四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了四氢嘧啶及其衍生物的一种新用途，即四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用，其中四氢嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。实验表明四氢嘧啶及其衍生物通过静脉输注、腹腔注射及灌胃等多种途径该药均能够以较快的速度发挥良好的血容量扩充作用。能够较好的克服失血导致的血管充盈度极差难以输注晶体或胶体血容量扩充液等技术难题。
【专利说明】四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用。
【背景技术】
[0002]在正常成人血液容量大约是标准体重的7%，儿童大约是8~9%。
[0003]在战争创伤、车祸创伤、手术创伤等突发性创伤时，急性失血或大失血往往会引起休克甚至威胁生命安全。近三十年来，急性失血或大失血的治疗已取得较大进展，然而，其临床死亡率仍然较高。
[0004]急性失血或大失血时，机体主要产生以下代偿性反应:
失血30秒内出现交感神经系统兴奋，并引起大多数器官(如皮肤、肌肉和脾、肾及胃肠道)的阻力血管收缩。各器官血流量重新分配以保持脑和心脏的供血；容量血管收缩，以维持一定的心输出量；心率加快。
[0005]失血一小时内，毛细血管前阻力血管收缩，毛细血管血压降低，毛细血管前阻力和毛细血管后阻力的比值增大，组织液的回流多于生成，使血浆量有所恢复，血液被稀释。
[0006]血管紧张素I1、醛固酮和血管升压素生成增加:通过血管收缩作用及促进肾小管的重吸收，有利于血量的恢复。血管紧张素II则能引起渴感和饮水行为，使机体通过饮水，增加细胞外液量。
[0007]血浆蛋白质和红细胞的恢复:失血时损失的部分血浆蛋白质由肝脏加速合成,得以逐步恢复。红细胞则由骨髓造血组织加速生成，亦能逐渐恢复。
[0008]失血量较大，达总量的20%时，上述各种调节机制将不足以使心血管机能得到代偿，进而导致一系列临床症状。短时间内丧失血量达全身总血量的30%或更多则会危及生命
急性失血或大失血的紧急抢救主要包括补充血容量、止血和输血。在这三项主要抢救措施中，最主要是进行扩充血容量治疗，其次是止血(药物或手术)，最后才考虑输血，成功建立静脉通道所耗时间以及单位时间内输入足够的液体量往往是决定抢救成败的关键因素。
[0009]补充血容量的方法主要是快速输入晶体液(如生理盐水和等张平衡盐溶液)或胶体液(如羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐、白蛋白等)。快速扩容首选晶体液或胶体液，而不是输血。由于5%葡萄糖溶液很快分布到细胞内间隙，因此一般不被推荐用于血容量扩充。
[0010]常用的晶体液为生理盐水和乳酸林格液。一般情况下，输注晶体液后会进行血管内外再分布，约有25%存留在血管内，其余75%分布于血管外间隙。因此，以大量晶体液进行血容量扩充时，会引起血浆蛋白稀释及胶体渗透压下降，并导致组织水肿。生理盐水虽能够实现等渗但氯含量较高，大量输注可引起高氯性代谢性酸中毒；乳酸林格液电解质组成接近生理，含有少量的乳酸。大量输注乳酸林格液会对血乳酸水平产生影响。
高张盐溶液用于血容量扩充起源于20世纪80年代。迄今为止，没有足够循证医学证据证明高张盐溶液作为复苏液体更有利于低血容量休克。[0011 ]目前有很多不同的胶体液可供选择。临床上主要使用羟乙基淀粉和白蛋白。
羟乙基淀粉是人工合成的胶体溶液，天然淀粉会被内源性的淀粉酶快速水解，而羟乙基化可以减缓这一过程，使其血容量扩容效果能维持较长时间。羟乙基淀粉在体内主要经肾清除。有研究表明，羟乙基淀粉平均分子质量越大，取代程度越高，在血管内停留时间越长，扩容强度越高，但对肾功能及凝血系统的影响也会相应增强。因此需要注意其对肾功能、凝血的影响及可能的过敏反应，并且具有一定的剂量相关性。
白蛋白是一种天然的血浆蛋白质，在正常人体构成了血浆胶体渗透压的75% -80%。因此常被选择用于血容量扩充。但白蛋白价格昂贵，并有传播血源性疾病的潜在风险。
急性失血、大失血时，血容量扩充刻不容缓，输液的速度应快到足以迅速补充丢失液体，以改善组织灌注。因此必须迅速建立至少两条大内径的快速外周静脉通路。然而急性失血、大失血时，由于失血过多，患者往往会出现血管充盈度极差,皮肤湿冷无弹性等情况，用套管针穿刺有一定难度，给血容量扩充药物的输注造成极大的困难，甚至延缓输注速度，影响急救效果。留置导管需要无菌操作，过程复杂，不利于快速实现输注，且容易引起感染、心律失常、血管损伤、空气栓塞、血栓形成等并发症。
【发明内容】
[0012]针对上述现有技术，本发明的目的是提供四氢嘧啶及其衍生物的一种新的用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用。
[0013]本发明是通过以下技术方案实现的:
四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用。
[0014]所述四氢嘧啶衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基_5_羟基_4_嘧啶羧酸。
[0015]所述药物的制剂为注射剂。
[0016]所述药物的制剂为口服液体制剂。
[0017]本发明的发明人经过实验研究发现，四氢嘧啶及其衍生物用作血容量扩充药物具有出乎预料的效果，能够快速扩充血容量，并能够在血管充盈度极差的条件下经过多种途径进入血管，扩充血容量，具有给药方便，给药途径更广泛且安全性高等优点，静脉注射、腹腔注射及经口灌服等途径均能够快速实现扩容，能够克服传统晶体、胶体液在血管充盈度极差的条件下难以给药的缺点，并能够避免留置导管等方式进行血容量扩充引发的不良反应。
【具体实施方式】
[0018]下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
[0019]实施例1四氢嘧啶及其衍生物静脉输注给药用于扩充血容量的实验研究
实验动物:普通级Beagle犬，雄性，9只，检疫合格后，饲养于普通环境动物实验设施内。
[0020]仪器设备:美国B1PAC公司MP150型生理记录仪；手术台、磅秤、大动物手术器械、储血烧杯、血管插管、注射器、纱布等器材。
[0021]动物分组:将Beagle犬随机分为3组，每组3只。A组为对照组，治疗时静脉输注生理盐水；B组为四氢嘧啶组，治疗时静脉输注四氢嘧啶水溶液(灭菌)，质量百分比浓度为0.6% ；C组为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸组，治疗时静脉输注1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸水溶液(灭菌)，质量百分比浓度为0.5%。
[0022]实验方法:犬称重后用戊巴比妥钠麻醉，分别于颈部、右侧腹股沟处切口，分离出颈总动脉和股动脉，结扎远心端，动脉夹夹住近心端。于颈总动脉切口，插管连接生理记录仪，记录动脉血压；于股动脉切口，插入放血管以备放血；于颈部气管切口，插管连接生理记录仪，实时监测呼吸。
[0023]待犬平均动脉压降至50 mmHg左右后，维持60 min的低血压状态，将相当于放血量80%的生理盐水(A组)、四氢嘧啶水溶液(B组)、1，4，5，6-四氢-2-甲基_5_羟基-4-嘧啶羧酸水溶液(C组)于前肢静脉输入犬体内。输液完毕观察60 min。
[0024]各组实验动物给药前后平均动脉压、心率、呼吸频率等指标见下表。
【权利要求】
1.四氢嘧啶及其衍生物在制备血容量扩充药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述四氢嘧啶衍生物为1，4，5，6_四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述药物的制剂为注射剂。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述药物的制剂为口服液体制剂。
【文档编号】A61P7/08GK104069110SQ201410332405
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】厉保秋, 厉凌子, 董欣 申请人:济南环肽医药科技有限公司