小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂，包括生物相容的非水溶剂和溶解于所述非水溶剂中的小分子药物或其盐，其中所述液体制剂包括以重量计小于10％的残留水，并且其中用于胃肠外注射的所述液体制剂的体积为0.1μl至3ml。
【专利说明】小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月27日提交的美国临时申请号61/665021和2013年3月 14日提交的美国非临时申请号13/829937的权益，它们的内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]A?【技术领域】
[0004]本发明涉及药物制剂，更具体地涉及具有提高的溶解度和稳定性的小分子药物的 药物制剂，以及使用这种药物制剂治疗各种疾病、病症和障碍的方法。
[0005]B.相关技术说明
[0006] 虽然许多小分子药物是口服生物可利用的，但在以下情况下也使用胃肠外注射： 药物具有不足的口服生物利用度，患者无法口服地接受药物，或者需要药物作用的更快速 起效。例如，用于癫痫发作的紧急治疗的苯二氮卓类、用于过敏反应的儿茶酚胺类、和用于 治疗偏头痛的"曲普坦类"的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情况，因此这些药 物必须经由非口服路径施用，经常胃肠外施用。
[0007] 用于制备包含小分子药物的制剂的标准做法一直是开发用于胃肠外注射的水性 溶液。对于此的最主要原因是人体的大部分由水组成，包括血浆，所述血浆为水性环境。因 此，存在施用与药物计划到达的环境相容的药物制剂的自然趋势。然而一些小分子药物在 这样的水性环境中具有有限的溶解度和不良的稳定性。这个问题已经通过使用共溶剂和稳 定剂来更有效地溶解和稳定制剂中的小分子药物而得到解决，至少部分得到解决。
[0008] 可以看到的与小分子药物的胃肠外注射相关的一些问题的一个例子是安定。用于 癫痫发作紧急治疗的这种药物受到其不良的水溶解度限制。因此，当前可用的紧急治疗包 括直肠凝胶。还尝试开发基于具有共溶剂的水性制剂的大体积（高达3ml)肌肉内注射（由 于安定的溶解度较低，所以需要更大的体积）。然而，这种药物的开发受到向抽搐中的患者 递送深度的、大体积的肌肉内注射剂方面的困难、以及与这样的大剂量体积相关的痛苦限 制。
[0009] 进一步地，由于在水性环境中小分子药物的稳定性问题，目前的产品通常作为注 射前需要在水性载体中重建的冻干粉末出售。这允许活性药物更长的保质期。一些产品甚 至作为注射前需要用无菌水、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水进一步稀释的液体出售。
【发明内容】
[0010] 本发明提供针对在治疗应用中小分子药物的使用所面临的当前问题的解决方案。 特别地，解决方案的前提是在非水环境中溶解和稳定小分子药物，然后直接将溶解的药物 经由胃肠外施用注射给患者。制剂可以是液体形式的。在制剂制备之后，它可以长期储存 (甚至在注射装置中），并且直接注射到对象（例如，人类），而不需要当前产品中见到的重 建或稀释步骤。实际上，该解决方案有悖于现行行业标准。就这点而言，发明人的解决方案 导致了对药物而言更稳定的环境以及更有效率和有效的方法，用于实际上提供救命的药物 给那些需要治疗的人。重要地，发明人的发现可以广泛应用于如安定一样在水性环境中具 有不良的或有限的稳定性和溶解度的多种小分子药物的递送。
[0011] 在本发明的一个方面中公开了用于胃肠外注射的稳定的液体制剂，其包括小分子 药物或其盐和生物相容的非水溶剂，其中小分子药物溶解于非水溶剂内。本发明的一个独 特的方面在于它可以用于各种各样的小分子药物，包括目前正经由胃肠外注射施用的那 些。一些实例包括苯二氮卓类、儿茶酚胺类和曲普坦类。在一个特定的方面，化合物是苯 二氮卓类如安定。举个例子，安定的溶解度可以大于对于当前产品通常见到的情形（例 如，实例表明，安定在DMS0中的溶解度可以达到500nM的水平，这将允许宽范围的剂量选 择，例如，减少剂量的体积-如在DMS0中的安定制剂可以含有lOOmM到500mM、150mM到 400mM、175mM到350mM、或者200mM到300mM的药物，其中与基于水的安定制剂相比每个浓 度提供了大幅度减小的用于递送相同药物量的体积。实例还表明，安定在NMP中的溶解度 超过700mM，其允许甚至更小的所需的剂量体积）。在本发明的背景下可以使用的其它非 限制性小分子药物包括肾上腺素、舒马曲普坦、米托蒽醌、化学疗法小分子（米托蒽醌）、皮 质类固醇小分子（例如甲基强的松龙）、免疫抑制小分子（例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环 磷酰胺、甲氨蝶呤）、抗炎小分子（例如水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、三柳胆镁、水 杨酸盐、贝诺酯、氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、triflumicacid、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、 芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酪洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、苯噻丙 酸、苯#恶洛芬、吡洛芬、甲苯酰吡陡乙酸、佐美酸、克匹酸、卩引哚美辛、亚磺酰茚酷酸、苯基丁 氮酮、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康）、用于治疗神经系统疾病的小分子 (例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、多奈哌齐、三氯磷酸酯、卡巴拉汀、 selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡巴咪嗪、托 吡酯、苯妥英）和用于治疗癌症的小分子（例如长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、顺钼、 伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米）、他汀类药物（例如阿托伐 他汀、氨氯地平、罗素伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他 汀、辛伐他汀）和其它紫杉烷衍生物。在具体的实施方案中，可以使用的小分子包括治疗肺 结核的那些（例如利福平）、小分子抗真菌剂（例如氟康唑）、小分子抗焦虑剂和小分子抗 惊厥剂（例如氯羟去甲安定）、小分子抗胆碱能剂（例如阿托品）、小分子激动剂药（例 如硫酸沙丁胺醇）、小分子细胞稳定剂和用于治疗过敏的小分子试剂（例如色甘酸钠）、小 分子麻醉剂和小分子抗心律失常剂（例如利多卡因）、小分子抗菌剂（例如妥布霉素、环丙 沙星）、小分子抗偏头痛剂（例如舒马曲普坦）和小分子抗组胺药（例如苯海拉明）。进一 步地，小分子药物在剂量制剂中的量可以根据当前可接受的量、对象/患者的需要等变化。 关于生物相容的非水溶剂，其实例包括非质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶 齐U、脂类溶剂、质子溶剂或其混合物。非质子溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜（DMS0)、 二甲基甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基乙酰胺（DMA)、碳酸丙二醇 酯或其混合物。然而，在某些实例中，本发明的制剂不一定包括前述溶剂（即可使用其它溶 齐U)。例如，在一个实例中，制剂不包括非水的非质子极性溶剂和/或不包括非水的质子溶 剂（例如聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲氧基丙二醇（MPEG)、甘 油、四氢呋喃聚乙二醇醚和其混合物）。如上所述的，增加的小分子药物的溶解度可导致小 剂量体积（进而导致小型储存装置和容器），这提供了一种更简单和更少痛苦的胃肠外施 用。芳基或烷基苯甲酸酯溶剂的非限制性实例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯，其中R是C12-C15烷基基团，C16-17烷基苯甲酸酯，其中R是C16-17 脂肪醇基团，和苯甲酸苄酯。脂质的一个非限制性实例是三醋精，它是甘油三酯和醋酸的三 酯。质子溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 甲氧基丙二醇（MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物。在一些方面，制剂不包括共 溶剂，同时在其它的方面它可以包含共溶剂。在一个实例中，制剂可以包含单独/唯一的生 物相容的非水溶剂（即，以干净或纯净的形式）。在其它方面，制剂包括二、三、四或更多种 生物相容的非水溶剂的混合物。在仍然另外的方面，制剂可以包含共溶剂、盐、和可以帮助 或增加小分子药物在非水溶剂中的溶解度的其它成分。例如，制剂可以由或基本上由小分 子药物和非水溶剂（或非水溶剂的混合物）构成，并且仍通过胃肠外施用直接注射给对象 ("基本上包含"在这个句子的背景下的意思排除了可增加药物在非水溶剂中的溶解度的其 它成分（或者非水溶剂的混合物-例如，可以包括防腐剂来进一步保存可注射制剂）。进 一步地，本发明的制剂可以是非水的或基本上非水的（例如，水以重量或体积计小于10%、 9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%或更小）。在一些实例中，小分药物在溶解 于非水溶剂之前预先在缓冲液的存在下进行干燥。如下文所解释的，这可以增加小分子药 物的稳定性。在一些实例中，经干燥的小分子药物具有约等于水性缓冲液存在下的小分子 药物pH的pH记忆，使得溶解于生物相容的非水溶剂的小分子药物的pH约等于水性缓冲液 存在下的小分子药物的pH。记忆pH可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或更多，或者可以是 1至3、2至4、3至5、4至6、5至7、6至8、7至9、8至10或9至11的范围。在一些方面， 缓冲液是非挥发性缓冲液（非限制性实例包括甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓 冲液或其混合物）。在其它实例中，缓冲液可以是挥发性缓冲液。进一步地，小分子药物的 含水量可以小于5%、4%、3%、2%、1%、0. 5%或更小w/w。在一些方面，制剂包含小分子 0? 5mg/mL至约 300mg/mL、10mg/mL至 50mg/mL、20mg/mL至 50mg/mL、5mg/mL至 15mg/mL或 0? 5mg/mL至2mg/mL的药物。在一些实例中，小分子药物的量可以高达400mg/mL、500mg/mL、 600mg/mL、700mg/mL、800mg/mL、900mg/mL、1000mg/mL、2000mg/mL、或 3000mg/mL或更多。本 制剂的独特方面之一在于所述制剂可以包含高含量的药物，但是制剂的剂量可以相对较低 (例如，〇? 1U1、1U1、1〇U1、20u1、50u1、75u1、100u1、200u1、300u1、400u1、500u1、 600ill、700ill、800ill、900ill、lml、2ml或 3ml、或根据需要更多（例如，4ml、5ml、6ml、 7ml、8ml、9ml、10ml或更多）。在一些实例中，待进行胃肠外注射的液体制剂的体积是3ml或 更小（例如 3、2. 5、2、1. 5、1、0. 5、0.lml或更小）或为 0?liil至 3ml或 0?liil至liil或 1卩1至10卩1或10卩1至lml或0? 1u1至2. 5ml或0? 1u1至2ml或0? 1u1至1. 5ml或 0.liil至lml或0.liil至0. 5ml或0.liil至0.lml。本制剂的另一独特方面为其可以容 纳在容器或装置中、可以储存、可以在需要的基础上直接准备用于胃肠外注射，而不用重建 或稀释制剂。装置可以是注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、可以泵送或施用所述制 剂的装置（例如，自动的或非自动的外部泵、可植入泵等）或灌注袋。还预期在制剂中使用 附加成分/药物赋形剂，其非限制性实例包括：抗氧化剂（实例包括抗坏血酸、半胱氨酸、蛋 氨酸、单硫代甘油、硫代硫酸钠、亚硫酸盐、BHT、BHA、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯或维 生素E);螯合剂（实例包括EDTA、EGTA、酒石酸、甘油或柠檬酸）；或防腐剂（实例包括烷基 醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或其混合物）。制剂可以是液体形式、半固 体形式或凝胶形式。如以下所讨论的，制剂可以具有期望的黏度范围（在一个非限制性实 例中，该范围可以为0. 5厘泊至1. 5厘泊）。制剂可以为：当制剂在室温下存储两个月时， 制剂中至少65%的小分子药物保持化学上和物理上稳定，或者当制剂在室温下存储两个月 时，制剂中治疗剂的至少80 %保持化学上和物理上稳定。
[0012] 在本发明的一个特定方面，公开了用于胃肠外注射的稳定液体制剂，其包含安定 或其含水量小于1%w/w的盐、和生物相容的非水溶剂，其中安定溶解于非水溶剂中，其中 制剂的含水量小于5%w/v，其中待进行胃肠外注射的制剂的体积为50yl至1000yl或 其中的任意范围（例如，75ill、100ill、150ill、200ill、300ill、400ill、500ill、600ill、 700iil、800iil、900ill等）。如上文解释的，这样的制剂可以包含在选自密封注射器、密封 笔式注射装置、密封自动注射器装置或泵的容器中。也如上文解释的，安定在被溶解于非水 溶剂之前预先在缓冲液的存在下进行干燥。这可以提供具有pH记忆的经干燥的安定，所述 pH记忆约等于水性缓冲液存在下的安定的pH，使得溶解于生物相容的非水溶剂中的安定 的pH约等于水性缓冲液（例如，前述的非挥发性缓冲液如甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液 或磷酸盐缓冲液或其混合物）存在下的安定的pH。
[0013]还公开了通过制剂的胃肠外施用到有其需要的对象来施用本发明的制剂的方法。 施用可以在不必重建和/或稀释所述制剂的情况下进行。进一步地，施用可以利用注射器、 笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋进行。制剂还可以储存在之后可以立即使用 的所述注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋（仍然不必重建和/或稀释所 述制剂）。进一步地，且如上所述的，被施用的制剂的量可以为lyl、l〇yl、20yl、50iil、 75u1、100u1、200u1、300u1、400u1、500u1、600u1、700u1、800u1、900u1、lml、2ml、 3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml，或10ml，或根据需要为更多。在一些方面，制剂为：当在室 温（约20-25°C)下储存至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月时，小分子药物保持稳 定和溶解（即，小分子药物无聚集或结晶）。
[0014]在本发明的另一方面，公开了用于治疗或预防病症、疾病、障碍等的方法，其包括 向有其需要的对象以有效治疗或预防病症、疾病、障碍的量来施用本发明的任意一种制剂。 例如，关于前述安定制剂，这样的制剂可以用于治疗癫痫发作，尤其是在紧急情况下的严重 发作。在这个实例中，方法可以包括向有其需要的对象以有效治疗发作的量来施用本发明 的可溶和稳定的安定制剂。可以使用前述的施用方法（例如，胃肠外地，预载容器等）。在 一些方面，病症可以是焦虑、肌肉痉挛或发作（例如，癫痫发作）。
[0015] 还预期了本发明的稳定制剂的方法。方法可以包括获得小分子药物和加入在溶剂 中足够溶解小分子药物的量的一种或多种生物相容的非水溶剂。方法还可以包括在容器如 药瓶或在注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、泵或灌注袋中储存制剂。过程还可以包 括在添加于非水溶剂中之前预先在缓冲液的存在下干燥小分子药物。在一个更广泛的方 面，可以应用该过程来配制在水性环境中具有有限的或差的溶解度或稳定性的任意小分子 药物。
[0016] 正如上面简要提到的，还预期制剂的粘度可以选择为实现期望的结果，例如，根 据期望的组合物的类型、施用路径等。在一个实例中，制剂的粘度可以为约0. 5厘泊至远 超过1百万厘泊或是其间可得到的任意范围或整数（例如，如在25°C下在布氏粘度计上 用TC轴以 2. 5rpm的转速测量的 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、 200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、 10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、 400000、500000、600000、700000、800000、900000、1000000 厘泊等）。然而，在特定的方面， 可以使用在〇. 5厘泊至约100厘泊或约0. 5厘泊至约15厘泊的粘度范围。
[0017] 期望对于本发明的任意方法或组合物，可以实施本说明书中所讨论的任意实施方 案，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
[0018] "非质子极性溶剂"表示不含酸性氢且不作为氢键供体的极性溶剂。极性非质子型 溶剂的实例包括二甲基亚砜（DMS0)、二甲基甲酰胺（DMF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基 乙酰胺（DMA)和碳酸丙二醇酯。
[0019] "苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯"是指以下化合物：
【权利要求】
1. 一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂，其包含： (a) 生物相容的非水溶剂；和 (b) 溶解于所述非水溶剂中的小分子药物或其盐， 其中所述液体制剂包含以重量计小于10%的残留水，和 其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为3ml或更小。
2. 权利要求1所述的稳定液体制剂，其还被包括在用于分配所述液体制剂的装置内。
3. 权利要求2所述的稳定液体制剂，其中所述装置为注射器、笔式注射装置、自动注射 器装置、外部或可植入泵或灌注袋。
4. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中所述生物相容的非水溶剂是非 质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶剂、脂质溶剂、质子溶剂或其混合物。
5. 权利要求4所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含非质子溶剂，并且其中 所述非质子溶剂是二甲基亚砜（DMSO)、二甲基甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甲基乙酰胺（DMA)、碳酸丙二醇酯、或其混合物。
6. 权利要求5所述的稳定液体制剂，其中所述非质子溶剂是DMSO、NMP、或其混合物。
7. 权利要求4所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳 基酯溶剂，并且其中所述苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶剂是苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、或 其混合物。
8. 权利要求4所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含脂质溶剂，并且其中所述 脂质溶剂是二醋精。
9. 权利要求4所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含质子溶剂，并且其中所述 质子溶剂是聚乙二醇（PEG)、丙二醇（PG)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲氧基丙二醇（MPEG)、甘 油、四氢呋喃聚乙二醇醚、或其混合物。
10. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中所述小分子药物是安定。
11. 权利要求10所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含50mg/ml到300mg/ml的 安定。
12. 权利要求11所述的稳定液体制剂，其中所述溶剂是DMSO、NMP、或其混合物。
13. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含以重量计小 于5%的残留水。
14. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中所述液体制剂包含0. 5mg/mL 至750mg/ml的小分子药物。
15. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中待进行胃肠外注射的所述液体 制剂的体积为〇. 1 u 1至1 u 1。
16. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中待进行胃肠外注射的所述液体 制剂的体积为1 u 1至10 u 1。
17. 权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中待进行胃肠外注射的所述液体 制剂的体积为10 u 1至lml。
18. -种向有需要的对象施用权利要求1所述的稳定液体制剂的方法，所述方法包括 向所述对象胃肠外注射所述液体制剂。
19. 权利要求18所述的方法，其中所述液体制剂在施用之前不稀释。
20. -种用于治疗或预防病症的方法，其包括向有需要的对象以有效治疗或预防所述 病症的量胃肠外施用权利要求1所述的稳定液体制剂。
【文档编号】A61K31/496GK104394848SQ201380034240
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2012年6月27日
【发明者】史蒂夫·J·普莱斯特斯基, 南希·斯科特 申请人:Xeris药物公司