含聚合物胶束的水凝胶眼药载体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含聚合物胶束的水凝胶眼药载体及其制备方法，该载体由聚乙二醇、聚丙烯酸和环糊精构成的聚合物胶束液体与单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱混合后聚合而成。其制备方法包括将环糊精水溶液、聚乙二醇水溶液和聚丙烯酸水溶液混合搅拌后静置，然后用透析得到聚合物胶束液体，将单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱与聚合物胶束液体混合后聚合脱模，即得。本发明提供的具有好的透氧性能和药物控释能力新型水凝胶，其性能符合角膜接触镜的要求，可控制眼药的释放，具有较大的社会效益和经济效益。
【专利说明】含聚合物胶束的水凝胶眼药载体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于新材料【技术领域】，具体涉及聚合物胶束的制备、复合水凝胶的合成及 药物在水凝胶中的装载与释放。
【背景技术】
[0002] 眼部疾病的治疗目前主要通过药物完成。在此过程中，过低的药物浓度不能起到 治疗作用；过高的药物浓度则会产生副作用，甚至会损害正常的组织器官。此外，治疗效果 还取决于药物能否在患病部位保持足够的时间。目前使用的眼用制剂中，90 %以上为滴眼 齐喊眼膏剂，在眼部停留时间仅2min左右，仅1~7%的药物能被有效利用，大部分药物经鼻 泪管排出或者经鼻腔进入血液系统，造成使用不便、利用率低、治疗效果不明显等缺点。为 提高药物疗效，往往要增加药物浓度和滴加次数，但过多药物会损害正常的眼部组织和器 官。
[0003] 作为药物载体，水凝胶可延长药物在眼部的停留时间，通过扩散减缓药物的释放 速度，增加药物的使用效率，降低副作用，同时又具有使用简单、方便等特点，在眼药传递领 域引起了广泛关注。此外，水凝胶水溶性的环境与细胞外基质相似，具有较好的生物相容 性，吸水后柔软而富有弹性，不易造成组织损伤，又能被赋予一定的光学性能，能很好地满 足人们"自然视觉"的要求，是一类优良的眼药载体。传统的水凝胶是一些亲水性单体进行 自由基聚合或共聚反应形成水凝胶网络。然而，作为眼药载体，水凝胶必须具有药物的装载 与控释能力。通常的装载方法是通过浸泡法将药物装载到水凝胶中，让其置于角膜上现实 其缓释的功能。由于传统的水凝胶缺乏与药物相互作用的配体，它对药物的装载与控释能 力均有限。
[0004] 聚合物胶束核壳层不同的亲疏水性使其对很多药物分子都具有一定的相互作用， 因此，它也是一类常用的药物载体材料。其中，聚乙二醇（PEG)是一种常用的制备聚合物胶 束的材料，也是一种FDA认证过的无毒、无刺激性的材料。此外，聚合物胶束的尺寸都在几 十纳米到几微米的范围内，具有较高的比表面积，可以吸附和装载大量药物。然后，聚合物 胶束通常以溶液的形式存在，缺乏固定的形状，很难实现药物的定点释放。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述传统水凝胶眼药载体和聚合物胶束药物载体的不足， 提供一种用于眼病治疗、控制眼药释放的含聚合物胶束的新型复合水凝胶眼药载体。
[0006] 本发明的另一目的在于提供一种制备载药用复合水凝胶的方法。
[0007] 本发明的目的可以通过以下措施达到： 本发明首先利用聚乙二醇（PEG)和聚丙烯酸（PAA)的氢键的相互作用制备聚合物胶 束，利用环糊精（CD)的疏水空腔、pH值、聚合物浓度等因素来调节这种氢键作用力的大小， 从而调节聚合物胶束的尺寸大小，同时又利用环糊精的含量调节药物的装载量；再将含聚 合物胶束的水溶液和甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA)、磷酸胆碱(MPC)等单体混合，采用硫酸氨 (APS) /四甲基乙二胺（TEMED)引发聚合形成复合水凝胶眼药载体，最后药物通过吸附的方 式负载到水凝胶角膜接触镜药物载体中。
[0008] -种含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其由聚乙二醇、聚丙烯酸和环糊精构成的 聚合物胶束液体与单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱混合后聚合而成，其中所述聚合物胶 束液体中，聚乙二醇与聚丙烯酸的重复结构单元的摩尔比为1 :1，聚乙二醇或聚丙烯酸的 聚合物结构单元的摩尔浓度为〇. 01-1M ;环糊精的摩尔用量为聚乙二醇或聚丙烯酸重复结 构单元的摩尔量的1%-50%。
[0009] 在一种优选方案中，环糊精采用环糊精；进一步的，环糊精的摩尔用量为聚乙 二醇或聚丙烯酸重复结构单元的摩尔量的10%_50%。
[0010] 在一种优选方案中，环糊精为所述聚乙二醇的数均分子量为2000?10000 ;所述 聚丙烯酸的数均分子量为50000?500000。
[0011] 在一种优选方案中，甲基丙烯酸羟乙酯与载体中水的体积比为1?3 :1，优选2 : Io
[0012] 在一种优选方案中，磷酸胆碱的质量为聚合物胶束液体与甲基丙烯酸羟乙酯总质 量的0. 1?1%，优选0. 3?0. 7%，最优选0. 5% ;磷酸胆碱以水溶液的方式加入反应，其中磷 酸胆碱水溶液的质量浓度为〇. 1%_5%，优选为0. 5-3%，最优的为1-2. 5%。
[0013] 在一种优选方案中，聚合物胶束水溶液的用量为聚合物胶束液体与单体甲基丙烯 酸羟乙酯和磷酸胆碱总质量的30?40%。
[0014] 在一种优选方案中，聚合物胶束液体的制备中，聚乙二醇、聚丙烯酸和环糊精分 别以水溶液的方式在20?30°C下搅拌15-30小时后，静置5-15小时，然后用透析袋透析 除去混合溶液中游离的环糊精，得到聚合物胶束液体。进一步的，聚丙烯酸水溶液的浓度 为0. 01?1% mg/ml ;聚乙二醇水溶液的浓度为0. 02?1% mg/ml ;环糊精水溶液的浓度为 8. 0?0. 2mg/ml。更进一步的，环糊精水溶液与聚丙烯酸水溶液和聚乙二醇水溶液的体积 比为 1 :0· 5 ?L 5 :0· 5 ?L 5。
[0015] 在一种优选方案中，聚合反应的温度为40?60°C，时间为，1?2小时，聚合反应 在氧化还原引发剂过硫酸铵和四甲基乙二胺的作用下进行。
[0016] 一种上述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体的制备方法，其特征在于包括如下步 骤： (1) 将环糊精水溶液、聚乙二醇水溶液和聚丙烯酸水溶液在20?30°C下混合搅拌 15-30小时后，静置5-15小时，然后用透析袋透析除去混合溶液中游离的环糊精，得到聚合 物胶束液体； (2) 将单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱与聚合物胶束液体混合后，加入氧化还原引 发剂过硫酸铵和四甲基乙二胺，搅拌后在40?60°C下反应1?2h，反应后在水中浸泡脱 模，得到含聚合物胶束的复合水凝胶。其中本步骤中的搅拌时间一般为1?30min。
[0017] 以下提供一种含聚合物胶束的水凝胶眼药载体的具体的制备方法，其包括以下两 个步骤： 1、聚合物胶束的制备：将环糊精溶解在水里(浓度8. 0?0. 2mg/ml)，然后将等体积的 PAA水溶液（0· 01?1% mg/ml)和PEG水溶液（0· 02?1% mg/m，PAA的结构单元的摩尔数 PEG的结构单元的摩尔数相等）依次加入β-CD水溶液中进行混合。所得混合液在室温下 搅拌15-30小时，然后静置5-15小时。在所有的混合体系中，PAA的重复结构单元与PEG 的重复结构单元摩尔比保持为1:1，β_⑶的摩尔量与PAA (或PEG)的重复结构单元比则在 0-0. 5 :1之间变化。将含有聚合物胶束的溶液用截留分子量为3000的透析袋透析3天，每 4小时更换一次水，除去混合溶液中游离的环糊精，得到聚合物胶束液体。
[0018] 2、水凝胶药物载体的制备：将HEMA单体(与总体系中水的体积比为1?3 :1) 和MPC单体混合，然后加入聚合物胶束水溶液(按混合后的单体和聚合物胶束溶液的总质 量)，按物质的量之比为1:1加入〇. 5% (按混合后的单体和聚合物胶束溶液的总质量）的 (Maps+tmeda:Mhem+nvp)过硫酸铵（APS)、四甲基乙二胺（TMEDA)氧化还原引发剂，搅拌均匀后倒 入模具中，40?60°C反应1?2h后在水中浸泡脱模，得到含聚合物胶束的复合水凝胶。
[0019] 药物的载入方式有两种一是将三元共聚物水凝胶浸泡在I. 5?3mg/ml眼药溶液 中，让药物渗透到水凝胶网络中，另一种是通过将单体和药物共聚的方式，药物的用量为 1 ?5mg/g〇
[0020] 本发明将聚合物胶束溶液引入水凝胶，提高水凝胶角膜接触镜对药物的装载与控 释能力。优选环糊精是β-环糊精（β-CD);优选的聚合物结构单元的摩尔浓度为0. 01-1M (也就是说PAA的质量浓度为0. 072%-7. 2%，PEG的质量浓度为0. 044%-4. 4%)，进一步的为 0. 01M-0. 1M，最优的为0. 05M ;优选的环糊精的含量为聚合物结构单元的1%-50%，进一步 的为10%-50%，最优的为50%。
[0021] 本发明将磷酸胆碱引入水凝胶增加水凝胶的透光性能、抗蛋白质吸附性能以及佩 戴的舒适度使之具有仿生特性。优选的MPC水溶液的浓度为0. 1%-5%，进一步的为0. 5-3%， 最优的为2%。
[0022] 本发明通过将聚合物胶束溶液混入单体，通过原位的自由基聚合的方式实现聚合 物胶束与水凝胶的复合，优选的单体和聚合物胶束溶液的比例为9:1-1:1 (质量比)，进一步 的为3 :1-1 :1 (质量比)，最优的为I. 5 :1-2. 5 :1 (质量比)。
[0023] 本发明的聚合反应采用水为溶剂，故引发剂可以以水溶液的形式加入聚合体系进 行聚合反应，溶剂水可根据情况无需加入或少量继续补充。引发剂采用水溶液的形式使用 时，按物质的量之比为1:1加入〇. 5%的（Maps+tmeda :MHEM+m)过硫酸铵（APS)、四甲基乙二胺 (TMEDA)氧化还原引发剂。反应温度4(T60°C，反应时间为广2h。
[0024] 药物用于眼病治疗的药物，具体如诺氟沙星、氧氟沙星、葛根素、环孢霉素等。药物 的载入方式是将三元共聚物水凝胶浸泡在1. 5?3mg/ml滴眼液中，让药物渗透到水凝胶网 络中。
[0025] 本发明所制备的聚合物胶束的性能如下： 1、聚合物胶束的透光性如图1所示，对于溶液中同样的聚合物胶束的浓度，随着环糊 精含量的增加，聚合物胶束溶液的透光性能逐渐变好，说明溶液中胶束的粒径逐渐减小。当 环糊精的比例达到50%时，聚合物胶束溶液有着较好的透光性能；对于同比例的环糊精，聚 合物胶束溶液的透光性会随着聚合物浓度的增加而减小。
[0026] 2、聚合物胶束的粒径ζ电位，以及药物的装载量如下表所示：随着环糊精含量的 增加粒径逐渐减小，随着聚合物浓度的增加，粒径逐渐减小。ξ电位的值与环糊精的含量无 关，只与聚合物浓度相关。聚合物浓度越高，ξ电位的值越小。聚合物胶束对于同一种药 物的载药量随着环糊精含量的增加而增加。
[0027] 表1聚合物胶束的组成和性能
【权利要求】
1. 一种含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于其由聚乙二醇、聚丙烯酸和环糊 精构成的聚合物胶束液体与单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱混合后聚合而成，其中所述 聚合物胶束液体中，聚乙二醇与聚丙烯酸的重复结构单元的摩尔比为1:1，聚乙二醇或聚 丙烯酸的聚合物结构单元的摩尔浓度为0. 01-1M ;环糊精的摩尔用量为聚乙二醇或聚丙烯 酸重复结构单元的摩尔量的1%_50%。
2. 根据权利要求1所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于所述环糊精的 摩尔用量为聚乙二醇或聚丙烯酸重复结构单元的摩尔量的10%_50%。
3. 根据权利要求1或2所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于所述环糊 精为0 -环糊精；所述聚乙二醇的数均分子量为2000?10000 ;所述聚丙烯酸的数均分子 量为 50000 ?500000。
4. 根据权利要求1或2所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于甲基丙烯 酸羟乙酯与载体中水的体积比为1?3 :1，磷酸胆碱的质量为聚合物胶束液体与甲基丙烯 酸羟乙酯总质量的〇. 1?1%，优选〇. 3?0. 7% ;磷酸胆碱以水溶液的方式加入反应，其中磷 酸胆碱水溶液的质量浓度为〇. 1%_5%，优选为0. 5-3%。
5. 根据权利要求1或2所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于聚合物 胶束水溶液的用量为聚合物胶束液体与单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱总质量的30? 40%。
6. 根据权利要求1或2所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于聚乙二醇、 聚丙烯酸和环糊精分别以水溶液的方式在20?30°C下搅拌15-30小时后，静置5-15小时， 然后用透析袋透析除去混合溶液中游离的环糊精，得到聚合物胶束液体。
7. 根据权利要求6所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于聚丙烯酸水溶 液的浓度为〇. 01?1% mg/ml ;聚乙二醇水溶液的浓度为0. 02?1% mg/ml ;环糊精水溶液 的浓度为8. 0?0? 2mg/ml。
8. 根据权利要求6或7所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于环糊精水 溶液与聚丙烯酸水溶液和聚乙二醇水溶液的体积比为1 :〇. 5?1. 5 :0. 5?1. 5。
9. 根据权利要求1或2所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体，其特征在于聚合反应 的温度为40?60°C，聚合反应在氧化还原引发剂过硫酸铵和四甲基乙二胺的作用下进行。
10. -种权利要求1所述的含聚合物胶束的水凝胶眼药载体的制备方法，其特征在于 包括如下步骤： (1) 将环糊精水溶液、聚乙二醇水溶液和聚丙烯酸水溶液在20?30°C下混合搅拌 15-30小时后，静置5-15小时，然后用透析袋透析除去混合溶液中游离的环糊精，得到聚合 物胶束液体； (2) 将单体甲基丙烯酸羟乙酯和磷酸胆碱与聚合物胶束液体混合后，加入氧化还原引 发剂过硫酸铵和四甲基乙二胺，搅拌后在40?60°C下反应1?2h，反应后在水中浸泡脱 模，得到含聚合物胶束的复合水凝胶。
【文档编号】A61K47/14GK104368006SQ201410559716
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年10月20日
【发明者】胡小红, 王昕 , 陈频, 张新燕, 马小涵, 董岩 申请人:金陵科技学院