含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途
【专利摘要】本发明涉及一种含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其作为药物的用途、尤其是在制备预防和治疗各种流感病毒的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗流感病毒的药物的用途。
【专利说明】含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其作为药物的用途，本发明 化合物适用于制备抗病毒药物的用途。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且 涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合使用，预防和治疗各种病毒的应用，尤其 是预防和治疗流感病毒的应用。
【背景技术】
[0002] 流行性感冒（influenza，简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一 种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染 物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。 一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。
[0003] 近年来对抗流感病毒药物的研究取得了较大进展，不同的抗流感病毒药物在防治 流感中的效果不同。M2离子通道蛋白抑制剂（如金刚脘胺和金刚乙胺）是最早上市的流感 临床治疗药物，但存在着耐药毒株比率的增高和对B型流感病毒的元效性的局限性。神经 氨酸酶抑制剂开发成功是目前探索抗流感病毒草药物研究中的突破性进展，对甲、乙型流 感病毒均有抑制活性，比如，奥司他韦是预防和治疗禽流感和发生人类流感流行时的首先 用药，然而，近年来，世界各地的研究人员陆续发现了对奥司他韦产生了抗性的H1NUH5N1、 H3N2及B型流感病毒。其他抗流感病毒药物根据文献报道均有较好的对病毒的抑制作用和 抗病毒应用前景，但常需要进一步论证。
[0004] 由于现有药物在临床上的广泛应用使得流感病毒发生变异，对这些药物产生了不 同程度的耐药性。因此新型的抗流感病毒药物研发刻不容缓。
[0005] 本发明提供了一种抗病毒药，其对各种病毒，尤其是流感病毒具有预防作用和治 疗作用。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种新型的环丁烷取代的吡嗪类化合物和其药物组合物，及其在制备 预防和治疗各种病毒，尤其是流感病毒药物中的用途。
[0007] -方面，本发明涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，或其立体异构体、 几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前 药，
[0008]
【权利要求】
1. 一种化合物，具有如式（I)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构 体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1为羟基、cv3羟基烷基、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、氨基或Ci_3烷氨基； R2 为-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =MDNH-Ch烷基或-C( = 0)0-(^_3烷基； R3为氢或Q_3烧基； R4为氢、羟基、氨基、(V3烷氨基、Ch烷氧基、(V3烷基、F、Cl、Br或I;和R5为氢、羟基、(V3烷基或Ci_3羟基烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中 R1为羟基、羟基甲基、羟基乙基、2-羟基丙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧 基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基或N,N-二甲氨基； R2 为-CN、-C( =NH)NH2、-C( = 0)NH2、-C( =S)NH2、-C( =NH)NHOH、-C( =NH)NHCH3、-C( =NH)NHCH2CH3、-C( = 0)OCH3 或-C( = 0)OCH2CH3 ;和 R3为氢、甲基或乙基； R4为氢、羟基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、 ?、(：1、&~或1;和 R5为氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基或2-羟基丙基。
3. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物，具有以下其中之一的结构或其立体异构 体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或 前药，
4. 一种药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其任意的组合。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其更进一步地包含抗流感病毒药物，其中所述 的抗流感病毒药物为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金 刚乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林（Ingavirin)、GR-217029或其组合。
6. -种权利要求1-3任一所述的化合物或权利要求4-5任一所述的药物组合物在制备 预防、处理、治疗或减轻患者流感病毒药物中的用途。
【文档编号】A61P31/16GK104402833SQ201410667916
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】任青云, 刘辛昌, 唐昌华, 张健存, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司