一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90＜150μm；辅料粒径分布D90＜120μm；取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集约生产批量10％～15％的物料作为(a)，备用；另取批生产量85％～90％润滑剂加入混合，收集物料作为(b)，备用；取物料(b)按干法制粒；将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料(a)混合，混合后物料再按照步骤3干法制粒，然后整粒，筛分；将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料；和将步骤5所得物料制剂的步骤。本发明的方法能够解决物料流动性问题，而且可以解决制剂在规定的溶出条件下的无突释的情况。
【专利说明】一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)化学名称为3α，7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸，是 由熊去氧胆酸（UDCA)的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。1902年 自熊胆中发现TUDCA，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作 用。牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，l)是熊胆汁的有效成分，化学名 为2_[[(3α，5β，7β) -3, 7-二轻基-2, 4-氧代胆留烧-24-基]氨基]乙烧横酸二水 合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特 (taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原 发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，1与熊去氧胆酸相比，溶石速度 加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。
[0003] 牛磺熊去氧胆酸原料药对高湿、高温都不是很稳定，而且吸湿严重，这个特性是这 个原料药化学稳定性性质决定的，如果需要做成制剂，不能够采用常规的湿法生产工艺；如 果采用全粉末进行生产，但产品处方中牛磺熊去氧胆酸占处方量的72%左右，由于原料药 的流动性非常差，而且吸湿，无法进行生产。而目前滔罗特胶囊是采用的螺杆直压充填法进 行生产，对胶囊填充机要求很高，此设备价格昂贵，而且需要进口，限制了国内生产企业采 用国产胶囊填充机，采用全粉末技术生产此胶囊产品，导致体外溶出行为无法与参比制剂 保持一致。
【发明内容】
[0004] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种能够解决物料流动性问题，而且 可以解决制剂在规定的溶出条件下的无突释的情况的牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法。
[0005] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备 方法，包括如下步骤： 1) 将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90 < 150 μ m ;辅料粒 径分布 D90 < 120μηι ; 2) 取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集约生产批量10%?15%的物料作为 (a)，备用；另取批生产量85%?90%润滑剂加入混合，收集物料作为（b)，备用； 3) 取物料（b)按干法制粒； 4) 将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料（a)混合，混合后物料再按照步骤 3干法制粒，然后整粒，筛分； 5) 将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料； 6) 将步骤5所得物料制剂。
[0006] 在本发明中，步骤1优选过100目筛；所述的辅料是指稀释剂、崩解剂和润滑剂； 其中所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素 中的一种或几种；所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质， 从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆淀 粉）、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微 晶纤维素（PHlOl);所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗（或粉）粒的流动性，减少颗 (或粉）粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇 硫酸镁等。在本发明的一个优选实例中，所述稀释剂、崩解剂和润滑剂为一水乳糖、微晶纤 维素（PHlOl)、玉米淀粉和硬脂酸镁。
[0007] 在本发明中，步骤2所述的混合式在多项运动混合机中进行，优选混合时间为5? 10分钟。
[0008] 在本发明中，步骤3干法制粒的条件优选为按干法制粒机标准操作程序确认设备 正常，开启制粒设备，调节设备，将油压升至I. 5MPa，加入混合均匀的物料（b)，根据压制药 块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速（3. 6?5. 3rpm)、送料螺杆转速（12?4rpm)、油 缸压力（油缸压力以I. OMPa?2. OMPa为度），使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以 能制成硬度适中的颗粒为度，比如药块硬度在2?5kg)，收料。
[0009] 在本发明中，步骤4是将步骤3所得物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行 整粒；整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新上机[重 复第（3)步生产工艺]进行制粒，并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行 筛分。过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量35?45%，优选40%，取物料混合均匀的 物料（a)与过100目筛的颗粒混合约5分钟后，重新上机[重复第（3)步生产工艺]制粒， 并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分。过100目筛的细粉量达到全 部颗粒物料量约15%，停止制粒，收集全部颗粒。
[0010] 在本发明中，步骤5是将符合要求的颗粒置混合机中，加入处方量剩余10?15% 的硬脂酸镁，混合5分钟，收料。
[0011] 在本发明中，步骤6所述的制剂可以使灌装成胶囊剂或压制成片剂。
[0012] 在本发明中，所述制剂中，牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比：
【权利要求】
1. 一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括如下步骤： 1) 将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90 < 150 μ m;辅料粒 径分布 D90 < 120μηι; 2) 取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集生产批量10% -15%的物料作为 (a)，备用；另取批生产量85% -90%润滑剂加入混合，收集物料作为（b)，备用； 3) 取物料（b)按干法制粒； 4) 将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料（a)混合，混合后物料再按照步骤 3干法制粒，然后整粒，筛分； 5) 将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料； 6) 将步骤5所得物料制剂。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1优选过100目筛；所述辅料为稀释剂、崩 解剂和润滑剂；所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩 解剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素（PHlOl)中的一种或几种；所述润滑剂硬脂酸镁、微粉 硅胶、滑石粉或月桂醇硫酸镁中的一种或几种。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2所述的混合式在多项运动混合机中 进行，优选混合时间为5?10分钟。
4. 如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中步骤3干法制粒的条件优选为采用干 法制粒，调节设备油压升至1.5MPa，加入混合均匀的物料（b)，根据压制药块强度和设备运 行情况，调节挤压轮转速3. 6-5. 3rpm、送料螺杆转速4-12rpm、油缸压力I. OMPa?2. OMPa， 压制药块硬度2?5kg后收料。
5. 如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中步骤4是将步骤3所得物料进行整粒； 整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新进行步骤3制 粒，并进行整粒，并对颗粒进行筛分，过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量35?45%， 优选40%，取物料混合均匀的物料（a)与过100目筛的颗粒混合约5分钟后，重新进行步骤 3制粒，并进行整粒，对颗粒进行筛分，过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量15%停止 制粒，收集全部颗粒。
6. 如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其中步骤5是将符合要求的颗粒置混合机 中，加入剩余硬脂酸镁，混合5分钟，收料。
7. 如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中步骤6所述的制剂灌装成胶囊剂或压 制成片剂。
8. 如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸与辅料优 选具有如下配比： 牛磺熊去氧胆酸（二水合物）150?300重量份； 微晶纤维素（PHlOl) 24?48重量份； 一水乳糖 6~30重量份： 玉米淀粉 5?13重量份； 硬脂酸镁 2?15重量份。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸（二水合物）优选 150?250重量份；所述微晶纤维素（PHlOl)优选36?48重量份；更有选40?48重量份； 所述一水乳糖优选8. 2?19重量份,更有选15?19重量份；所述玉米淀粉优选6?13重 量份；更优选8?13重量份；所述硬脂酸镁优选5?12. 8重量份；更优选8?12. 8重量 份。
10. 如权利要求8或9所述的制备方法，所述其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸与辅料 优选具有如下配比：牛磺熊去氧胆酸（二水合物）250重量份，微晶纤维素（PH101)48重量 份，一水乳糖15重量份，玉米淀粉5重量份，硬脂酸镁2重量份； 或牛磺熊去氧胆酸（二水合物）250重量份，微晶纤维素（PHlOl) 40重量份，一水乳糖 19重量份，玉米淀粉6重量份，硬脂酸镁5重量份； 或牛磺熊去氧胆酸（二水合物）250重量份，微晶纤维素（PHlOl) 24重量份，一水乳糖 30重量份，玉米淀粉8重量份，硬脂酸镁8重量份； 或牛磺熊去氧胆酸（二水合物）250重量份，微晶纤维素（PHlOl) 36重量份，一水乳糖 8. 2重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁12. 8重量份； 或磺熊去氧胆酸（二水合物）250重量份，微晶纤维素（PHlOl) 36重量份，一水乳糖6 重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁15重量份。
【文档编号】A61P25/08GK104367561SQ201410650450
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】蒲洪, 黄汉伟, 李长生, 陈小宁 申请人:成都新恒创药业有限公司