用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氢嘧啶类的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有通式(I)的新化合物、包括所述化合物的组合物和所述化合物的使用方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、M和X如本文所述。
【专利说明】用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氢嘧 啶类
[0001] 本发明涉及用于人体中治疗和/或预防的有机化合物且特别是乙型肝炎病毒 (HBV)抑制剂，其通过靶向HBV病毒壳体用于治疗HBV感染。 发明领域
[0002] HBV是嗜肝病毒科（h印adnaviridae)病毒的物种。HBV是全世界严重的公共卫生 健康问题，尤其是在亚太地区超过4亿人慢性感染这种小包膜DNA病毒。尽管大部分个体 看起来在急性症状后感染消退，但是15-40%的HBV患者最终在其生命周期期间发生临床 疾病，最值得注意的肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年有500, 000-1百万人死于HBV感染导致 的肝病晚期。
[0003] HBV的生命周期开始于"丹氏"粒结合肝细胞表面上的未经确认的受体。在进入 后，病毒基因组被递送入核，其中共价闭环的DNA(cccDNA)通过病毒开环DNA的DNA修复形 成。不同于大部分其他DNA病毒机制，HBV cccDNA通过1. 1-基因组单位-长度RNA拷贝 (前基因组RNA)的逆转录复制。病毒前基因组RNA于另外两种病毒成分衣壳蛋白和聚合酶 以及一些宿主因子发生相互作用，从而形成衣壳颗粒，其中病毒DNA复制发生。大部分壳体 化基因组的拷贝随后有效地结合用于病毒体装配和分泌的包膜蛋白；少数这些基因组分路 至核，其中它们被转化成cccDNA。
[0004] 目前，市场上存在两种类型的抗-HBV药，即靶向至聚合酶的核苷（酸）类似物（拉 米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦）和调节宿主免疫功能的干扰素。在临 床上已经鉴定了对拉米夫定和阿德福韦产生抗性的聚合酶的基本序列中的突变且它们基 于70%的治疗患者在拉米夫定疗法开始的3年内经历的血清病毒滴度反弹。尽管对替比夫 定、阿德福韦和恩替卡韦的抗性更为罕见，但是已经存在记录。干扰素 α是另一种可利用 于乙型肝炎的主要疗法，但是它限于长期应答差和虚弱的副作用。一些病毒基因型未显示 对干扰素疗法的良好应答。目前，HBV感染的临床治愈标准是HbsAg缺失和/或血清抗体 转换。大部分（约或超过90%)的治疗患者无法实现这一目标。这种缺陷主要因核中存在 自身无法复制的病毒cccDNA稳定池，由此显示对核苷（酸）类似物的不可接近性。
[0005] 因此，对具有改进的特征的治疗方法且对于研发针对HBV感染的疗法的多样性方 法确实存在医疗上的需求。
[0006] HBV衣壳蛋白在HBV复制中起主要作用。HBV具有由衣壳（或核心）蛋白的240 个拷贝组成的二十二面体核心。衣壳蛋白的主要生物学功能在于起使前基因组RNA壳体化 并且在胞质中形成不成熟衣壳颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可 少的。HBV衣壳自发地由存在于胞质中核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经证实形成三 聚化核和随后的伸长反应通过每次添加一个二聚化亚单位至完成而发生。除功能外，衣壳 蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环 DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟衣壳变成成熟衣壳。一方面，衣壳蛋白 可能通过位于衣壳蛋白C-末端区的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基 因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体成分，衣壳蛋白可以起在cccDNA微型 染色体的功能性中的结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白发生相互 作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。
[0007] 存在一对报道的衣壳相关抗-HBV抑制剂。例如，已经证实苯基丙烯酰胺衍生物包 括称作 AT-61 和 AT-130 的化合物（Feld J.等人 Antiviral Research 2007,168-177)和 来自Valeant R&D的一类噻唑烷-4-酮类（W02006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启 示苯基丙烯酰胺类实际上是HBV衣壳装配的加速剂，且其作用导致形成空衣壳。这些极为 有意义的结果示例了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。
[0008] 在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类或HAP，包括称作Bay 41-4109、Bay 38-7690 和 Bay 39-5493 的化合物（Deres Κ·等人 Science2003,893)。这 些HAP类似物作为合成的变构激活剂起作用并且能够诱导异常衣壳形成，其导致核心蛋 白降解。HAP类似物还识别从预装配的衣壳进入无衣壳聚合物的核心蛋白，推断HAP与通 过衣壳'呼吸'过程中游离的二聚体的相互作用即打断各亚单位之间的键进行。将Bay 41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，且在体内显示具有HBV DNA减少 的效能（Deres K.等人 Science 2003,893;Brezillon N.等人 PLoS 0NE2011，e25096·)。 还证实双-ANS为作为分子'楔形物'起作用并且干扰衣壳蛋白几何形状和衣壳形成的小分 子（Zlotnick A.等人 J. Virol. 2002,4848-4854)。
[0009] 发明概沭
[0010] 本发明的目的是式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生 产方法以及式I的化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
[0011] 发明详沭
[0012] 定义
[0013] 本文所用的术语"(V6烷基"单独或以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳 原子的饱和直链或支链烧基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、1 丁基、2- 丁基、叔-丁基等。 具体的"(；_6烷基"是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
[0014] 术语"环烷基"单独或以组合方式是指包含3-7个、特别是3-6个碳原子的饱和碳 环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的环烷基是环丙基、环戊基和环己 基。
[0015] 术语烷氧基"单独或以组合方式表示基团(^6烷基-0-，其中"(^6烷基"如 上述所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正 -丁氧基、异-丁氧基、丁氧基、 叔-丁氧基等。具体的Ck烧氧基是甲氧基和乙氧基，且更具体地是甲氧基。
[0016] 术语"C2_6烷氧基"单独或以组合方式表示基团C 2_6烷基-0-，其中"C2_6烷基"单独 或以组合方式表示包含2-6个、特别是2-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、正 -丁氧基、异-丁氧基、丁氧基、叔-丁氧基等。
[0017] 术语"Q_2烷氧基"单独或以组合方式是指甲氧基或乙氧基。
[0018] 术语"CyH2y"单独或以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链 或支链烷基。
[0019] 术语"氨基"单独或以组合方式是指伯（-NH2)、仲（-NH-)或叔氨基
[0020] 术语"羰基"单独或以组合方式是指基团-C(0)-。
[0021] 术语"羧基"单独或以组合方式是指基团-C00H。
[0022] 术语"氰基"单独或以组合方式是指基团-CN。
[0023] 术语"齒素"是指氟、氯、溴或碘。齒素特别是氟或氯，更具体地是氟。
[0024] 术语"羟基"单独或以组合方式是指基团-0H。
[0025] 术语"磺酰基"单独或以组合方式是指基团-S(0)2_。
[0026] 术语"吗啉基"单独或以组合方式是指基团
【权利要求】
1. 式⑴的化合物 其中
R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代的苯基； R3是噻唑基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡啶基；其未被取代或被卤素或(^6烷基取 代； X是氧或_NR7 ; R4和R5独立地选自氢、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或 当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或(^6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7形成 吡咯烷基、吗啉基或哌啶基环，所述环未被取代或被氟取代； Μ是(V6烧氧基撰基、竣基、_ Ci_6烧基氣基C2_6烧氧基撰基、氣基撰基、Ci_6烧基氣基 羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-C yH2y-、
R7是(V6烷基或三氟(V6烷基； y 是 1-6 ; 或其药学可接受的盐或互变异构体。
2. 根据权利要求1的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代1次或2次的苯基； R3是未被取代或被Ck烷基或卤素取代1次的2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻 吩基或2-吡啶基；或被(；_6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被(^_6烷基取代1次 的3-异噁唑基； X是氧或_NR7 ; R4和R5独立地选自氢、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或 当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或(^6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7 -起 形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基或哌啶基； Μ是(^_6烷氧基羰基、羧基、二(^_6烷基氨基-C2_6烷氧基羰基、氨基羰基、（^_ 6烷基氨 基羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-C yH2y-、
R7是(V6烷基或三氟(V6烷基； y 是 1-6 ; 或其药学可接受的盐或互变异构体。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是被氟取代1次或2次的苯基； R3是
X是氧或_NR7 ; R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或 R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R 4和R5之一是氢或甲 基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
Μ是甲氧基撰基、竣基、_甲基氣基乙氧基撰基、氣基撰基、-甲基氣基撰基、 甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
R7是甲基或二氟乙基； 或其药学可接受的盐或互变异构体。
4. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基； R2是被卤素取代1次的苯基； R3是2-噻唑基； X是氧； R4和R5独立地选自氢、(^_6烷基和三氟(^_6烷基； Μ是Ci_6烧氧基撰基或竣基。
5. 根据权利要求1-4任一项的化合物，其中 R1是甲氧基撰基； R2是
R3是
X是氧； R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基； Μ是甲氧基羰基或羧基。
6. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基； R2是被卤素取代1次的苯基； R3是2-噻唑基； X是-N-Ck烧基或-N-二氟Ci_6烧基； R4是氢； R5是氢； 或R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基； Μ是羧基。
7. 根据权利要求1、2、3或6任一项的化合物，其中 R1是甲氧基撰基；
R2是
R3是 ? X是-NCH3或
R4是氢； R5是氢； 或R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基； Μ是羧基。
8. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代1次或2次的苯基； R3是2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-吡啶基；或被(^6烷基取代1次的2-咪唑基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢并且另一个与所连接的碳原子和-NR7 -起形成吗啉基； Μ是(^6烷氧基羰基、羧基或羟基-CyH2y-; y 是 1-6。
9. 根据权利要求1、2、3或8任一项的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是
R3是
R4和R5之一是氢并且另一个与所连接的碳原子和-NR7 -起形成
Μ是甲氧基羰基、羧基或羟基甲基_。
10. 根据权利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代1次或2次的苯基； R3是未被取代或被&_6烷基或卤素取代1次的是2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻 吩基或2-吡啶基；或被(^_6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被(^_6烷基取代1次 的3-异噁唑基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢或(V6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7 -起形成吡咯烷基或 哌啶基，它们被氟取代； Μ是(V6烧氧基撰基、竣基、_ Ci_6烧基氣基C2_6烧氧基撰基、氣基撰基、Ci_6烧基氣基 羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-C yH2y-、
y 是 1-6。
11. 根据权利要求1、2、3或10任一项的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是
R3是
X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
Μ是甲氧基撰基、竣基、_甲基氣基乙氧基撰基、氣基撰基、-甲基氣基撰基、 甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
12.根据权利要求1的式（I'）化合物，
其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代的苯基； R3是未被取代或被(V6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基； X是氧或_NR7 ; R4和R5独立地选自氢、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或 当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或(^6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7 -起 形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基； R6是氢或(V6烷基； R7是(V6烷基； 或其药学可接受的盐或互变异构体。
13. 根据权利要求12的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是被氟取代1次或2次的苯基； R3是
X是氧或_NR7 ; R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或 R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R 4和R5之一是氢或甲 基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7 -起形成
R6是氢或甲基； R7是甲基； 或其药学可接受的盐或互变异构体。
14. 根据权利要求12的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代的苯基； R3是被卤素取代的2-噻唑基或2-吡啶基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢或(^6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7 -起形成吗啉基； R6是氢或(V6烷基。
15. 根据权利要求12、13或14任一项的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是
R3是
R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子 和-NR7 -起形成
R6是氢或甲基。
16. 根据权利要求12的化合物，其中 R1是CV2烧氧基撰基或氛基； R2是被卤素取代的苯基； R3是未被取代或被(V6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢或(V6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR 7 -起形成被氟取代的 吡咯烷基； R6是氢或(V6烷基。
17. 根据权利要求12、13或16任一项的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是
R3是
X 是-NR7 ; R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7 -起形成
R6是氢或甲基。
18. 根据权利要求1-17任一项的化合物，其选自： 4-(4-氟-苯基）-6-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基甲基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(1-羧基_2,2,2_三氟-乙氧基甲 基）-4_ (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-{[(1-羧 基-环丙基）-甲基-氨基]-甲基}-4-(4_氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二 氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3， 6_二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲 基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S) -3-甲酸甲酯；4-[6- (4-氟-苯 基）-5_甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗 啉-(S)-3-甲酸；（S)-4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3， 6_二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；（S)-4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧 基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R) -3-甲酸； 4_[6_(4-氟-苯基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-3,6-二氢-嘧 啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲 氧基羰基-6-甲基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；6-(2-(S)-羧基-4， 4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯；6- (2- (R)-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡 咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸 甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (3,4-二氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[⑶-6-(3,4-二氟-苯基）-5-甲 氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸甲酯； 4- [6- (3，4-二氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二-氢-嘧啶-4-基 甲基]-吗啉-3-甲酸；6- (4,4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(2-羧基-4,4-二 氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-2- (5-氟-吡啶-2-基）-4-甲基-1，4-二氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯；6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2- (5-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6- (2-羧基-4,4-二氟-2-甲 基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -1- [ (S) -5-氰基-6- (4-氟-苯基）-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧 啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；（S) -4- [5-氰基-6- (3，4-二氟-苯基）-6-甲 基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；（S) -1- [ (S) -5-氰 基-6- (3,4-二氟-苯基）-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4,4-二 氟-吡咯烷-2-甲酸；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(3,4-二 氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；（S)-6-(2-羧基-5， 5_二氟-哌啶-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-(2-羧基-4,4-二氟-哌啶-1-基甲基）4-(4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡 咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1，4-二 氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (3,4-二 氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；（S)-4-[6-(3,4-二 氟-苯基）-5-乙氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗 啉-3-甲酸；（S)-4-[⑶-6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基）-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；（R) -6-((S) -2-羧基-4,4-二 氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二 氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯 基）-4-甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧 基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-2-(5-氯-噻唑-2-基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲 基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((2S，4R)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基 甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯； 6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-2-异噁唑-3-基-4-甲 基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（R) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-2-甲基-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯； (S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (5-甲 基-噻唑-2-基）-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-2-(5-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -6- ((2S，4S) -2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (5-甲基-异噁唑-3-基）-1，4-二氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-2-(3-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（R)-6-( (S)-2-羧 基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-2-(3-氟-噻吩-2-基）-4-甲 基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲 基）-4-(4-氟-苯基）-2-(4-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲 酯；（S)-6-{[羧基甲基_(2,2,2_三氟-乙基）-氨基]-甲基}4-(4_氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((S)-4,4-二氟-2-甲氧基 羰基-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[⑶-2- (2-二甲基氨基-乙氧基羰基）-4,4-二氟-吡咯烷-1-基 甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯； ⑶-6- (2-氨基甲酰基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-氨基甲酰基-4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯； (S) -6- ((S) -2-二甲基氨基甲酰基-4,4-二氟-批咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-4,4-二氟-2-甲基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -6- ((S) -4,4-二氟-2-甲磺酰基氢基羰基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[ (S) -4,4-二 氟-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基）-吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-2氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4- (4-氟-苯基）-6- ((R) -3-羟基甲基-吗 啉-4-基甲基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-[(S)-4， 4-二氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基）-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲 酯；（S) -6- [4,4-二氟-2- (3-羟基-丙基）-吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- [ (S) -4,4-二氟-2- (5-甲 基-[1，3，4]噁二唑-2-基）-吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[ (S) -4,4-二氟-2- (1H-四唑-5-基）-吡 咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸 甲酯；和汾-6-[(3)-4,4-二氟-2-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-吡咯烷-1-基甲 基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯。
19. 根据权利要求1-18任一项的化合物的制备方法，包含：使（a)式（A)的化合物
在酸的存在下反应； 其中Ι^-Ι^Μ和X如权利要求1-17任一项中所定义。
20. 根据权利要求1-18任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21. 药物组合物，其包含根据权利要求1-18任一项的化合物和治疗惰性载体。
22. 根据权利要求1-18任一项的化合物在治疗或预防乙型肝炎病毒感染中的用途。
23. 根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的 药物中的用途。
24. 根据权利要求1-18任一项的化合物，其用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
25. 根据权利要求1-18任一项的化合物，根据权利要求19的方法制备。
26. 治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的如权利要求1-18 任一项中所定义的化合物。
27. 如上文所述的本发明。
【文档编号】A61K31/506GK104144924SQ201380012285
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年3月26日 优先权日:2012年3月31日
【发明者】郭磊, 林宪峰, 刘海侠, 仇宗兴, 沈宏, 唐国志, 吴国龙, 张卫星, 朱伟 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司