通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合的制作方法

通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及特别是通过降低肿瘤生长速率和抑制肿瘤生长来治疗癌症、肿瘤或肿瘤相关疾病的羟烷基淀粉或其药物制剂，其中所述羟烷基淀粉具有高于20且低于1300kDa的平均分子量(MW)和在0.1至1.5范围内的摩尔取代度(MS)，其中所述烷基化可以是乙基化、丙基化或丁基化或其混合物；并且其中所述烷基可以被进一步取代。
【专利说明】通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合

【背景技术】
[0001]癌症、肿瘤相关疾病和肿瘤性疾病状况是严重的且通常危及生命的病症。这些疾病的特征在于不受控制的细胞增殖，也称为细胞增殖性疾病，也是许多研究项目的焦点，致力于鉴别经证明在治疗这些疾病中有效的新的活性治疗成分。这样的活性成分延长患者的预期寿命、抑制与肿瘤有关的快速进行性细胞生长、或造成所述肿瘤退化、或改善生活质量。
[0002]羟烷基淀粉(HAS)是来源于天然基础材料且改性的聚合物。HAS是从富含支链淀粉的淀粉制备的。母体淀粉可以是支链的或无支链的，或者可以由两者的混合物组成。羟乙基淀粉几乎仅基于支链淀粉，换句话说，仅基于葡萄糖分子的支链。
[0003]羟烷基淀粉，更特别地羟乙基淀粉的医学用途是已知的。其特别地作为血浆代用品用于容量治疗中，以及用于临床血液透析中(Sommermeyer等人，1987，Krankenhauspharmazie, 8(8):271-278 ；ffeidler 等人,1991, Arzneimittelforschung/DrugResearch, 41:494-498)。例如，为了防止由于创伤或外科手术引起的严重失血后休克状况，可以使用静脉内给药羟乙基淀粉溶液，其允许红细胞(红血球)持续转运氧通过身体。
[0004]另外，已经提出使用羟乙基淀粉(HES)将活性药物成分引入到腹膜内。在腹膜癌扩散的某些治疗方案中，局部施用细胞毒性或细胞抑制性药物。此处，已经表明与使用不含渗透活性胶体的透析溶液相比，局部使用包含HES的溶液产生细胞毒素性或细胞抑制性药物在腹膜的保留时间较长(Mohamed et al (2003)European Journal of SurgicalOncology vol 29, p 261-265)。
[0005]也已经提出使用HES作为易吸收的屏障，作为受损体腔中的抗粘连剂(W096/40108)。
[0006]许多常见的细胞毒性或细胞抑制性成分(一起称为细胞抑制剂(cytostatica)，这些是抑制细胞生长的活性成分，用于当今癌症治疗中)仅具有低水溶解度。这对它们的给药带来问题。通常必须利用复杂制剂技术比如加入多种赋形剂来克服低水溶解度，所述赋形剂通常必然带来毒性副作用。所提出的一种可能的解决方式是将细胞抑制剂偶联到大分子载体，比如羟烷基化的淀粉，例如为了能够施用所谓的聚合前药。
[0007]除了增强药物的水溶解度之外，已提出前药提供有利的靶向作用和/或增强治疗剂的稳定性。进一步，提出这种前药延长循环寿命，提供长时间(extended durat1n)的活性、或获得副作用和药物毒性的降低。因此，除了水不溶性的细胞毒性剂或细胞抑制剂的前药的制剂之外，为了改良细胞毒素剂在体内作用的开始和/或持续时间，提供水溶性的细胞毒素剂或细胞抑制剂的前药也是高度感兴趣的。
[0008]WO 03/074088描述了羟烷基淀粉与例如细胞抑制剂(比如柔红霉素)的共轭物，其中所述细胞抑制剂通常经由胺基与羟烷基淀粉直接偶联，得到1:1的共轭物。然而，其中没有显示在体内使用这些共轭物。
[0009]目前，常规癌症治疗依靠三种治疗选择，外科手术、放射疗法和药物疗法(一般称为化疗)。化疗包括施用药物，所述药物被设计用于杀死高度增殖细胞比如癌细胞或肿瘤细胞、或至少使其停止更进一步增殖。它们一般被称为细胞抑制剂。然而，这些药物在仅杀死癌症细胞方面没有选择性。因此，对于患者，这类治疗伴有严重的副作用。副作用的不全面目录包括贫血、恶心、呕吐、食欲改变、腹泻、便秘、疲劳、疼痛、脱发、出血、肿胀、感染的易感性增加、记忆力降低、神经改变、口和咽喉改变、性和生育能力改变、皮肤和指甲、排尿问题。这些副作用可能很严重，致使由于高毒性必须终止使用细胞抑制剂治疗，以便使患者保持活力。然而，在其中患者可恢复某些一般健康的这些康复期间，肿瘤也通常恢复且开始再次生长。使用细胞抑制性药物治疗癌症的高毒性问题是熟知的。因此，本领域需要一种用于癌症患者的治疗选择，其抑制癌症的发展，而不会加重(stressing)需要治疗的受试者更进一步的病情或损害该受试者。
[0010]一种理想癌症治疗是选择性地靶向肿瘤生长和肿瘤细胞增殖。在正常和受控速率的健康细胞增殖将不受影响。


【发明内容】

[0011]本发明的一个方面是提供一种治疗选择，其允许用羟烷基化淀粉治疗癌症患者，当与基于护理标准药物(其通常为选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素)的治疗组合给予时，所述羟烷基化的淀粉在降低肿瘤生长速率方面有效，同时不显示或显示出明显更低的毒性副作用。
[0012]在本发明的另一个方面，组合治疗定义为，在使用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物开始治疗方案之前，用根据本发明的物质治疗患有肿瘤的患者。
[0013]优选地，在当患者从已经用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗的副作用恢复时的治疗间隔期间，给药这些物质。
[0014]已经通过提供组合治疗解决了该任务，所述组合治疗包括给药羟烷基化淀粉(通过降低肿瘤生长速率治疗癌症)和给药选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。这些可以同一天给药或按不同时间间隔以交替方式给药。羟烷基化物质的给药可以在给药细胞抑制剂之前或之后进行。同时给药、给药包含两种物质的单一组合物不属于本发明的一部分。
[0015]本发明的一个方面是试剂盒，其提供两种物质，任何细胞抑制组合物(优选护理标准(standard-of-care)药物)位于一个小瓶中，而HAS (优选呈可注射溶液)位于第二个小瓶中，两者都存在于试剂盒中。这样的小瓶可以是用于所述物质的任何可药用容器，例如玻璃瓶、或塑料瓶、或塑料袋。HAS溶液可以为包含作为治疗活性成分的羟烷基化淀粉的药物组合物形式，导致肿瘤生长速率降低，提供用于治疗癌症。
[0016]可以表明与使用单独的这样的化合物的治疗标准相比，羟烷基化淀粉物质和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合具有更强的肿瘤生长速率限制效应，而不损害正常细胞。
[0017]虽然HAS溶液已经给药至很多人(没有肿瘤)且没有显示任何严重副作用，现在是首次注意到这些物质可以对于肿瘤细胞具有选择性抗增殖作用。
[0018]已经表明，在治疗期结束时测量，与用单独的下述化合物治疗的受试者的肿瘤尺寸相比，向患有处于生长中肿瘤形式的癌症的受试者联合给药羟烷基化淀粉和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物可通过减小与所述癌症有关的肿瘤尺寸抑制其进一步发展。
[0019]本发明首次证实了给药细胞抑制剂和给药羟烷基淀粉的组合在降低肿瘤生长速率方面的显著治疗效果，同时不引起由体重减轻指示的一般健康状态下降。据我们所知，没有人曾经报道通过联合给药(优选1.v.给药)选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物与给药(优选地1.V.给药)羟烷基化淀粉本身获得对癌症或肿瘤提高的治疗效果。虽然羟烷基化淀粉已经被提出作为稳定剂或增溶剂或渗透活性成分，但是从来没有应用HAS本身具有另外的肿瘤生长速率降低作用，或者当与细胞抑制剂组合治疗时施用具有抗增殖作用。
[0020]根据本发明，提供羟烷基化淀粉作为改善癌症(特征为存在生长中的肿瘤)治疗的治疗活性化合物，其在降低肿瘤生长速率方面是治疗有效的，比单独的选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物更有效，同时优选地不影响正常增殖细胞。
[0021]根据本申请，“烷基”被理解为包括直链或支链的官能团或侧链，其由饱和烃、优选2至12个碳原子链长的饱和烃组成。所述饱和烃可以为直链的(通式_CnH2n+1)，其中碳原子以蛇形(snake-like)结构连接，比如丙基-、丁基-、戍基-、己基-、庚基-、羊基-、壬基-、癸基-、^^一烷基-、和十二烷基-残基；或支链的(通式_CnH2n+1，其中η为高于或等于3)，其中碳骨架以一个或多个方向分裂(splits off)，包括例如异丙基_、异丁基_、叔丁基、1-异戊基-、2-异戊基、3-异戊基_、新戊基-部分(rests)。
[0022]根据本发明，术语“癌症”指具有丧失正常生长控制易感性的细胞增殖引起的或以其为特征的增殖性病症或疾病。该术语涵盖与肿瘤生长和任何其它细胞增殖病症有关的疾病。根据本发明，该术语意味着包括涉及不受控制的细胞生长(与所处阶段或侵袭力无关)的所有病理学病症。
[0023]在一个实施方案中，癌症可以位于特定组织或器官(例如，在乳腺、前列腺或肺中)，因此，可以没有扩散到源发组织以外。在另一个实施方案中，癌症可以是侵入性的，因此，可以已经扩散到其起源的组织层之外进入正常周围组织(经常也称为局部晚期癌症)。侵入性癌症可以是或可以不是转移性的。在一个优选的实施方案中，癌症是转移性的。如果癌症从其起始位置扩散到身体远端，则其是转移性的。
[0024]进一步，术语癌症被理解为描述本领域已知的所有类型的癌症。
[0025]术语“肿瘤”意味着描述以不受控制的方式生长的细胞的累积、异常生长的或生长中的身体组织、或增殖细胞的累积。肿瘤可以是癌性的(恶性)或非癌性的(良性)。细胞增殖性疾病通常导致出现肿瘤。
[0026]根据本发明的“药物组合物”包含治疗有效量的HAS，如本文所述，其可以进一步被取代，例如经由连接在烷基部分的羟基官能团或取代该羟基官能团，优选具体且明确公开的所有那些HAS和HES，包括硫代-HAS和硫代-HES。
[0027]药物组合物可以包括不同浓度的固体或液体制剂。如下更详细地描述包括自身或呈药物组合物的羟基烷基化淀粉的不同实施方案:
[0028] 根据本发明，活性成分羟烷基淀粉可以自身给药、简单溶于电解液中，或者其可以与药用赋形剂组合使用。通常，羟烷基淀粉自身为固体形式，其可以与可以呈固体或液体形式的合适的药用赋形剂混合。作为赋形剂，可以提及碳水化合物、无机盐、抗菌剂、抗氧剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱、及其组合。碳水化合物比如糖、衍生化糖比如醛糖醇、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物可以呈赋形剂存在。具体碳水化合物赋形剂包括例如:单糖，比如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，比如乳糖、鹿糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，比如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，比如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇(葡糖醇)、批喃基山梨醇、肌醇、等。赋形剂也可包括无机盐或缓冲剂比如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、及其组合。
[0029]根据本发明的药物组合物也可包括用于预防或决定微生物生长的抗微生物剂，比如例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)、及其组合。
[0030]根据本发明的药物组合物也可包括抗氧剂，比如例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、及其组合。
[0031]根据本发明的药物组合物也可包括表面活性剂，比如例如聚山梨酯或普流尼克脱水山梨醇酯；脂质，比如磷脂和卵磷脂，及其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、酸和脂肪酸酯；类固醇，比如胆固醇；和螯合剂，比如EDTA或锌。
[0032]根据本发明的药物组合物也可包括酸或碱，比如例如盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸、及其组合、和/或氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾、及其组合。
[0033]通常，赋形剂在根据本发明的药物组合物中的存在量为0.001至99.999wt.优选0.01至99.99wt.-%、更优选0.1至99.9wt.-%，在每种情况下都是基于药物组合物的总重量计。
[0034]在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物用于与包含选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的药物组合物的组合治疗中，所述本发明的组合物包含作为唯一可药用活性成分的如本文所述羟烷基淀粉，其中HAS是通过降低肿瘤生长速率抗癌的治疗活性剂。
[0035]根据本发明的术语“组合治疗”意味着描述其中治疗癌症患者的所有情形，包括a)给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物，和b)给药根据本发明的HAS，作为肿瘤生长减少剂。该术语不包括其中给药HAS以获得不同于如本文所述肿瘤生长减少的其他作用(例如治疗血容量过低)的治疗方案。
[0036]术语“治疗癌症”和“癌症的治疗”指治疗措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或病症比如过度增殖性病症如细胞增殖性疾病或肿瘤性疾病的生长、发展或扩散，良性或恶性肿瘤的形成、或其转移或癌症。用于本发明的目的，有益的或希望的临床结果包括，但不限于减轻疾病的症状、减小其范围、稳定(即，不是恶化)疾病状况、延迟或减慢疾病进程、改善或缓和疾病状况、及部分或完全症状缓解。转移性癌细胞通常由本文所公开细胞类型引起的，其与本文所公开类型的主要不同是这些细胞现在存在于最初没有发展癌细胞的组织中。因此，如果提及癌症类型，则该术语涵盖其转移的形式。
[0037]应当理解治疗也可以指与如果不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。应当理解，治疗也可以理解为预防癌症或预防肿瘤生长。
[0038]在一个优选的实施方案中，治疗是有效地降低由转移性癌症引起的肿瘤生长速率。
[0039]特别地预期根据本发明的术语“癌症的治疗”包括给药治疗有效量的前述羟烷基化淀粉与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合，产生至少一种来自下述的功效:癌细胞数目减少；肿瘤尺寸减小；抑制，即在某种程度上减缓且优选地终止癌细胞渗透到外周器官；抑制，即在某种程度上减缓且优选地终止瘤转移；至少在某种程度上抑制肿瘤生长；和在某种程度上减轻一种或多种与肿瘤有关的症状；和提高生活质量。特定量的前述化合物是否发挥这些功效的至少一种或几种，即是否其为药用有效的，可以通过标准测量来确定。特别地，其可以通过评价癌症治疗功效来确定。癌症治疗功效例如可以通过测定疾病进程的时间、生活质量的提高和/或测定响应速率来评价。因此，所需剂量将取决于待治疗病症的严重程度、患者的个体应答、使用的给药方法、癌症类型、肿瘤等。本领域技术人员能够基于他的一般知识确定恰当的剂量。通常，当产品被认为是无毒的且剂量限度被认为是基于当前临床经验时(使用例如Voluven? hes130/0.4 的 10%溶液:30ml/kg/ 天和 / 或 Voluly te? HES 130/0.4 的 6%溶液:50ml/kg/天)，羟烷基化淀粉组分的剂量也可以独立于疾病状况给药。
[0040]如本文使用的术语“给药”优选地指将根据本发明的羟烷基淀粉与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物、或者将根据本发明的组合物引入到受试者例如癌症患者中。该术语包括通过非肠道和肠道给药途径给药所述组合的两种具体化合物的方法。非肠道给药途径选自血管内、经粘膜、经皮/皮内、肌内(1.m.)、静脉内(1.V)、皮内、皮下(s.c.)、腹膜内(1.p.)、心室内、颅内、阴道、鼻腔、瘤内、骨间的(intraosseal)、鞘内和肺内。肠道给药方法选自经口、鼻腔、舌下和直肠给药和通过管饲法(经由喂食管)给药，比如经皮内镜胃造口术(PEG管)或经皮空肠造口术饲管$几管)。应当理解，给药途径可以取决于待治疗的癌症。
[0041]根据本发明，优选的给药途径是肠胃外给药。进一步优选地，这种非肠道途径是输液，优选进入血管。最优选的给药途径是静脉途径。
[0042]优选地，治疗有效量的前述化合物的单一剂量(大剂量注射(bolus))给药是经5分钟至5小时的期间。
[0043]用于治疗和预防血容量不足的羟乙基化淀粉也呈静脉注射(1.V.)输注使用，因为许多年来其没有显示任何毒副作用。已知用于这样的其他医学用途的推荐剂量指出了仅由于身体限制引起的上限。“6%羟乙基淀粉130/0.4”在0.9%氯化钠中的溶液可以经数天反复给药。因此，可以给患者持续输注HES与单剂量或多剂量的一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合来治疗他的癌症且抑制肿瘤生长速率。
[0044] 根据本发明的一个优选的实施方案是根据患者需求，反复给药物质HAS或包含HAS的药物组合物，所述患者在此之后或之前或同时接受基于给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗。
[0045]在另一个优选的实施方案中，连续地给药治疗有效的根据本发明的物质，而患者在此之后或之前或连续给药时间内接受基于给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗。
[0046]羟基烷基化淀粉也可以用于采用例如细胞抑制剂的癌症治疗方案期间或其之后的所谓水化(watering)治疗中(Ko等人(2011)。静脉内液体治疗成功地预防了患有胰腺癌的患者吉西他滨造成的肾脏损伤(Intravenous fluid therapy successfully preventsrenal injury by gemcitabine in patients with pancreatic cancer).Pancreas2011Jul ;40 (5):784-6)。此处,通过给药所述水化溶液(watering solut1ns),除了获得器官(例如肾和膀胱)保护之外，还可以获得治疗癌症的另外的益处。
[0047]优选地，在使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗方案开始之前，给药羟基烷基化淀粉。
[0048]优选地，羟烷基淀粉与合适的载体和/或合适的稀释剂一起给药，比如优选用于1.V.、1.m.、1.p.或s.c.应用的无菌溶液。
[0049]进一步优选地,给药途径包括HAS的即用(ready-to-use)液体溶液。
[0050]还优选的是，根据本发明的HAS或HES包含在可药用容器中，并且其与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性药物的激素的化合物的药物组合物一起在试剂盒中相组合。还优选的是其中的HAS呈水溶液提供。更优选地是水溶液提供于可药用装置中。这样的装置可以例如为注射器或瓶子或袋的形式。本领域技术人员应当能够选择合适的材料。例如，瓶子可以由玻璃或塑料材料制成，袋可以由合适的和/或批准用于药物容器的塑料材料制成。优选地，这样的水溶液将以适用于药物包装和/或1.V.给药至患者的可药用袋提供。特别优选地，这样的溶液以塑料袋提供，例如“塑胶软袋(freeflexbag) ”。
[0051]如本文使用的术语“治疗有效量”优选地指与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合的、如本文定义的羟烷基淀粉或根据本发明的药物组合物用于下述的量:(a)降低或抑制肿瘤生长速率；(b)治疗癌症，或(C)缓解、改善或消除癌症，或(d)预防癌症扩散(转移)，或(e)预防癌症产生，或(f)降低肿瘤负荷。更优选地，该术语指以根据本发明的组合治疗给药的、包含作为唯一活性成分的如本文定义的羟烷基淀粉的药物组合物用于下述的量:(a)减少或抑制肿瘤生长速率，(b)治疗癌症，或(C)缓解、改善或消除癌症。优选地，该组合治疗比使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗更有效。更优选地，与单独使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物以获得相同肿瘤生长降低效果所需要剂量下的治疗方案相比，羟烷基淀粉与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合的治疗方案对患者的损伤(straining)更小,且引起的副作用更少。
[0052]如本文使用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物。在一个优选的实施方案中，受试者为啮齿类动物，比如小鼠或大鼠。甚至更优选的是其中受试者为灵长类动物的实施方案。最优选，受试者为人类。应当理解，根据本发明的术语“受试者”还指患有癌症的个体或需要癌症治疗的个体。在本发明的一个优选的实施方案中，术语“受试者”描述癌症患者。
[0053]根据本发明，术语“癌瘤”描述上皮组织、皮肤、或者是包衬或覆盖内脏的组织中出现的癌症类型。根据本发明，癌症优选地选自皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和上皮细胞癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤和腺瘤。最优选地，所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肾癌。
[0054]根据本发明，术语“肉瘤”描述通常由骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔组织或支持组织引起的癌症类型。根据本发明，所述癌症优选地选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma)、软骨肉瘤和纤维肉瘤。
[0055]根据本发明，术语癌症还包括在脑组织和脊髓中出现的癌症类型。优选地，所述癌症选自脑和脊髓肿瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和原发性神经外胚层瘤。
[0056]术语“羟烷基淀粉”或“羟基烷基化淀粉”涵盖各种羟基-烷基化淀粉，如下更详细描述的。这些羟烷基淀粉可以被进一步取代。
[0057]羟烷基淀粉是部分水解的天然淀粉的醚衍生物，其中淀粉中的羟基被合适地羟烷基化。优选的羟烷基淀粉是羟丙基淀粉和羟乙基淀粉，羟乙基淀粉是特别优选的。
[0058]本发明不仅包括被携带羟基官能团的烷基残基取代的羟烷基化淀粉(HAS)的新医学用途，而且包括被可替代的烷基取代的那些烷基化淀粉。在一个实施方案中，烷基携带硫醇基，也称为疏基。在另一个实施方案中，烷基化淀粉在被硫代官能团(硫醇基)取代的葡萄糖单元中具有未取代的羟基官能团。在另一个实施方案中，烷基化淀粉的一些葡萄糖单元被烷基化，其中这些烷基的一些携带硫醇基，且一些携带羟基官能团，并且其中C2、C3和C6位的一些可以被取代，优选地被硫醇基取代。这些淀粉在本文中称为硫代-HAS。它们更详细地描述如下和在PCT/EP2011/003458中。
[0059]淀粉是式(C6HltlO5)n的多糖,其基本上是由经糖苷键偶联的α-D-匍萄糖单兀组成。一般而言，淀粉基本上由直链淀粉和支链淀粉组成。直链淀粉由其中葡萄糖单体经由α -1, 4-糖苷键连接的直链组成。支链淀粉具有高度支化结构，该结构具有α -1, 4_糖苷键和α-1,6-糖苷键。
[0060] 可以由其制备羟烷基淀粉的天然淀粉包括谷物淀粉、谷豆类淀粉和马铃薯淀粉。谷物淀粉包括大米淀粉、小麦淀粉比如单粒小麦(einkorn)淀粉、斯佩耳特小麦(spelt)淀粉、软质小麦淀粉、双粒小麦淀粉(emmer starches)、硬粒小麦淀粉或卡姆小麦(kamut)淀粉、玉米淀粉、黑麦淀粉、燕麦淀粉、大麦淀粉、黑小麦淀粉和黍类淀粉比如高粱淀粉或苔麸(teff)淀粉。谷豆类淀粉包括大豆淀粉、豌豆淀粉、小扁豆淀粉和羽扇豆淀粉。由其制备羟烷基淀粉的优选的天然淀粉具有相对于直链淀粉高含量的支链淀粉。这些淀粉的支链淀粉含量为例如至少70重量％、优选至少75重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％、更优选至少90重量％，比如至多95重量％、至多96重量％、至多97重量％、至多98重量％、或至多99重量％、或至多100重量％。具有特别高支链淀粉含量的天然淀粉为例如合适的马铃薯淀粉，比如糯质马铃薯淀粉，其优选地由基本上不含直链淀粉的马铃薯(其是传统载培的，例如天然种类Eliane，或遗传修饰的支链淀粉马铃薯种类)提取得到，和来自糯质种类的谷物(比如糯玉米或糯米)的淀粉。
[0061]通常，羟烷基淀粉是通过破坏淀粉粒且裂解大分子以得到具有期望大小的分子而制备的。裂解可以例如通过酶促降解例如使用α-淀粉酶和/或β —淀粉酶、和/或利用酸性水解进行。期望级分的纯化可以例如利用超滤，使用具有合适截取值(cut-off limit)的膜实现，所述膜允许分离例如具有分子量为至多5000Da或至多100Da的低分子副产物。两种或多种裂解阶段可以连续进行，每个阶段可以使用相同或不同的裂解技术。在每个裂解阶段之后，可以纯化得到的产物。可以分离最终得到的产物，如例如通过冷冻干燥。
[0062]基于如此得到的淀粉级分，可以通过醚化羟基基团制备羟烷基淀粉。一般而言，可以考虑已知醚化低分子醇的所有反应，比如不使用催化剂或使用碱催化剂的反应。优选的工艺过程方法包括活化烯烃的Michael加成、具有含脂肪族卤素的化合物的亲核取代反应的Williams合成、或用环氧乙烷(也称为环氧化物)的反应。
[0063]关于轻烷基淀粉、更特别是轻乙基淀粉的制备,参考例如Sommermeyer等人，Chromatographia, 25, 1988, pp.167-168 ；C.Jungheinrich 等人,Clin.Pharmacokin., 44(7)，2005, pp.681-699 ；J.-M.Mishler IVj Pharmacology of hydroxyethyl starches, OxfordMedical Publicat1ns, 2002，pp.1-30 制备。
[0064]根据本发明，术语“羟烷基淀粉”(HAS)指具有下式(III)的结构的淀粉衍生物:
[0065]

【权利要求】
1.羟烷基淀粉(HAS)，作为治疗癌症的治疗活性化合物，其中所述治疗的特征在于在与一种或多种化合物组合治疗中降低肿瘤生长速率，所述化合物选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。
2.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述组合治疗是给药治疗有效量的HAS且单独给药治疗有效量的一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。
3.根据权利要求2的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述两种治疗活性化合物不是以一种药物组合物的形式给药。
4.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中在给药所述一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物之前给药HAS。
5.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中在给药HAS之前，给药所述一种或多种选自细胞抑制剂、具有 抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。
6.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自实体瘤，其为在实体组织中出现的肿瘤。
7.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自癌。
8.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自出现在皮肤中或出现在包衬或覆盖内脏的组织中的癌症类型，比如皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、上皮癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤、和腺瘤。
9.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌。
10.根据权利要求1-3中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。
11.根据权利要求1或2中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和小细胞肺癌。
12.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有根据在European Pharmacopeia 7.0, 01/2011:1785, p.984中描述的校准方法测定的介于20和1300kDa之间的平均分子量Mw，dn/dc值为0.147+/-0.001。
13.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于65和1300kDa之间的平均分子量Mw。
14.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉。
15.包括药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含作为治疗活性成分的根据权利要求I至12中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中HAS为用于治疗癌症的唯一治疗活性组分，所述治疗癌症的特征为降低肿瘤生长速率。
16.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中给药所述HAS引起抑制肿瘤细胞的增殖，同时不影响正常生长细胞。
17.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中给药所述HAS引起阻滞肿瘤细胞的有丝分裂周期。
18.包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中HAS为用于治疗癌症的唯一治疗活性组分，所述治疗癌症的特征为降低肿瘤生长速率，所述第二药物组合物包含一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。
19.根据权利要求18的试剂盒，其中所述包含羟烷基淀粉(HAS)的药物组合物的特征为包含在合适的容器中，所述容器优选地由玻璃或塑料材料制成，优选地HAS在其中以水溶液形式提供。
【文档编号】A61P35/00GK104080463SQ201380007187
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年1月30日 优先权日:2012年1月30日
【发明者】M·韦斯特法尔, S·巴斯纳 申请人:弗雷泽纽斯卡比德国有限公司