一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，所述的中药组合物包括以下原料药：当归、生地、熟地、仙茅、仙灵脾、女贞子、石楠叶、鳖甲、丹参、丹皮、制香附、茯苓、公丁香（后下）、石菖蒲、苍术、白术、制半夏、生麦芽、焦六曲、生山楂。并在经前期加柴胡、益母草，排卵期加桂枝、路路通，经后期加鹿角片、紫石英、巴戟肉。本发明的优点在于：本发明的中药组合物补肾化痰，可以起到增加肥胖型PCOS患者血清脂联素水平和改善此类患者的胰岛素抵抗的作用。临床试验表明，本发明的中药组合物具有显著的疗效，值得推广应用。
【专利说明】一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及中药【技术领域】，具体地说，是一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]多囊卵巢综合征(poly ovary syndrome, PCOS)是一种病因不明的内分泌紊乱症候群。临床主要表现为无或稀发性排卵、胰岛素抵抗及高雄激素血症。PCOS患者日渐增多，日益威胁着人类的生育能力，给患者带来精神及生理的双重影响，对家庭、社会也造成极不稳定的因素。
[0003]PCOS病因复杂，涉及中枢神经、内分泌、糖脂肪代谢以及卵巢局部调控等多方面因素。目前研究表明，胰岛素抵抗在PCOS的发病过程中起着关键的作用，约70%的PCOS患者并发有胰岛素抵抗，尤以肥胖者为重。而作为新的研究领域——脂肪细胞的内分泌功能，其分泌的脂联素(Adiponectin，APN)等脂肪细胞因子，不但与胰岛素抵抗有着密切的关系，而且在PCOS的发病机制中也起到了关键作用，成为PCOS病因研究与治疗的新视点。
[0004]APN是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。它是一种胰岛素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone),能改善小鼠的胰岛素抗性(Insulinresistance)和动脉硬化症；APN作为一种胰岛素超敏化激素(An Insulin - sensitizingHormone)，可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖元异生作用，抑制肝脏的糖生成，是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子。在实验性动脉粥样硬化模型中，血浆脂联素水平与甘油三脂和低密度脂蛋白成负相关关系，与高密度脂蛋白成正相关关系。脂肪细胞因子与胰岛素的关系在动物实验及人体研究中均已经证实存在脂肪一胰岛轴。APN具有改善胰岛素抵抗的功效。研究表明，人注射APN会引起血浆葡萄糖浓度的下降并且能提高胰岛素敏感性。发病后，由于胰岛素抵抗的持续存在，高胰岛素水平促进了 PCOS的形成和肥胖的发生。有研究对APN与胰岛素抵抗呈负相关关系，对于预测胰岛素抵抗的发生具有重要意义，提示APN可调节PCOS患者胰岛素敏感性。
[0005]现代医学对PCOS的治疗方法主要有:(I)药物治疗。常用药物中，达英-35中所含的醋酸环丙孕酮是一种较强的抗雄激素制剂，能降低LH水平，增加SHBG的浓度，明显改善内分泌紊乱，改善LH/FSH比值。安体舒通是一种醛固酮拮抗剂，可以抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，与睾酮竞争毛囊雄激素受体，从而降低体内雄激素，故可用于PCOS的高雄激素血症。克罗米芬为PCOS诱导排卵的首选药物，具有微弱的雌激素作用，又有抗雄激素作用，能竞争性结合雌激素受体，减少细胞内受体，从而使FSH升高，促排卵率可达80%，但受孕率低，仅40%。约20-25%的患者对该药有抵抗。促性腺激素(HMG)是一种糖蛋白激素，每支含LH、FSH各75IU。适用于促性腺素水平低或子宫内膜状况差的患者。常规用药妊娠率低于30%，多胎率高于30%。促性腺激素释放激素(GnPH)及其类似物是一种GnRH九肽类似物。可调节内分泌环境，但受孕率依然不高。(2)手术治疗。卵巢楔形切除，研究认为是由于减少了产生雄激素的组织，睾酮水平明显下降，通过负反馈使FSH分泌增加，优势卵泡发育。随之卵巢组织减少，抑制素水平下降，FSH升高，亦是卵巢楔形切除诱发排卵的原因之一。缺点是有10%患者发生粘连，造成机械的不孕，并且其疗效不持久，数月后症状复发，目前已很少使用。卵巢电凝术，现被用于对药物促排卵无效的患者。通过腹腔镜下电烧灼、透热或激光打洞，破坏卵巢15-20个多囊部位，可以引起自发排卵或增加对克罗米芬治疗的敏感性。但仍存在粘连、疗效不持久、症状复发的缺点。
[0006]文献报道各家学者均认为肾虚痰湿是本病主要的病因病机。肾虚为本。祖国医学认为，月经是肾一天癸一冲任一胞宫生殖轴的作用，是天癸、脏腑、气血、经络协调作用于胞宫的生理现象。《内经》曰:“肾气盛，天癸至，月事以时下”，以肾气充盛为前提。傅青主言:“经本于肾”、“经水出诸肾”，《女科经论》引虞天氏云:“经水全赖肾水施化”，说明月经的物质来源本于肾。PCOS患者或因先天肾气不足，或因后天损伤脾肾，常致痰湿阻滞冲任，壅滞胞宫，扰乱了肾一天癸一冲任一胞宫的生理作用，出现月经稀发、闭经。痰湿体质者本身有可损伤肾阳，二者互为因果。痰湿为标。《女科切要》言:“其肥白妇人，经闭不通者，必是痰湿与脂膜壅塞之故也。”在临床上，大多数PCOS患者有月经周期延后，经量少，外观上形体丰满或肥胖，胸闷泛恶，精神困倦，身重不爽，且多兼有面部皮肤油脂较多，面色淡黄而暗，多汗且粘，喉中多痰涎，带下量多，质稀，舌淡胖大，苔白腻，脉滑或沉滑等特异性表现。痰湿随气周游全身，留滞在不同脏腑则产生不同的病理改变，痰湿充溢肌肤则患者形体肥胖，多毛；痰湿凝聚脂膜则卵巢呈多囊杨改变；痰湿留滞冲任胞宫则月经周期延后，甚至闭经，这三点是PCOS患者典型的临床表现。故而补肾化痰是本病最主要且最重要的治疗原则。
[0007]中国专利文献CN102205030A公开了一种治疗多囊卵巢综合症的中药益坤调经汤，针对多囊卵巢综合症的发病机理，精选健脾益肾、理气活血、燥湿化痰的天然中草药山药、党参、枸杞子、白术、补骨脂、川芎、丹参、王不留行、益母草、桔梗、莲子肉、茯苓、车前子精制而成。经临床试验，总有效率达97.5%，且疗效稳定，治疗成本低，无明显副作用；并对缩小卵巢体积以及减少闭锁卵泡的发生亦有明显疗效。中国专利文献CN102600313A公开了一种治疗多囊卵巢综合症的药物组合物，由下列药物组份配比而成:炮山甲、杜仲、菟丝子、鸡内金、熟地黄、仙灵脾、藏红花；质量配比为:炮山甲8克、杜仲12克、菟丝子12克、鸡内金8克、熟地黄20克、仙灵脾12克、藏红花3克。中国专利申请CN101647857公开了治疗多囊卵巢综合征的中药组合物，由黄芪、淫羊藿、苍术、茯苓和丹参组成。该中药组合物对于多囊卵巢综合征具有显著的疗效，临床观察未见任何毒副反应，临床用药安全。但是，本发明的治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物目前还未见报道。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物。
[0009]本发明的再一的目的是，提供一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物的应用。
[0010]为实现上述目的，本发明采取的技术方案是:一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，所述的中药组合物包括以下重量份的原料药:当归14-16份，生地9-11份，熟地9-11份，仙茅14-16份，仙灵脾14-16份，女贞子28-32份，石楠叶9_11份，鳖甲9_11份，丹参9-11份，丹皮9-11份,制香附9-11份,获茶9-11份,公丁香2_4份,石菖蒲14-16份，苍术14-16份，白术14-16份，制半夏14-16份，生麦芽55-65份，焦六曲14-16份，生山楂14-16 份。
[0011]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:柴胡9-11份，益母草28-32份。
[0012]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:桂枝5-7份,路路通28-32份。
[0013]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:鹿角片9-11份，紫石英28-32份，巴戟肉9-11份。
[0014]所述的中药组合物包括以下重量份的原料药:当归15份，生地10份,熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份,鳘甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，茯苓12份，公丁香3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份。
[0015]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:柴胡10份，益母草30份。
[0016]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:桂枝6份,路路通30份。
[0017]所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:鹿角片10份，紫石英30份，巴戟肉10份。
[0018]所述的中药组合物在制备过程中公丁香后下。
[0019]为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是:任一所述的中药组合物在制备治疗肥胖型多囊卵巢综合征的药物中的应用。
[0020]本发明优点在于:
本发明的中药组合物补肾化痰，当归、生地、熟地养血滋阴；仙茅、仙灵脾、鳖甲、女贞子、石楠叶、公丁香补肾温阳；茯苓入肾利水，补脾和中；丹皮、丹参、制香附活血理气通络；石菖蒲、苍术、白术、制半夏、生麦芽、焦六曲、生山楂化痰通络。实践证明，本发明的中药组合物可以起到增加肥胖型PCOS患者血清脂联素水平和改善此类患者的胰岛素抵抗的作用，临床效果显著，值得推广应用。
【具体实施方式】
[0021]下面结合实施例对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0022]本发明提供的一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，包括以下重量份的原料药:
当归14-16份，生地9-11份，熟地9-11份，仙茅14-16份，仙灵脾14-16份，女贞子28-32份,石楠叶9-11份,鳘甲9-11份,丹参9_11份,丹皮9_11份,制香附9_11份,获茶9-11份，公丁香(后下)2-4份，石菖蒲14-16份，苍术14-16份，白术14-16份，制半夏14-16份，生麦芽55-65份，焦六曲14-16份，生山楂14-16份。
[0023]并在经前期加柴胡9-11份，益母草28-32份；排卵期加桂枝5_7份，路路通28_32份；经后期加鹿角片9-11份，紫石英28-32份，巴戟肉9-11份。
[0024]实施例1中药组合物
当归15份，生地10份，熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份，鳖甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，茯苓12份，公丁香(后下)3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份。
[0025]实施例2中药组合物当归14份，生地11份，熟地9份，仙茅14份，仙灵脾16份，女贞子28份，石楠叶11份，鳖甲9份，丹参11份，丹皮9份，制香附11份，茯苓11份，公丁香(后下)4份，石菖蒲14份，苍术16份，白术14份，制半夏16份，生麦芽55份，焦六曲16份，生山楂14份。
[0026]实施例3中药组合物
当归16份，生地9份，熟地11份，仙茅16份，仙灵脾14份，女贞子32份，石楠叶9份，鳖甲11份，丹参9份，丹皮11份，制香附9份，茯苓13份，公丁香(后下)2份，石菖蒲16份，苍术14份，白术16份，制半夏14份，生麦芽65份，焦六曲14份，生山楂16份。
[0027]实施例4适用于经前期的中药组合物
当归15份，生地10份，熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份，鳖甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，茯苓12份，公丁香(后下)3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份，柴胡10份，益母草30份。
[0028]实施例5适用于经前期的中药组合物
当归14份，生地11份，熟地9份，仙茅14份，仙灵脾16份，女贞子28份，石楠叶11份，鳖甲9份，丹参11份，丹皮9份，制香附11份，茯苓11份，公丁香(后下)4份，石菖蒲14份，苍术16份，白术14份，制半夏16份，生麦芽55份，焦六曲16份，生山楂14份，柴胡11份，益母草28份。
[0029]实施例6适用于经前期的中药组合物
当归16份，生地9份，熟地11份，仙茅16份，仙灵脾14份，女贞子32份，石楠叶9份，鳖甲11份，丹参9份，丹皮11份，制香附9份，茯苓13份，公丁香(后下)2份，石菖蒲16份，苍术14份，白术16份，制半夏14份，生麦芽65份，焦六曲14份，生山楂16份，柴胡9份，益母草32份。
[0030]实施例7适用于排卵期的中药组合物
当归15份，生地10份，熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份，鳖甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，茯苓12份，公丁香(后下)3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份，桂枝6份，路路通30份。
[0031]实施例8适用于排卵期的中药组合物
当归14份，生地11份，熟地9份，仙茅14份，仙灵脾16份，女贞子28份，石楠叶11份，鳖甲9份，丹参11份，丹皮9份，制香附11份，茯苓11份，公丁香(后下)4份，石菖蒲14份，苍术16份，白术14份，制半夏16份，生麦芽55份，焦六曲16份，生山楂14份，桂枝7份，路路通28份。
[0032]实施例9适用于排卵期的中药组合物
当归16份，生地9份，熟地11份，仙茅16份，仙灵脾14份，女贞子32份，石楠叶9份，鳖甲11份，丹参9份，丹皮11份，制香附9份，茯苓13份，公丁香(后下)2份，石菖蒲16份，苍术14份，白术16份，制半夏14份，生麦芽65份，焦六曲14份，生山楂16份，桂枝5份，路路通32份。
[0033]实施例10适用于经后期的中药组合物
当归15份，生地10份，熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份，鳖甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，茯苓12份，公丁香(后下)3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份，鹿角片10份，紫石英30份，巴戟肉10份。
[0034]实施例11适用于经后期的中药组合物
当归14份，生地11份，熟地9份，仙茅14份，仙灵脾16份，女贞子28份，石楠叶11份，鳖甲9份，丹参11份，丹皮9份，制香附11份，茯苓11份，公丁香(后下)4份，石菖蒲14份，苍术16份，白术14份，制半夏16份，生麦芽55份，焦六曲16份，生山楂14份，鹿角片11份，紫石英32份，巴戟肉9份。
[0035]实施例12适用于经后期的中药组合物
当归16份，生地9份，熟地11份，仙茅16份，仙灵脾14份，女贞子32份，石楠叶9份，鳖甲11份，丹参9份，丹皮11份，制香附9份，茯苓13份，公丁香(后下)2份，石菖蒲16份，苍术14份，白术16份，制半夏14份，生麦芽65份，焦六曲14份，生山楂16份，鹿角片9份，紫石英28份，巴戟肉11份。
[0036]实施例13中药组合物汤剂的制备
采用中药汤剂常规的制作方法，即取实施例1-12任一所述的中药组合物加水煎煮成汤剂。
[0037]实施例14中药组合物的制备
实施例1-12任一所述的中药组合物通过常规制剂手段制备的任意剂型，例如颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、口服液等。
[0038]实施例15临床试验 I研究对象
1.1病例来源
60例病例均来自陈旦平医师在闸北区中医医院和北站医院的中医妇科专家门诊。
[0039]1.2诊断标准
(I)西医诊断标准:参照2003年鹿特丹PCOS诊断共识，具体诊断标准如下:①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床和(或)生化表现(临床高雄激素血症的表现或生化检查提示雄激素升高二者满足一条即可)；③卵巢多囊性改变:超声示一侧或双侧卵巢至少有12个直径为2-9mm的小卵泡，和(或)卵巢体积增大彡1ml ;④以上3条符合2条即诊断为 PCOS。
[0040](2)中医诊断标准:痰湿证中医辨证标准参考“中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则”及根据中国高等教育中医专业规划教材《中医妇科学》第7版制定。
[0041](3)肥胖诊断标准根据世界卫生组织2004年提出的亚太地区肥胖防治指南的建议:体重指数BMI彡24kg/m2者为肥胖。
[0042]1.3纳入标准
①近3个月未服用过激素类药物、避孕药或其他可以影响性激素、血清胰岛素、血糖和血脂代谢的药物；②排除其他疾病如先天性肾上腺增生症等引起的高雄激素血症；③排除心血管疾病、糖尿病、肝肾疾病等。④存在有胰岛素抵抗的肥胖型PCOS患者。以稳态型胰岛素抵抗指数(HOMA-1R)评价胰岛素抵抗程度，计算方法为=HOMA-1R=空腹胰岛素(FINS)(mU/L) X 空腹血糖(FPG) (mmol/L)/22.5。H0MA_IR>1 即为胰岛素抵抗。
[0043]1.4病例中止和剔除标准
(1)观察期内不能坚持治疗者，未按治疗方案执行者；
(2)服用过其他相关药物治疗者；
(3)治疗中出现严重不良事件/不良反应的受试者。
[0044]1.5分组及随机方法
将符合标准病例根据统计学原理，按随机化原则，分为对照组与治疗组各30例。
[0045]2疗效标准
FPG、FINS、APN测定于治疗前月经周期第3_5天或闭经患者B超提示双侧卵巢均无优势卵泡(无大于Icm的卵泡)时和停药后第I次月经第3-5天。采集空腹静脉血8ml，2000r/min离心lOmin，分离血清，-20°C保存。FINS测定仪器为美国贝克曼全自动化学发生分析仪，使用配套试剂盒，批号为2284710。FPG用奥林巴斯公司产品AU400全自动生化仪，试剂盒批号为0503251。APN测定仪器为芬兰MK3全自动酶标分析仪，试剂盒(由上海信帆生物科技有限公司提供)为:Rapid B1 Lab Cala-basas.Californial.USA产品,批号:03200601 ;用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定。以稳态型胰岛素抵抗指数(HOMA-1R)评价胰岛素抵抗程度，计算方法为=HOMA-1R=空腹胰岛素(FINS) (mU/L) X空腹血糖(FPG)(mmol/I,) /22.5。
[0046]3治疗方法治疗组:
参照实施例1、4、7、10的重量份称取原料药:
当归15g,生地1g,熟地10g，仙茅15g，仙灵脾15g,女贞子30g,石楠叶1g,鳘甲1g,丹参1g,丹皮1g,制香附1g,获茶12g,公丁香(后下)3g,石菖蒲15g,苍术15g,白术15g,制半夏15g,生麦芽60g,焦六曲15g,生山楂15g。
[0047]经前期:加柴胡10g，益母草30g ;排卵期:加桂枝6g，路路通30g ;经后期:加鹿角片10g，紫石英30g，巴戟肉1go
[0048]水煎服，日一剂，2次/日，每次200ml，三个月为一个疗程。
[0049]对照组:
获茶15g,制半夏15g,陈皮9g,炎甘草9g,苍术15g,制香附1g,制南星15g,积壳9g,焦六曲15g。
[0050]水煎服，日一剂，2次/日，每次200ml，三个月为一个疗程。
[0051]另外自制个人综合问卷，包括月经史、婚育史等，以便全面了解患者的相关情况。
[0052]4统计分析方法
数据用SPSS 18.0统计分析软件处理，计数资料用X2检验；组间均数比较用t检验。
[0053]5试验结果
5.1临床资料收集
按完全随机化方法分组，对照组与治疗组每组各30例。年龄25-35岁，平均28.6岁。两组患者年龄及治疗前FPG、FINS、APN、H0MA-1R及BMI的比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。表I示患者年龄及治疗前FSH、LH、E2、T、BMI的统计结果。
【权利要求】
1.一种治疗肥胖型多囊卵巢综合征的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物包括以下重量份的原料药:当归14-16份，生地9-11份，熟地9-11份，仙茅14-16份，仙灵脾14-16份，女贞子28-32份，石楠叶9-11份，鳖甲9_11份，丹参9_11份，丹皮9_11份，制香附9-11份，茯苓9-11份，公丁香2-4份，石菖蒲14-16份，苍术14-16份，白术14-16份，制半夏14-16份，生麦芽55-65份，焦六曲14-16份，生山楂14-16份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:柴胡9-11份，益母草28-32份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:桂枝5-7份，路路通28-32份。
4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:鹿角片9-11份，紫石英28-32份，巴戟肉9-11份。
5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物包括以下重量份的原料药:当归15份，生地10份，熟地10份，仙茅15份，仙灵脾15份，女贞子30份，石楠叶10份，鳘甲10份，丹参10份，丹皮10份，制香附10份，获茶12份，公丁香3份，石菖蒲15份，苍术15份，白术15份，制半夏15份，生麦芽60份，焦六曲15份，生山楂15份。
6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:柴胡10份，益母草30份。
7.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:桂枝6份，路路通30份。
8.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物还包括以下重量份的原料药:鹿角片10份，紫石英30份，巴戟肉10份。
9.根据权利要求1-8任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物在制备过程中公丁香后下。
10.根据权利要求1-8任一所述的中药组合物在制备治疗肥胖型多囊卵巢综合征的药物中的应用。
【文档编号】A61P15/08GK104162057SQ201410421271
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】陈旦平 申请人:上海市闸北区中医医院