新颖的作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新颖的具有化学式(I)的被苯并咪唑取代的1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物、其立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；其中R4、R5、Z和Het具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的这些化合物作为针对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂是有用的。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
【专利说明】新颖的作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的 1,3-二氢-2H-苯并咪哩-2-酮衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒（RSV)的复制具有 抑制活性的被苯并咪唑取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本发明进一步涉及 此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使 用的这些化合物的制备。
[0002] 背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亚科的成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原 因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在他们出生后第 一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引 起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病（慢性气喘、哮喘）。大龄 儿童和成人在RSV感染时经常患有（重）普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵 连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
[0004] 被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群 分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型（A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
[0005] 当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑（一种核苷类似物）， 它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性（致畸性 风险）、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，RespiGam? (RSV-IG)和 Synagis? (帕利珠单抗），多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两 者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
[0006] 迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对 疾病以及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗， 获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别 优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
[0007] 关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO 01/95910。在此化合物呈现为具有抗 病毒活性，然而具有跨越从〇. 001 Um至如50 yM那么高的宽范围的EC5tl值（没有正常地 表示所希望的生物学活性）。另一个涉及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并 咪唑RSV抗病毒剂的参考文件是W003/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的 相关背景参考文件是WO 02/26228,涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪 唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》）17(2007)895-901，并且 X.A. Wang 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (《生物有机和医药化学 快报》）17 (2007) 4592-4598。
[0008] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的W0-2012/080446、 TO-2012/080447、W0-2012/080449、W0-2012/080450 以及 W0-2012/080481 披露了具有针对 呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
[0009] 希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性 的新型药物。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有 技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性（即在以上所述的高达50 UM的范围的底 部），并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的 活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
[0010] 发明概述
[0011] 为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式（I) 代表的抗病毒化合物、
[0012]
【权利要求】
1. 一种具有化学式（I)的化合物，
或其一种立体异构形式，其中 Het是一种具有化学式（a)的杂环 俨是Br或Cl;
1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7环烷基；或R8IPR9a-起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或 多个选自由N、S和O组成的组的杂原子； 1^选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7环烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 顺8$02(：3-(：7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一种 4 至 6 元脂肪族环以及一种 5 至 6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和0组成 的组的杂原子； Rn选自下组，该组由以下各项组成：C^C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及卤素； n是具有从1到6的数值的一个整数； R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、CH(CH3) (CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个 或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-(：7环烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自 独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各 自独立地选自下组，该组由以下各项组成：〇、S和N;或一种二环的包含一个或两个杂原子 的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：0、S和 N;所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由 以下各项组成：卤素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4烧基以及被一个羟基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自 独立地选自下组，该组由以下各项组成：〇、S和N;或一种二环的包含一个或多个杂原子的 8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：0、S和N;所 述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下 各项组成：卤素、C1-Cjjl氧基、OH、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个 或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及卤素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独 立地选自下组，该组由以下各项组成：〇&、013、0013、(^3以及卤素 ； Z是C或N;在Z是C时，R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3 以及齒素；在Z是N时，R5是不存在的； 或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het是一种具有化学式（a)的杂环 俨是Br或Cl; 1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7环烷基；或R8IPR9a-起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或 多个选自由N、S和0组成的组的杂原子； 1^选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、0H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7环烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 顺8$02(：3-(：7环烷基、CN、NR8aR9a、C00H、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一种 4 至 6 元脂肪族环以及一种 5 至 6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和0组成 的组的杂原子； Rn选自下组，该组由以下各项组成：C^C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及卤素； n是具有从1到6的数值的一个整数； R4选自下组，该组由以下各项组成：芳基、Het^Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-Cr^烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自 独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各 自独立地选自下组，该组由以下各项组成：〇、S和N;或一种二环的包含一个或两个杂原子 的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：0、S和N;所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由 以下各项组成：卤素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4烧基以及被一个羟基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自 独立地选自下组，该组由以下各项组成：〇、S和N;或一种二环的包含一个或多个杂原子的 8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：0、S和N;所 述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下 各项组成：卤素、C1-Cjjl氧基、0H、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个 或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及卤素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独 立地选自下组，该组由以下各项组成：〇&、013、0013、(^3以及卤素 ； Z是C或N;在Z是C时，R5是存在的，由此R5选自下组，该组由以下各项组成：氢、CF3 以及齒素；在Z是N时，R5是不存在的； 及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中 R8a和R9a各自是H; 1^选自下组，该组由以下各项组成：〇H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、SO2C3-C^烷基、CN、OCOC1-C6 烷基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中R&和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各 项组成：H、C1-Cltl烧基以及C3-(：7环烷基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：芳基和 Het20
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：Het1以及被 一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-(：7环烷基。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中R13是Cl。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其中 RlCl; R8a和R9a各自是H; Riq^自下组，该组由以下各项组成：F和SO2CH3;n是具有从3到4的数值的一个整数； R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、芳基、Het\Het2以及被甲基取代的环丙 基； 芳基代表被一个取代基取代的苯基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素和 甲氧基； Het1代表被一个叔丁氧基羰基取代的氮杂环丁烷基； Het2代表喹啉基、吡啶基或噻唑基； 所述Het2可任选地被一个氟取代基取代； Z是C或N;在Z是C时，R5是存在的，由此R5是氢；在Z是N时，R5是不存在的。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成
及其立体异构形式， 以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
12. 如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，用于用做一种药物。
13. -种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分 的治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
14. 如在权利要求1至11中任一项所要求的化合物，用于在治疗呼吸道合胞病毒感染 中使用。
【文档编号】A61P31/12GK104470916SQ201380031119
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年6月14日 优先权日:2012年6月15日
【发明者】塔里 A., H. M. 乔克斯 T., J-M. B.拉博伊斯森 P., M. H. 维德维勒 S., P. 库曼斯 L., D. 德明 S. 申请人:爱尔兰詹森研发公司