一种口服骨架型环孢素a缓释微丸制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明的一种口服骨架型环孢素A缓释微丸制剂，它由环孢素A固体分散体和亲水凝胶骨架材料经挤出滚圆制得。环孢素A固体分散体由环孢素A、聚维酮-K30、泊洛沙姆188、大豆磷脂组成；缓释微丸制剂由固体分散体、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠组成。本发明将固体分散技术与亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶药环孢素A缓释微丸制剂。结果显示，固体分散体显著提高了环孢素A的溶解度；缓释微丸在溶出介质中，2、6、12、24h累积释药率分别为27％、51％、76％、94％，具有明显的缓释特征；Beagle犬体内药动学结果显示，环孢素A缓释微丸相对于对照制剂，Cmax明显降低，Tmax、t1/2、MRT明显延长，缓释效果明显。
【专利说明】-种口服骨架型环抱轰A缓释微丸制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种难溶性药物口服缓释微丸制剂及其制备方法，特别涉及口服骨架 型环抱素A缓释微丸制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 据相关机构统计显示，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成患 者药物治疗的浪费。目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性的，难溶 性药物因其在水中溶解度小，药物难W被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现 峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难W实现剂型的多样化。
[0003] 固体分散体的研究非常多，常用的制备方法是溶剂法、烙融法、溶剂-烙融法、共 研磨法。目前经抑A批准已上市的固体分散体药物大约有10种，包括瑞±诺华（Novartis) 公司的抗真菌药灰黄霉素；美国礼莱（Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆；瑞±罗氏（Roche) 公司的抗病毒药沙奎那韦；日本藤泽药业（化jisawa)的免疫抑制药他克莫司；西安杨森制 药公司的抗真菌药伊曲康哇等。
[0004] 第H代高效免疫抑制剂环抱素A (切Closporine A，CsA)是一种从丝状真菌培养液 中分离出的的环肤。它是一种强效免疫抑制剂，已被广泛用于肾脏，肝脏，也脏，肺，膜腺等 器官的移植W及自身免疫性疾病的治疗。
[0005] 目前，市售的环抱素A的主要剂型包括注射剂、口服液和软胶囊剂。由于该药水 溶性差，所W目前临床使用的环抱素A注射剂中加入了大量增溶剂一聚氧己帰當麻油 Kremo地or化)，此辅料易导致胆汁齡积，过敏反应，肝肾毒性等。而口服环抱素A生物利 用度是很低的，该主要由于W下原因；（1)环抱素A具有规则环状结构，分子量很大，W致其 水溶性和肠道渗透性很差；（2)细胞膜上存在P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-甜），它能够能 量依赖性的将环抱素A粟出细胞外；（3)肝的首过效应。因此，提高环抱素A的溶解度和生 物利用度已成为环抱素A研究的热点。
[0006] 目前，关于研究环抱素A的讨论很多，国内外专家提出了各种假想。（参 JaL M.民odriguez-Aller, B. Kaufmann, D. Guillarme, etal. In vivo characterisation of a novel water-soluble Cyclosporine A prodrug for the treatment of dry eye disease[J]. Europea打 Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics ,2012 (80) :544 - 552. K. Mondon, M. Zeisser-Labouebe, R. Gurny, M. Holier. Novel Cyclosporin A formulations using MPEG - hexyl-substituted polylactide micelles: A suitability study[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2011 (77):56 - 65.杨志强，许洁，潘萍，等.环抱素A-pH敏感性纳米 粒的制备工艺和体外释药特性[J].中国新药杂志，2008, 17 (20) : 1783-1786.)这些方法都 增加了环抱素A的溶解度或是提高了环抱素A的体内相对生物利用度。但是，他们几乎都 不太适合工业化生产。
[0007] 近几年缓释微丸技术发展迅速，工艺成熟，操作简单。（参见徐希明，余江南，朱源， 张正良.盐酸坦索罗辛缓释微丸制剂及其制备方法[P].中国发明专利，CN200910233724. X. 2010-4-21 ;朱家壁，杨燕，陈盛君.含硝苯地平和阿替洛尔的复方缓释微丸片及其制备 方法[P].中国发明专利，CN200810025409. 3. 2008-9-10 ;何仲贵，孙英华，王永军，孙进.苦 参素或苦参碱缓释微丸及其制备方法[P].中国发明专利，CN200710158669. 3. 2008-5-14.) 上述方法显示，缓释微丸技术应用非常广泛。
【发明内容】
[0008] 本发明选用水溶性载体材料聚维丽，采用溶剂法制备环抱素A速释固体分散体， 利用固体分散体技术改善难溶性药物环抱素A的溶解度；再W环抱素A速释固体分散体为 原料，选择具有缓释作用的骨架型材料轻丙甲纤维素，采用挤出滚圆法制备骨架型缓释微 丸制剂。本发明基于先速释后缓释的"双释药"机理，提供了一种制备释药平稳、生物利用 度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂的方法。
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] 一种口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂，其特征是；缓释微丸制剂包括W下质量 份；环抱素A固体分散体1份、微晶纤维素（MCC)O. 9-3份、乳糖0-1. 5份、轻丙甲纤维素 (HPMC)O. 1-1份、交联駿甲基纤维素轴（CC-Na)O-O. 45 ;所述的环抱素A固体分散体包括W 下质量份；环抱素Al份、聚维丽（PVP)-K301-5份、泊洛沙姆1880-2. 5份、大豆磯脂0. 5-1. 5 份。
[0011] 上述的口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂，所述的轻丙甲纤维素可W是HPMC k4M 或 HPMC kIOOLV。
[0012] 一种制备上述的口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂的方法，它包括如下步骤：
[0013] 步骤1.按上述的口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂的处方，准确称取环抱素A、 聚维丽-K30、泊洛沙姆188和大豆磯脂，用无水己醇或丙丽溶解后，旋转蒸发至近干，置于 6(TC真空干燥箱中除去残余溶剂后，于-2(TC冰箱中冷冻化，再次放置于6(TC真空干燥箱 中干燥12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；
[0014] 步骤2.按上述的口服骨架型环抱素A缓释微丸制剂的处方，称取步骤1所得固体 分散体与轻丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖、交联駿甲基纤维素轴，混匀后，加入双蒸水制软 材，将其投入Mini250挤出滚圆流化包衣机中，挤出滚圆，5(TC干燥，得缓释微丸。
[0015] 有益效果
[0016] 1.将固体分散技术与亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的"双释药" 原理，制备难溶性药物环抱素A缓释微丸制剂，提高了环抱素A的溶解度，实现了缓释制剂 口服先快速起效，再平稳缓慢释药的目的。实验结果如下：选用水，0. Imol ? L-I肥1溶液、 P册.8PBS溶液、0. 1% SDS P册.8PBS溶液为介质，考察环抱素A原料药及固体分散体在该些 介质中的溶解度，结果见表1。由表1看出，环抱素A制成固体分散体后，显著提高了其在介 质中的溶解度；环抱素A固体分散体在体外溶出介质中的溶出曲线见图3,由图3看出，固 体分散体在60min内释放就达到了 90%，具有明显的增溶效果；口服骨架型环抱素A缓释 微丸制剂体外释放曲线见图4,由图4看出，在溶出介质中，2、6、12、2化环抱素A累积释药 率分别为27%、51%、76%、94%，具有明显的缓释特征。
[0017] 表 1
【权利要求】
1. 一种口服骨架型环孢素 A缓释微丸制剂，其特征是：缓释微丸制剂包括以下质量 份：环孢素 A固体分散体1份、微晶纤维素（MCC)O. 9-3份、乳糖0-1. 5份、羟丙甲纤维素 (HPMC)O. 1-1份、交联羧甲基纤维素钠（CC-Na)O-O. 45份；所述的环孢素 A固体分散体包 括以下质量份：环孢素4 1份、聚维酮（?￥朽-1(301-5份、泊洛沙姆1880-2.5份、大豆磷脂 0· 5-1. 5 份。
2. 根据权利要求1所述的口服骨架型环孢素 A缓释微丸制剂，其特征是：所述的羟丙 甲纤维素是HPMC k4M或HPMC klOOLV。
3. -种制备权利要求1所述的口服骨架型环孢素 A缓释微丸制剂的方法，其特征是它 包括如下步骤： 步骤1.按权利要求1所述的口服骨架型环孢素 A缓释微丸制剂的处方，称取环孢素 A、 聚维酮-K30、泊洛沙姆188和大豆磷脂，用无水乙醇或丙酮溶解后，旋转蒸发至近干，置于 60°C真空干燥箱中除去残余溶剂后，于-20°C冰箱中冷冻4h，再次放置于60°C真空干燥箱 中干燥12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用； 步骤2.按权利要求1所述的口服骨架型环孢素 A缓释微丸制剂的处方，称取步骤1所 得固体分散体与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，加入双蒸 水制软材，将其投入Mini250挤出滚圆流化包衣机中，挤出滚圆，50°C干燥，得缓释微丸。
【文档编号】A61K9/16GK104224732SQ201410514157
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】徐希明, 姜冬梅, 余江南, 朱源, 王强 申请人:江苏大学