汉防己甲素治疗老年痴呆症的医药用途及含有汉防己甲素的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明请求保护汉防己甲素用于制备预防或治疗老年痴呆症药物中的用途及其药物组合，属于医药领域。药理实验证实，汉防己甲素可以显著抑制β淀粉样蛋白的沉积，并且可以与其他药物作用机制不同的老年痴呆症药物联合用药，其不仅能够降低化学治疗药物的毒副作用，而且可以取得协同治疗的效果。其用于老年痴呆症预防或治疗疗效确切，副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。
【专利说明】汉防己甲素治疗老年痴呆症的医药用途及含有汉防己甲素 的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种已知药物的新用途及药物组合物，具体的说涉及 汉防己甲素在制备治疗老年痴呆症药物中的用途及含有汉防己甲素的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzhimer's Disease，AD)，是一种中枢神经系统 的退行性疾病，其临床表现为认知和记忆能力的不断恶化，日常生活能力进行性减退以及 出现各种精神分裂症状和行为障碍。随着疾病的发展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给患 者的个人家庭和社会带来沉重的负担。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例 数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人 群的患病率为6%，而85岁人群的患病率为30%。目前我国超过60岁的老人约有1. 29亿， 占总人口的10. 15%。因而，重视老年痴呆症的预防和治疗具有十分重要的社会意义和临床 意义。
[0003] 老年痴呆症的发病机制目前仍不明确，关于老年痴呆症发病机制的主流学说是β 淀粉样蛋白级联假说。该假说认为β淀粉样蛋白样前体（ΑΡΡ)异常降解生成过量的Αβ 蛋白，并在脑内沉积形成老年斑的核心，其可激活小胶质细胞，引起炎症反应，损伤线粒体 引起能量代谢障碍，生成过多氧自由，导致机体的氧化应激损害，激活细胞凋亡途径。另一 方面，Αβ还能激活蛋白激酶，促使tau蛋白异常磷酸化，损伤胆碱能神经元，引起中枢胆碱 能系统的病变。这些病理变化又促进Α β的生成和异常堆积，产生正反馈的级联放大效应， 最终导致神经元的减少和递质释放异常。
[0004] 目前治疗AD的药物主要包括以下几个方面：①乙酰胆碱酯酶抑制剂，针对AD患者 脑内胆碱能神经元大量丢失，乙酰胆碱递质严重缺乏，运用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加脑 内乙酰胆碱的含量，促进神经元的恢复。这一类的药物现在主要有他克林、多奈哌齐、利斯 的明等②抗炎药物，由于在老年斑淀粉样变核心的周围存在着反应性的胶质细胞，有人因 此提出AD的慢性炎症学说，并利用合适的抗炎药物来达到预防和治疗的目的。这一类的药 物有阿司匹林等。③兴奋性谷氨酸受体拮抗剂，保护细胞免受兴奋性递质细胞毒性作用的 攻击。这一类的药物有美金刚等。④神经生成因子，它能特异性的作用于神经元，刺激神经 元的可塑性，促进神经元的生长、存活，维护细胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代疗法，脑 细胞代谢激活剂，钙离子拮抗剂的运用等。虽然上述药物在临床应用上已经显示一定的疗 效，但长期使用过程中存在着严重的不可避免的副作用。如他克林具有严重的肝脏毒性，需 要定期监测肝功能，故他克林现在已极少用于病人。
[0005] 当化学合成药物的毒副作用严重困扰着医学界时，人们开始更多的关注天然药 物，近年来，天然药物应用于AD的防治已积累了大量的宝贵经验，运用天然药物治疗AD主 要有一下两点优势：（1)作用于多靶点并能对人体机能经行整体性的调节；（2)副作用小。 因此，对于AD的治疗，天然药物的开发和运用具有更大的优势和更广阔的前景。
[0006] 汉防己甲素（又名粉防己碱）来源于防己科植物粉防己（Stephania tetrandra 5. Moore)的根，其结构如式（I)所示，为无色针状结晶，熔点217?218°C，临床主要用 于治疗早期轻度高血压。金满文等报道汉防己甲素对动物的乳头肌，免心房及主动脉系等 心血管方面均呈现不同的药理作用。王R等经动物实验发现，此药可使心肌收缩力降低， 心动频率减慢，扩张末梢血管，降低外周阻力，减轻心脏后负荷及降低心肌耗氧量，抑制兴 奋一收缩偶联以及松弛血管平滑肌。对动物左心房肌收缩有频率依赖性及膜电位依赖性 的抑制作用，并具有明显缩短动物心乳壮肌细胞动作电位时程，对慢反应动作电位幅度和 时程均有明显抑制作用。经对照实验证明，其上述作用与慢通道阻滞剂维拉帕米的效应极 相似，此效应呈剂量及时间依赖性。当药浓度为30umol/L和100um 〇i/L，给药后lOOmin 时，慢内向电流的峰值分别由给药前的47. 9±5. 6nA和38. 4±21. 5nA降至21±7. 8nA和 6. 3±7. 7Na，p < 0. 01，如用汉防己甲素 lOOumol/L对由二价阳离子Sr2+所介导的慢内向电 流亦有明显的抑制作用。结果提示，汉防己甲素为一良好的慢通道阻滞剂。
[0007] 专利申请CN 102669118 A公开了一种汉防己甲素（又名粉防己碱）的药物用途， 实验结果显示该化合物在体外具有较好的抗真菌生物被膜活性。专利申请CN 102898433 A 公开了一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途。该申请对汉防 己甲素进行结构修饰，制备了一种汉防己甲素的新衍生物即汉防己甲素没食子酸盐，所述 汉防己甲素没食子酸盐为活性成分制备抗肿瘤、降血压、抗炎、镇痛药物。
【发明内容】
[0008] 为了克服目前老年痴呆症治疗药物药效不明确、药物毒副作用大的特点，提高广 大老年痴呆症患者的认知能力和生活能力，本发明提供一种新型老年痴呆症治疗药物，该 药物以汉防己甲素为主要药物活性成分。如前所述，汉防己甲素临床上常用于心脑血管疾 病的治疗，因此本发明涉及汉防己甲素的一种药物用途，即汉防己甲素用于制备预防或治 疗老年痴呆症药物中的用途。本发明所提供的药物用于老年痴呆症的治疗或预防时疗效确 切，药物毒副作用小，具有广泛的医学应用前景。
[0009] 本发明的目的之一在于公开汉防己甲素用于预防或制备治疗老年痴呆症的药物 中的应用。发明人经过探索性试验发现，汉防己甲素化合物具有显著地抑制β淀粉样蛋白 沉积的作用。Αβ的聚集与老年斑的形成以及老年痴呆症的发生和进展之间具有十分密切 的关系，因此可以预见本发明中汉防己甲素用于老年痴呆症的预防或治疗会改善患者的病 情或延缓疾病的发生起到积极的作用。本发明药效实施例11和药效实施例12证实汉防己 甲素高剂量组和汉防己甲素低剂量组对Α β 25_35所致大鼠老年痴呆模型和D-半乳糖所致小 鼠老年痴呆模型具有很好的治疗或预防作用。
[0010] 本发明目的之二在于提供一种治疗老年痴呆症并含有汉防己甲素的药物组合物。 本发明所述的汉防己甲素对老年痴呆症的治疗作用主要是由于其对Αβ的聚集的抑制作 用，其与其他采用不同治疗机制的老年痴呆症药物联用可以取得意想不到的治疗或预防效 果。实验证明，药物联用不仅可以增强药物的治疗效果，而且可以降低药物不良反应以及机 体对药物的耐药性。基于此，本发明提供一种治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物 中含有汉防己甲素和银杏内酯。银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体 拮抗剂，其拮抗作用活性与化学结构密切相关。当内酯结构中R3为羟基或羟基数目增多 时，对PAF的拮抗活性减弱；而当R2为羟基且R3为Η时，则活性显著增强，其中以银杏内 酯Β对PAF产生的操拮抗作用最强 申请人:发现，当银杏内酯和汉防己甲素联合用于老年痴 呆症的治疗时，两种药物可以体现显著的协同作用（参见本发明实施例11和实施例12)，不 但可以延缓老年痴呆症的发生进程，更体现出显著的治疗效果，增强患者的记忆恢复能力。
[0011] 优选地，上述药物组合物中汉防己甲素和银杏内酯的重量比为1 :〇. 1-1，更优选 为 1 :0· 5。
[0012] 作为本发明所优选的治疗老年痴呆症药物组合物的一种实施方式，所述药物组合 物活性成分还可以进一步含有多奈哌齐。多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病（AD)的对 症治疗药。AD是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。 盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶（ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机 制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齐适用于轻、中度阿 尔茨海默型痴呆症。在上述药物组合物基础上加用多奈哌齐不但可以增强药物组合物的治 疗效果，体现出显著的协同作用，更能降低老年痴呆症并发症的发生概率和改善老年痴呆 症患者的运动机能。优选地，所述药物组合物中汉防己甲素与多奈哌齐的重量份数比为1 : 0. 1-10,优选为1 :1-5,更优选为1 :2。
[0013] 由于现代动物福利的提高和饮食的复杂性，动物患病病机率也明显增加。本发明 所述的用途治疗对象可以为人或者动物，所述动物优选为哺乳动物。本发明所述汉防己甲 素的药物用途或含有汉防己甲素的治疗老年痴呆症的药物组合物中，汉防己甲素可以单独 给药也可以联合其他老年痴呆症药物给药，其用于预防或治疗老年痴呆症时可以根据病情 和药物性质选择合适的给药途径，优选为口服给药，人用给药量为0. lmg/kg ?cTSmg/kg ·(!, 优选为〇. 5mg/kg · (Γ3. 5mg/kg · d ,其他动物的给药剂量可以按照人与动物体表面积换算 而得到，这对于本领域技术人员是已知的。用于治疗或预防老年痴呆症的给药剂型可以为 本发明上述所述的药物制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。
[0014] 本发明目的之三是公开含有汉防己甲素并能够实现上述药物用途的药物制剂及 含有汉防己甲素的药物组合物制剂。以上所述的药物用途中，发明人通过试验将其制备成 了比较稳定的口服制剂，如片剂、胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。其中片剂含有两 种以上如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、 淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述胶囊剂 含有两种以上如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶； 所述混悬剂含有两种以上如下辅料：硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆；所述 缓释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料：微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素（MC)、乙基纤 维素（EC)、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、羧甲基纤维 素（CMC)、预凝胶淀粉。上述含有汉防己甲素的药物制剂中，每一制剂单位含有汉防己甲素 的有效量为〇· lmg-200mg。
[0015] 本发明公开了汉防己甲素用于制备治疗老年痴呆症药物中的用途及防治老年痴 呆症的药物组合物，其与现有技术相比，具有以下突出的优势： 1)汉防己甲素可以显著地抑制β淀粉样蛋白沉积，其用于老年痴呆症的预防或治疗 时疗效确切，剂量明确，单独用于老年痴呆症的治疗或预防时，可以显著延缓老年痴呆症的 发病进程，大大改善患者的认知能力和生活质量。
[0016] 2)汉防己甲素为天然植物中提取的活性成分，其用于老年痴呆症的治疗或预防时 副作用低，患者的用药依从性高，其与其它治疗老年痴呆症的化学药物联用可以显著降低 化学药物的用量，从而降低化学药物的毒副作用。
[0017] 3)汉防己甲素与其它作用机制并对老年痴呆症起到治疗作用的药物联用时，其药 物作用机制互补，其与银杏内酯联用可以起到对老年痴呆症预防或治疗的协同作用，在上 述联用基础上加用多奈哌齐可以改善老年痴呆症患者的运动机能和治疗效果。
【具体实施方式】
[0018] 以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具 体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本 发明的保护范围。
[0019] 实施例1汉防己甲素片剂制备
【权利要求】
1. 汉防己甲素在制备预防或治疗老年痴呆症药物中的用途。
2. 如权利要求1所述的药物用途，其特征在于汉防己甲素为口服制剂，其人用给药量 为 0· lmg/kg · d?5mg/kg · d，优选为 0· 5mg/kg · d?3. 5mg/kg · d。
3. 如权利要求2所述的药物用途，其特征在于所述汉防己甲素的口服制剂为其片剂、 胶囊剂，缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。
4. 一种治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于该药物组合物含有汉防己甲素和银 杏内酯。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中汉防己甲素和银杏 内酯的重量比为1 :〇. 1-1，优选为1 :〇. 5。
6. 如权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有多奈哌齐。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中汉防己甲素与多奈 哌齐的重量份数比为1 :〇. 1-10,优选为1 :1-5,更优选为1 :2。
8. 如权利要求4-7任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服制剂， 所述口服制剂中每一制剂单位中含有汉防己甲素的含量为〇. lmg-200mg。
【文档编号】A61K31/365GK104116740SQ201410394512
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】顾怀宇, 林润轩, 林睿邦, 段松伟, 黄嘉琦 申请人:中山大学