囊泡单胺转运体2 的苯并喹啉抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种结构式I的化合物或其盐、其药物组合物和其使用方法。
【专利说明】囊泡单胺转运体2的苯并喹啉抑制剂
[0001] 本申请是2009年9月18日提交的发明名称为"囊泡单胺转运体2的苯并喹啉抑 制剂"的中国专利申请200980141378. 0的分案申请。
[0002] 本申请要求2008年9月18日提交的美国临时申请第61/097, 896号的优先权权 益，其公开内容通过引用并入本文，如同将其完整写入本文。
[0003] 本文公开了新型苯并喹啉化合物、由其制成的药物组合物，并且还提供了在受治 疗者中抑制囊泡单胺转运体2 (VMAT2)活性的方法以用于治疗慢性运动过度性运动失调。
[0004] 四苯喧嚷（tetrabenazine) (丁 苯喧嚷（Nitoman)、丁 苯那嚷（Xenazine)、 尺〇1-9569)，即1，3,4,6,7，1113-六氢-9，10-二甲氧-3-(2-甲基丙基）-2!1-苯并[&]喹啉， 是囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。四苯喹嗪通常用于处方治疗亨廷顿病（Savani等 人，Neurology 2007, 68 (10) ,797;和 Kenney 等人，Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1)，7-17)。
[0005]
【权利要求】
1. 一种结构式I的化合物或其盐
其中： R1-R27独立选自由氢和氘组成的组；且R1-R27中的至少一个是氘。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一个独立地具有不低于约10%的 氣富集。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一个独立地具有不低于约50%的 氣富集。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一个独立地具有不低于约90%的 氣富集。
5. 如权利要求1所述的化合物，其中R1-R27中的至少一个独立地具有不低于约98%的 氣富集。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的结构式：
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7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的结构式：
和T 。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约10 %的氘富 集。
9. 如权利要求7所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约50%的氘富 集。
10. 如权利要求7所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约90%的氘富 集。
11. 如权利要求7所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约98%的氘富 集。
12. 如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有结构式：
13. 如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有结构式：
14.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗VMAT2-介导的病症的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述VMAT2-介导的病症是慢性运动过度性运动失 调。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述慢性运动过度性运动失调选自图雷特综合 征、帕金森病、亨廷顿病、西登哈姆舞蹈症、以及迟发性运动障碍。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述慢性运动过度性运动失调是亨廷顿病。
18.如权利要求14所述的应用，其中所述药物还包括另外的治疗剂。
19.如权利要求18所述的应用，其中所述另外的治疗剂选自由奥氮平和匹莫齐特组成 的组。
20. 如权利要求18所述的应用，其中所述另外的治疗剂选自由苯二氮平类和抗精神病 药组成的组。
21. 如权利要求20所述的应用，其中所述苯二氮平类选自由以下组成的组：阿普唑仑、 阿地唑仑、溴西泮、卡马西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、地西泮、氯氟卓乙酯、 艾司唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、美达西泮、达唑仑、硝西泮、 去甲西泮、奥沙西泮、氯氮卓钾、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑仑、替马西泮和氯氮 卓。
22. 如权利要求20所述的应用，其中所述抗精神病药选自由以下组成的组：氯丙嗪、左 美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美马嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯 拉嗪、醋酸奋乃静、三氟拉嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、美 索达嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、甲哌酮、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、 氟哌利多、氟阿尼酮、奥昔哌汀、吗茚酮、舍吲哚、齐拉西酮、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻吨、 替沃噻吨、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齐特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、四苯 喹嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、丙硫喷地、 利培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑和帕潘立酮。
23.如权利要求14所述的应用，其中给药所述化合物造成选自由以下组成的组的至少 一种效应： a. 与非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间 差异； b. 与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平； c. 与非同位素富集的化合物相比降低的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物 的平均血浆水平； d. 与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物 的平均血浆水平；和 e.与非同位素富集的化合物相比改善的每剂量单位的所述化合物在所述受治疗者治 疗过程中的临床效应。
24. 如权利要求14所述的应用，其中给药所述化合物造成选自由以下组成的组的至少 两种效应： a. 与非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间 差异； b. 与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平； c. 与非同位素富集的化合物相比降低的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物 的平均血浆水平； d. 与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物 的平均血浆水平；和 e. 与非同位素富集的化合物相比改善的每剂量单位的所述化合物在所述受治疗者治 疗过程中的临床效应。
25. 如权利要求14所述的应用，其中与对应的非同位素富集的化合物相比，给药所述 化合物实现每剂量单位的所述化合物通过受治疗者中的至少一种多态表达的细胞色素P45tl 同种型的代谢的降低。
26. 如权利要求25所述的应用，其中所述细胞色素P45tl同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。
27. 如权利要求14所述的应用，其中所述化合物的特征在于每剂量单位的所述化合物 与非同位素富集的化合物相比降低的、在所述受治疗者中至少一种细胞色素P45tl或单胺氧 化酶同种型的抑制。
28. 如权利要求27所述的应用，其中所述细胞色素P45tl或单胺氧化酶同种型选自由以 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、 CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、 CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOa 和 MAOb。
29. 如权利要求14所述的应用，其中与对应的非同位素富集的化合物相比，给药所述 化合物减轻诊断性肝胆功能终点的有害变化。
30. 如权利要求29所述的应用，其中所述诊断性肝胆功能终点选自由以下组成的组： 丙氨酸氨基转移酶（"ALT"）、血清谷丙转氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基转移酶（"AST"、 "SG0T"）、ALT/AST比值、血清醛缩酶、碱性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、胆红素、Y-谷氨酰转 肽酶（"661?"、"^-61?"、"661'"）、亮氨酸氨肽酶（"1^"）、肝活检、肝超声波扫描术、肝核 扫描、5' -核苷酸酶和血液蛋白质。
31. -种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物以及药学可接受载体。
32. 如权利要求31的组合物，其还包含另外的治疗剂。
33. 如权利要求32的组合物，其中所述另外的治疗剂选自由奥氮平和匹莫齐特组成的 组。
34. 如权利要求32的组合物，其中所述另外的治疗剂选自由苯二氮平类和抗精神病药 组成的组。
35. 如权利要求34的组合物，其中所述苯二氮平类选自由以下组成的组：阿普唑仑、阿 地唑仑、溴西泮、卡马西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、地西泮、氯氟卓乙酯、艾 司唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、美达西泮、达唑仑、硝西泮、去 甲西泮、奥沙西泮、氯氮卓钾、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑仑、替马西泮和氯氮卓。
36. 如权利要求34的组合物，其中所述抗精神病药选自由以下组成的组：氯丙嗪、左美 丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美马嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉 嗪、醋酸奋乃静、三氟拉嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、美索 达嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、甲哌酮、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟 哌利多、氟阿尼酮、奥昔哌汀、吗茚酮、舍吲哚、齐拉西酮、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻吨、替 沃噻吨、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齐特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、四苯喹 嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、丙硫喷地、利 培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑和帕潘立酮。
【文档编号】A61K31/4375GK104311552SQ201410524867
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2009年9月18日 优先权日:2008年9月18日
【发明者】T·G·甘特, M·沙赫巴兹 申请人:奥斯拜客斯制药有限公司