含有多奈哌齐的经皮吸收制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及如以贴剂形式提供的经皮吸收制剂，涉及其制备方法，其中经皮吸收制剂具有包括粘合剂层和含有药物的基质层的双层结构，其中所述含有药物的基质层通过将多奈哌齐用特定聚合物完全溶解并随后与粘合剂一同配制而获得。根据本发明，所述经皮吸收制剂不显示制剂中多奈哌齐的析出，并可在长时间内以均一速率释放多奈哌齐，而且防止在具有单层结构的经皮吸收制剂中出现的突释现象。
【专利说明】含有多奈脈齐的经皮吸收制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有多奈哌齐的透皮给药系统及其制备方法。更具体的，本发明涉 及具有包括含有药物的基质层和粘合剂层的双层结构的透皮给药系统（例如，以贴剂 (patch)的形式），其中所述含有药物的基质层通过将多奈哌齐用特定聚合物完全溶解并 随后与粘合剂一同配制而获得；并且涉及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多奈哌齐（donepezil)或其盐，其化学名为2-[ (1-苄基-4-哌啶基）甲 基]-5, 6-二甲氧基讳满-1-酮（2_[ (l-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-5, 6-dimethoxyi ndan-l-one)，为用作用于治疗痴呆症的治疗药物的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
[0003] 痴呆症主要在老年人中出现。老年人经常具有吞咽困难，并且许多晚期痴呆症的 患者也在服用口服制剂方面有困难。另外，在口服给药的情况下，血药浓度会非常快速地升 高和降低，这导致引起副作用。因此，需要能够均一地并稳定地保持血药浓度的制剂。例如， EP1437130A1公开了包含多奈哌齐的透皮给药系统。所述透皮给药系统具有其中抗痴呆试 剂如多奈哌齐分散于粘合剂中的结构；并被设计为在皮肤上附着12小时以上且可均一地 保持血药浓度。而且，W02007/129427公开了具有包括粘合剂层、药物存储层和中间层的三 层结构的透皮给药系统以长时间将多奈哌齐的释放速率调节在一定水平。
[0004] 同时，对于患有痴呆症的一般病人，有必要设计能够将血药浓度维持1天至数天 (例如多于1天，优选多于约1周）的透皮给药系统。这样的透皮给药系统要求使用相对高 含量的药物，即多奈哌齐。但是，如果在传统透皮给药系统中提高多奈哌齐的含量，多奈哌 齐会从制剂中析出，因而引起如粘附强度降低等问题。另外，在目的为控制多奈哌齐释放速 率的具有三层结构的透皮给药系统的情况下，其生产工艺变得复杂和困难；且存在经济效 率低的缺点。
[0005] 另外，即便通过用常规增溶剂例如表面活性剂使多奈哌齐完全溶解而设计具有长 作用时间的透皮给药系统，其使用期间也会出现快速突释（release dumping)效应。因此， 需要设计能够有效抑制突释问题的透皮给药系统。
【发明内容】
[0006] 技术问题
[0007] 发明人发现，具有包括含有药物的基质层和粘合剂层的双层结构的透皮给药系统 (例如，以贴剂形式）可在长时间内（例如多于1天，优选多于约1周）以均一的速度释放 多奈哌齐，并可抑制突释效应，其中所述含有药物的基质层通过使用特定聚合物即聚乙烯 吡咯烷酮将多奈哌齐完全溶解，并随后与粘合剂一同配制而获得。
[0008] 因此，本发明的一个目的是提供具有双层结构的透皮给药系统。
[0009] 本发明的另一目的是提供上述透皮给药系统的制备方法。
[0010] 技术方案
[0011] 依据本发明的一个方面，提供了由背衬层、含有药物的基质层、粘合剂层和剥离层 构成的透皮给药系统，其中所述含有药物的基质层包含（i)作为活性成分的多奈哌齐或其 药学上可接受的盐，（ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸类粘合剂；且其中所述粘合剂层 包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂。
[0012] 在本发明的透皮给药系统中，所述含有药物的基质层可包含10至40重量％的多 奈哌齐或其药学上可接受的盐、〇. 1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙 烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计；优选地，可包含30至40重量％的 多奈哌齐或其药学上可接受的盐、1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙 烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计。并且，所述聚乙烯吡咯烷酮可具有 7000至1500000的重均分子量。
[0013] 在一个实施方案中，所述粘合剂层可包含硅酮类粘合剂并且具有50至150 μ m、优 选90至110 μ m的厚度。
[0014] 根据本发明的另一方面，提供了透皮给药系统的制备方法，所述方法包括：(a)将 丙烯酸类粘合剂溶于含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中的 步骤；(b)将步骤（a)获得的溶液涂覆至膜上，随后干燥，以形成含有药物的基质层的步骤； 及（c)在步骤（b)中得到的含有药物的基质层上形成包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂 的粘合剂层的步骤。
[0015] 含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液可通过将多奈哌 齐或其药学上可接受的盐和乙酸乙酯的混合液与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液混合而得。
[0016] 有益效果
[0017] 本发明的具有双层结构的透皮给药系统的制剂中不出现任何多奈哌齐析出的现 象，可以均一的速率长时间释放多奈哌齐，并可抑制出现于具有单层结构的透皮给药系统 中的突释效应。特别地，当所述含有药物的基质层和粘合剂层分别用不同粘合剂配制时，多 奈哌齐可在多于1周的时间以均匀的速率释放，并可抑制突释效应。并且，本发明的具有双 层结构的透皮给药系统可将多奈哌齐与空气（氧气）的接触最小化，这也可有助于确保多 奈哌齐的稳定性。因此，本发明的透皮给药系统可被有用地应用于痴呆症患者，特别是老年 病人，而不引起由血药浓度快速提高产生的副作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0018] 图1示出了用具有不同重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮制备的透皮给药系统的体 外皮肤透过率的评价结果。
[0019] 图2示出了本发明的具有双层结构的透皮给药系统的体外皮肤透过率的评价结 果。
[0020] 图3示出了通过于1周内测定本发明的透皮给药系统和对比制剂的体内药物浓度 分布所得的结果。
【具体实施方式】
[0021] 本发明提供了由背衬层、含有药物的基质层、粘合剂层和剥离层构成的透皮给药 系统，其中所述含有药物的基质层包含（i)作为活性成分的多奈哌齐或其药学上可接受的 盐，（ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸类粘合剂；且其中所述粘合剂层包含丙烯酸类粘 合剂或硅酮类粘合剂。
[0022] 在本发明的透皮给药系统中，使用足够量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐（例 如，盐酸多奈哌齐）以获得药学上有效的血药浓度，例如，多奈哌齐或其药学上可接受的盐 的量为10至40重量％，优选30至40重量％，基于所述含有药物的基质层的总重量计。如 果多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量低于10重量％，则可能无法获得理想的治疗效果。 如果多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量多于40重量％，则粘合强度可能降低；且可能有 结晶析出。
[0023] 所述聚乙烯吡咯烷酮提高了多奈哌齐的溶解度，从而发挥在所述透皮给药系统中 使多奈哌齐完全溶解的作用。所述聚乙烯吡咯烷酮可具有7000至1500000的重均分子量； 并且其使用量可为〇. 1至20重量％，优选1至20重量％，更优选4至12重量％，基于所述 含有药物的基质层的总重量计。如果聚乙烯吡咯烷酮的量低于〇. 1重量％，则可能无法获 得理想的溶解效果。如果聚乙烯吡咯烷酮的量高于20重量％，则所述含有药物的基质层变 色；或导致黏度过高使得配制过程困难。
[0024] 所述丙烯酸类粘合剂为具有粘性的聚合物，其具有羧基、羟基，或其组合作为 官能团。其实例包括 Durotak 87-202A、Durotak387-2510、Durotak 87-4287、Durotak 387-2287、Durotak 87-2287、Durotak 387-2516、Durotak 87-2516、Durotak 387-2525、 Durotak87_2525、Durotak 87-2979、Durotak 87-2074、Durotak 87-235A、Durotak 87-2353、Durotak 387-2353、Durotak 87-2852、Durotak87-2051、Durotak 387-2051、 Durotak 87-2052、Durotak 387-2052、Durotak 387-2054、Durotak 87-2054、Durotak 87-2677、Durotak87_2194、Durotak 387-2196、Durotak 387-2825、Durotak 87-2825、 Durotak 87-502A、Durotak 87-503A、Durotak 87-504A 等。优选地，所述丙烯酸类粘合剂 可为 Durotak 87-2516 (Henkel)、Durotak 87-235A (Henkel)、Durotak 87-2353 (Henkel)、 Durotak 387_2353(Henkel)或 Durotak 87-502A (Henkel)。所述丙烯酸类粘合剂的使用量 可为40至80重量％，优选40至60重量％，基于所述含有药物的基质层的总重量计。
[0025] 在一个实施方案中，所述含有药物的基质层可包含10至40重量％的多奈哌齐或 其药学上可接受的盐、〇. 1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸类粘 合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计。在另一实施方案中，所述含有药物的基质层 可包含30至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、1至20重量％的聚乙烯吡咯烷 酮和 40至60重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基质层的总重量计。
[0026] 根据需要，所述含有药物的基质层还可包含塑化剂或稳定剂。所述塑化剂或稳定 剂可以约40重量％或更少的量使用，基于所述含有药物的基质层的总重量计，但不限于 此。
[0027] 本发明的透皮给药系统包括含有丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂的粘合剂层。
[0028] 所述丙烯酸类粘合剂与以上描述的相同。
[0029] 所述硅酮类粘合剂为既具有与含有氨基基团的药物的相容性也具有粘合性的聚 合物。其实例包括：BI〇-PSA 7-4301、BI0-PSA 7-4302、BI0-PSA 7-4303、BI0-PSA 7-4201、 BIO-PSA 7-4202、 BIO-PSA 7-4302、 BIO-PSA 7-4101、 BIO-PSA 7-4102、 BIO-PSA 7-4103 等。优选地，所述硅酮类粘合剂可为 BIO-PSA 7-4302(Dow corning)、BI〇-PSA 7-4202(Dow corning)或 BIO-PSA 7-4102 (Dow corning)。
[0030] 同时，现已发现当含有药物的基质层和粘合剂层分别用不同粘合剂配制时，多奈 哌齐的释放可被控制在均一的速率超过1周，并抑制突释现象。因此，在本发明的一个实施 方案中，所述粘合剂层优选包含硅酮类粘合剂。并且，其厚度可为50至150 μ m，优选90至 110 μ m，更优选约100 μ m。
[0031] 本发明还提供了透皮给药系统的制备方法，所述制备方法包括（a)将丙烯酸类粘 合剂溶于含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中的步骤；(b)将 步骤（a)获得的溶液涂覆至膜上，随后干燥，以形成含有药物的基质层的步骤；及（c)在步 骤（b)中得到的含有药物的基质层上形成包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合剂的粘合剂 层的步骤。
[0032] 步骤（a)中，所述含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液 可通过将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和乙酸乙酯的混合液与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇 溶液混合而得。
[0033] 步骤（b)可如下进行：将在步骤（a)中所得的溶液涂覆至膜上随后干燥，以形成含 有药物的基质层。所述膜可为常规的PET膜，例如涂有硅酮的PET膜。干燥可通过在约70°C 的烘箱中烘干15分钟进行。并且，可在膜的另一侧（即，在含有药物的基质层暴露的一侧） 层压常规的背衬膜（例如层压铝的聚酯膜），以形成背衬层。另外，也可将常规用于透皮给 药系统领域的、药物不可渗透的柔性材料用作背衬膜。例如，可以使用聚烯烃（polyolefin)、 聚醚（polyether)、多层乙烯乙酸乙烯酯膜（multi-layer ethylene vinyl acetate film)、 聚酯（polyester)、聚氨酯（polyurethane)等。
[0034] 步骤（c)可通过在步骤（b)中所得的含有药物的基质层上形成包含丙烯酸类粘合 剂或硅酮类粘合剂的粘合剂层进行。所述包含硅酮类粘合剂的粘合剂层可通过以下方式形 成：将硅酮类粘合剂以预定厚度涂覆至例如涂有氟的PET膜上，在约70°C烘箱内干燥约15 分钟，并随后将所得粘合剂层层压在步骤（b)所得的含有药物的基质层上。并且所述含有 丙烯酸类粘合剂的粘合剂层可通过以下方式形成：将所述丙烯酸类粘合剂以预定厚度涂覆 至例如涂有硅酮的PET膜上，在约70°C烘箱内干燥约15分钟，并随后将所得粘合剂层层压 在步骤（b)所得的含有药物的基质层上。
[0035] 剥离层可在如上获得的具有背衬层、含有药物的基质层和粘合剂层的制剂上形 成，以制得贴剂形式的透皮给药系统。对于剥离层，可以使用透皮给药系统领域中常用的离 型纸或其层状物。例如，可以使用膜、纸，或其层状物，其由聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二 氯乙烯等构成且涂覆有硅酮树脂或氟化物树脂。
[0036] 参照以下实施例对本发明做进一步详细说明。以下实施例仅用于说明目的，而非 意在限制本发明的范围。
[0037] 实施例1 :聚合物的评价
[0038] 进行初步实验评价各种聚合物和粘合剂之间的相容性（compatability)。评价 通过初步实验发现的具有相对良好相容性的聚合物对于多奈哌齐碱的溶解性方面的效 果。即，将多奈哌齐（lg)和乙酸乙酯（lg)互相混合。在不同的容器中，将其他聚合物（各 0.2g)，SP，聚乙烯吡咯烷酮（PVP K17, BASF)、Eudragit? ElOO(Degussa)和 Plastoid? B(Evonik Industries AG)溶于乙醇（0.8g)，其随后分别加入至多奈哌齐和乙酸乙酯的混 合溶液中。在1-1的情况下（未加入聚合物），将乙醇（l.Og)加入至所述多奈哌齐和乙酸 乙酯的混合溶液中。将各个溶液搅拌2h，并随后观察各个溶液的外观，结果示于下表1。
[0039] 表 1
[0040]
【权利要求】
1. 由背衬层、含有药物的基质层、粘合剂层和剥离层构成的透皮给药系统，其中， 所述含有药物的基质层包含（i)作为活性成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐， (ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸类粘合剂；且其中所述粘合剂层包含丙烯酸类粘合 剂或硅酮类粘合剂。
2. 根据权利要求1所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述含有药物的基质层包含10至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、0. 1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基 质层的总重量计。
3. 根据权利要求2所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述含有药物的基质层包含30至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基 质层的总重量计。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述聚乙烯吡咯烷酮具有7000至1500000的重均分子量。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述粘合剂层包含硅酮类粘合剂。
6. 根据权利要求5所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述粘合剂层具有50至150 μ m的厚度。
7. 根据权利要求5所述的透皮给药系统，其特征在于， 所述粘合剂层具有90至110 μ m的厚度。
8. 透皮给药系统的制备方法，所述方法包括： (a) 将丙烯酸类粘合剂溶于含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的 溶液中的步骤； (b) 将步骤（a)获得的溶液涂覆至膜上，随后干燥，以形成含有药物的基质层的步骤； 及 (c) 在步骤（b)中得到的含有药物的基质层上形成包含丙烯酸类粘合剂或硅酮类粘合 剂的粘合剂层的步骤。
9. 根据权利要求8所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 所述含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的溶液通过将多奈哌齐 或其药学上可接受的盐和乙酸乙酯的混合液与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液混合而得。
10. 根据权利要求8所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 所述含有药物的基质层包含10至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、0. 1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基 质层的总重量计。
11. 根据权利要求10所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 所述含有药物的基质层包含30至40重量％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙烯酸类粘合剂，基于所述含有药物的基 质层的总重量计。
12. 根据权利要求8-11中任一项所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 所述聚乙烯吡咯烷酮具有7000至1500000的重均分子量。
13. 根据权利要求8-11中任一项所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 所述粘合剂层包含硅酮类粘合剂。
14. 根据权利要求13所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 进行形成粘合剂层的步骤从而获得厚度为50至150 μ m的粘合剂层。
15. 根据权利要求13所述的透皮给药系统的制备方法，其特征在于， 进行形成粘合剂层的步骤从而获得厚度为90至110 μ m的粘合剂层。
【文档编号】A61K31/445GK104144684SQ201380011429
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月26日 优先权日:2012年2月28日
【发明者】任钟燮, 黄用渊, 尹愿老, 朴如瞋, 金慧敏, 吴畯教, 金薰泽, 李峰镛 申请人:Sk化学株式会社