作为抗β-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂的氨基苯乙烯基苯并呋喃衍生物和包含其的药物 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式(I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物以及包含其的药物组合物。本发明的所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物，其可有益于预防和治疗由β-淀粉样蛋白的积累引起的脑退行性疾病。
【专利说明】作为抗（3 -淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂的氨基苯乙烯基 苯并呋喃衍生物和包含其的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及对e-淀粉样蛋白诱导的老年斑形成具有抑制活性的化合物或其药 学上可接受的盐，以及包含其的用于预防或治疗脑退行性疾病的组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 随着全球人口的平均期望寿命的增加和人口老龄化在许多国家的发生，患有脑退 行性疾病例如老年痴呆（例如阿尔茨海默症，老年痴呆最常见的形式）、中风和帕金森症的 患者数目急剧增加。然而，没有直接靶向这类脑退行性疾病的原因的有效方法或药物，市场 上仅提供缓解这类疾病症状的对症药物。
[0004] 用于治疗阿尔茨海默痴呆的商购药物的实例包括TACKRIN?(Warner-Lambert)、 ARICEPT?(EisaiCo.，Ltd.)和EXCELLON?(Novartis)等。然而，这些药物的作用方式并不 抑制该疾病病因淀粉样蛋白的积累。相反，它们通过抑制乙酰胆碱酯酶增加存在于突 触中的神经递质乙酰胆碱的浓度，从而暂时地提高认知功能。
[0005] 阿尔茨海默症是老年痴呆特别危险的一种形式，其发病机理被认为是由e-淀粉 样蛋白诱导的神经毒性驱动（Zlokovic，2005;Mamikonyanetal.，2007)。特别是，0-淀 粉样前体蛋白（APP)通过和Y-分泌酶变成淀粉样蛋白42(A0 42)单体，然后单 体聚集分别依次形成低聚物、原纤丝、纤丝和斑。因此，可特异性识别并直接作用于淀 粉样蛋白从而预防纤丝形成的化合物的发现，可允许治疗阿尔茨海默症的根本病因。
[0006] 已经研宄了作为可能的淀粉样蛋白的和Y-分泌酶抑制剂、金属螯合剂、 淀粉样蛋白疫苗、他汀类药物、非留体类抗炎药。根据对淀粉样蛋白疫苗的研宄，在 过表达淀粉样蛋白的转基因小鼠中，发现被称为AN-1792 (Elan)的合成肽预防幼鼠中 老年斑形成的发展，同时减缓大龄鼠中老年斑形成的进展（参见Schenk,D.etal.Nature 1999, 400, 173)。换言之，当向过表达淀粉样蛋白的转基因小鼠施用淀粉样蛋白疫 苗时，观察到生成了不但能够抑制淀粉样蛋白积累而且能够除去转基因小鼠的脑中形 成的淀粉样蛋白斑的抗体。该研宄显示直接作用于淀粉样蛋白以抑制低聚物或老年斑 的形成的治疗剂有益于预防或治疗阿尔茨海默型的老年痴呆。
[0007] 根据靶标的类型、作用方式和药代动力学，通常将设计为处理淀粉样蛋白的 药物分为两组：治疗性药物和诊断性分子显像剂。
[0008] e-淀粉样蛋白纤丝包含90 %的e-淀粉样蛋白40(Ae40)和10 %的e-淀粉样 蛋白 42(A042)(参见Bitan, G.etal.，Proc.Natl.Sci.U.S. A2003, 100, 330?，和Jan, A. 6七&1.，181〇1〇^!11.2〇〇8,283,28176)，且0-淀粉样蛋白42显示强神经毒性以诱导脑 细胞的细胞凋亡。因此，淀粉样蛋白42是治疗性药物的主要靶标，而淀粉样蛋白 40是诊断剂的主要靶标。就作用方式而言，治疗性药物作用于可溶的单体和具有a_螺 旋结构的低级低聚物以抑制神经毒性比纤丝大5倍的不溶低聚物的生成。另一方面，具有 0_折叠片层结构的诊断剂显示对不溶低聚物的高结合亲和性。就药代动力学而言，用于 脑退行性疾病的治疗性药物具有不同于诊断剂的生物动力学。从生物动力学方面而言，诊 断剂需要具有能够快速穿过血脑屏障（BBB)的高吸收，从而使得对患者的诊断可以在其中 所用的放射性同位素的半衰期内进行。诊断后剩余诊断剂的快速清除（CL)还需要对结合 至革G标的诊断剂的量进行精确定量以及使诊断剂的非特异性结合最小化（参见Mathis,C. A.etal.，Curr.PharmDesign2004, 10, 1469)。然而，在用于脑疾病的治疗剂的情况下，与 诊断剂类似，优选导致穿过血脑屏障的高吸收，反之需要优化清除以使其效果最大化，这是 因为需要大的药时曲线下面积（AUC)以显示体内较长的耐久性，这与诊断剂的快速清除不 同。此外，脑退行性疾病是慢性疾病，因此通常需要长期的药物治疗。因此，当口服给药时， 基于良好的吸收性和溶解性的治疗剂的线性药代动力学非常重要。
[0009] 存在许多有益于抑制淀粉样蛋白纤丝形成的化合物或提取物，其实 例包括：洗涤剂如十六烷基-N-甲基哌啶鑰（HMPBr)等；抗癌抗生素药剂如阿霉素 (doxorubicin)等；苯并呋喃衍生物如SKF-74652 (参见Howlett,D.R.etal.，Biochem. J. 1999, 343, 419)等；人乙酰胆碱分泌酶（HuAchE)如普罗匹定（propidum)(参见 Bartolini,M.etal.，Biochem.Pharmacol. 2003, 65, 407)等；银杏提取物LB-152 (参见 Lin,S.etal.，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 1173);被称为姜黄素的咖哩提取物（参 见Yang,F.J.Biol.Chem. 2005, 280, 5892);以及去甲二氢愈创木酸（NDGA)(参见Ono,K.et al. ,Biochem.Biophys.Res.Commun. 2005, 330, 111) 〇
[0010] 然而，在目前研发的对e-淀粉样蛋白纤丝形成具有抑制活性的化合物中，伪肽 类化合物由于其高分子量会遇到低生物利用度和差稳定性的问题，并且当施用较长时间时 抗癌抗生素药剂会引起不良副作用。而且，已报道所述化合物和提取物在满足用于脑疾病 的治疗剂必须能够有效地穿过血脑屏障的要求方面有困难。
[0011] 因此，本发明的发明人使用在不引起不良副作用方面相对安全的低分子化合物设 计了一种对0-淀粉样蛋白纤丝形成具有抑制活性的化合物，其能够有效地穿过血脑屏 障，由此发现了能够抑制淀粉样蛋白纤丝尤其是淀粉样蛋白42形成的苯乙烯基苯 并呋喃化合物（韩国专利特开2009-0129377)。
[0012] 然而，该苯乙烯基苯并呋喃化合物由于溶解性问题不能在动物研宄中给出一致的 结果。因此，本发明人努力开发了一种不存在溶解性问题的新化合物，并且发现该用于预防 或治疗脑退行性疾病的新氨基苯乙烯基苯并呋喃亲水化合物，其显示对0 _淀粉样蛋白纤 丝尤其是淀粉样蛋白42的高抑制作用，以及显著提高的溶解性，其允许在动物研宄中 产生具有线性药代动力学的良好结果。
【发明内容】
[0013] 本发明待解决的问题
[0014] 因此，本发明的一个目的是提供作为抗0_淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂的化合 物或其药学上可接受的盐。
[0015] 本发明的另一目的是提供抗0-淀粉样蛋白纤丝形成的抑制剂，其包含作为活性 成分的化合物或其药学上可接受的盐。
[0016] 本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物，其用于预防或治疗脑退行性疾病。
[0017] 解决该尚题的手段
[0018] 为了实现上述目的，本发明提供了选自下式（I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃的化合 物，其药学上可接受的盐、同分异构体、水合物和溶剂化物：
【权利要求】
1. 化合物，选自下式（I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物、其药学上可接受的盐、同分 异构体、水合物和溶剂化物： 其中，
R1和R2各自独立地为氣、CK烧基或C3_8环烧基，其中CK烧基或C3_8环烧基可选地被 一个或多个卤素取代； R3是氣、Ci_3烧基或Ci_3烧氧基； R4是氢、NR5R6、含有1个或多个N且任意地包含O和S的C3_8杂环烷基、或吡啶基，其中 所述C3_8杂环烷基或吡啶基可选地被选自Ci_3烷基和氧代基团的一个或多个取代基取代， 且所述R5和R6各自独立地为氢或CH烷基；以及 n是1-4的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，且R2是甲基或2-氟乙基。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或Ci_2烷氧基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢、二甲胺、二乙胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、哌啶-1-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、噁唑烷-3-基、吡咯 烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吗啉-4-基、（2S，6R) -2, 6-二甲基吗啉-4-基、1-甲基哌 嗪-4-基、硫代吗啉-4-基或1，1-二氧硫代吗啉-4-基。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中n是1-3的整数。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中式（I)的氨基苯乙烯基苯并呋喃化合物选自下 组： 1) (E)-6-(2-(3-噁唑烷基）乙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 2) (E)-6-(2-二甲氨基乙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 3) (E)-6-(3-二甲氨基丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 4) (E)-6-(3-二乙氨基丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 5) (E)-6-(3-(4-吗啉代丙氧基））-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 6) (E)-6-(2-(l-吡咯烷基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 7) (E)-6-(2-(l-甲基-2-吡咯烷基）乙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 8) (E)-6-(2-(4-吗啉代乙氧基））-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 9) 出)-6-(3-((25,61〇-2,6-二甲基吗啉代）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并 呋喃； 10) (E)-6-(2-(l-哌啶基）乙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 11) (E)-6-(3-(l-哌啶基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 12) (E)-6-(l-甲基-2-哌啶基甲氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 13) (E)-6-(l-甲基-3-哌啶基甲氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 14) (E)-6-(3-(4-甲基-1-哌嗪基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 15) (E)-6-(3-(4-硫代吗啉代丙氧基））-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 16) (E)-6-(3-(4-硫代吗啉-1，1-二氧化物）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯 并呋喃； 17) (E)-6-(3-(4-吡啶基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 18) (E)-6-(3-(3-吡啶基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃； 19) (E)-6-(3-(2-吡啶基）丙氧基）-2-(4-二甲氨基苯乙烯基）苯并呋喃；以及 20) (E)_6_(甲氧基）_2_(4, 4' -甲基（2-氟乙基）氨基苯乙稀基）苯并呋喃。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是由选自以下的酸形成 的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲 酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢碘酸、甲酸、三氯 乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸以及萘磺酸。
8. 用于抑制e-淀粉样蛋白纤丝形成的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求 1所述的化合物。
9. 用于预防或治疗脑退行性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所 述的化合物。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其中所述脑退行性疾病是老年痴呆、中风、帕金 森症、亨廷顿氏舞蹈病或疯牛病。
11. 权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗脑退行性疾病的药物中的用途。
12. 用于预防或治疗脑退行性疾病的方法，包括向有需要的哺乳动物施用权利要求1 所述的化合物。
【文档编号】A61K31/421GK104507934SQ201380022894
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年4月1日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】金东辰, 柳景昊, 金泳秀, 朴雄绪, 姜用求, 金惠渊, 金允炅, 朴骐德, 金孟燮, 徐贵贤, 安永吉 申请人:韩国科学技术研究院