶过程。也可添加增塑剂来促进溶解。着色剂和抗粘剂也可根据需要而使用。
[0043]以下是举例陈述而不是有意限制本发明的范围。
[0044]一个通用性方案描述如下:
在一个较佳的具体实施例子中，片芯用第一层膜覆盖。用本领域中已知的方法，覆盖包括对药片的局部覆盖或完整覆盖。在一个具体实施例子中，片芯用形成具渗透性包衣膜的材料完整覆盖。在一个较佳的具体实施例子中，具渗透性的包衣膜是用可控制片芯释放活性药物成分的组分形成。
[0045]在另一个较佳的具体实施例子中，第一层具渗透性和不溶性的包衣层含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透性、PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物。在这非限制性的示例中，较佳的混合物是由尤特奇-RL (Eudragit? RL)和尤特奇-RS(Eudragit? RS)混合而成。在一个较佳的实施例子中，尤特奇-RL和尤特奇-RS的比例为4:1 - 1:4。在另一个较佳的具体实施例子中，尤特奇-RL和尤特奇-RS的比例为3:1 -1:3。
[0046]尤特奇-RL和尤特奇-RS为不溶性具渗透性的聚合物，具有pH非依赖性的可膨胀性质。尤特奇-RL具有高渗透性，尤特奇-RS具有低渗透性。因此，这两个聚合物被用来对盐酸二甲双胍(MFH)片包衣进行评估。用尤特奇-RL和尤特奇-RS两种聚合物以比率为4:1,1:1和1:4的混合物作为包衣层的处方进行筛选研究。瞬释(IR)片芯用这些处方分别进行包衣使其形成有相同理论增重的一层连续包衣膜。表1列出了包衣片的处方成分。
[0047]如表1所列，包衣膜含尤特奇-RL和尤特奇-RS作为控制释放速率的聚合物、柠檬酸三乙酯作为增塑剂、滑石粉作为抗粘剂。所成单层包衣片的溶出度结果见图2。该图中的溶出度数据显示，包衣膜对药物有渗透性，而且，在单层包衣膜中使用不同比率的尤特奇-RL和尤特奇-RS可以提供范围广泛的溶出度，但有明显滞后释放的不足。
[0048]表1筛选用含单层包衣膜的处方
【权利要求】
1.一种多层固体药物剂型，其特征在于:多层固体药物剂型包括: 一个含部分活性药物成分的核心(1); 一个覆盖上述核心(1)的具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)； 一个覆盖上述具渗透性和不溶性第一层包衣层(2)的含部分活性成分的药物层(3);及 一个覆盖上述药物层(3)的具渗透性和不溶性的第二层包衣层(4)。
2.如权利要求1所述剂型，其特征在于:其中所述核心(1)是一种片剂。
3.如权利要求1所述剂型，其特征在于:其中所述核心(1)是一种小丸。
4.如权利要求1所述剂型，其特征在于:其中所述的具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)和/或第二层包衣层(4)含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、pH非依赖型可膨胀型材料，其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:I — 1:4。
5.如权利要求4所述剂型，其特征在于:其中所述的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 - 1:3。
6.如权利要求4和权利要求5所述剂型，其特征在于:其中所述的第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，所述的第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。
7.如权利要求1所述剂型，其特征在于:其中所述具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)和/或第二层包衣层(4)含乙基纤维素。
8.如权利要求1所述剂型，其特征在于:其中所述含部分活性药物成分的药物层(3)含一种粘合剂。
9.如权利要求8所述剂型，其特征在于:其中所述粘合剂为选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素及其中的任何组合。
10.如权利要求1所 述剂型，其特征在于:其中所述活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
11.一种多层固体药物剂型，其特征在于:多层固体药物剂型包括 一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心(I); 一个覆盖上述有隔离层包衣核心(I)的具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)； 一个覆盖上述具渗透性和不溶性第一层包衣层(2)的含部分活性成分的药物层(3)； 一个覆盖上述药物层(3)的具渗透性和不溶性的第二层包衣层(4)；及 可自由选择的，一个在药物层(3)与具渗透性和不溶性包衣层(2、4)之间的隔离层。
12.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述有隔离层包衣的核心(I)是一种片剂。
13.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述有隔离层包衣的核心(I)是一种小丸。
14.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述有隔离层包衣的核心(I)含一个用一层水溶性聚合物包衣的核心。
15.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述的具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)和/或第二层包衣层(4)含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料，其中第一个材料为具高渗透性、PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、pH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为4:1 一 1:4。
16.如权利要求15所述剂型，其特征在于:其中所述的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为3:1 - 1:3。
17.如权利要求15和权利要求16所述剂型，其特征在于:其中所述第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.2的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔，所述第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯=1:2:0.1的共聚物，其重量平均摩尔质量约为32000克/摩尔。
18.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述具渗透性和不溶性的第一层包衣层(2)和/或第二层包衣层(4)含乙基纤维素。
19.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述含部分活性药物成分的药物层(3)含一种粘合剂。
20.如权利要求19所述剂型，其特征在于:其中所述粘合剂选之淀粉、明胶、玉米蛋白、瓜胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯砒咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素，微晶纤维素及其任何混合物的一种。
21.如权利要求11所述剂型，其特征在于:其中所述活性药物成分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物，包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
【文档编号】A61K31/554GK103637999SQ201310673039
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】陈义生, 张国华, 刘曼曼 申请人:南通联亚药业有限公司