透析制剂的制作方法

透析制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种透析制剂，任选含柠檬酸盐的透析制剂，包含硒(Se)，任选与选自铷(Rb)、钴(Co)、钼(Mo)和锌(Zn)的其它微量元素组合。该透析制剂意在用于透析治疗。
【专利说明】透析制剂

【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含一种或多种微量元素的透析制剂。此外，本发明涉及包含一种或 多种微量元素的含柠檬酸盐的透析制剂。该透析制剂可用于体外血液处理，如间歇性和连 续性透析治疗，以及腹膜透析治疗。

【背景技术】
[0002] 本发明涉及一种包含微量元素的组合物，一种透析制剂。该透析制剂尤其包含硒。 该透析制剂用于透析治疗。
[0003] 透析是患有肾功能不全的患者的行之有效的治疗技术。透析治疗人工代替了肾脏 的一部分功能。透析治疗可以具有不同的类型，如血液透析（间歇性或连续性的）或腹膜 透析。
[0004] 在透析治疗过程中，血液被转送至透析机（或过滤器等）并除去血液中的尿毒症 毒素。但是，血液中其它成分的含量也受到透析治疗的影响。微量元素是以微小量存在于 人体中的生命所必需的一类必不可少的物质。它们能够通过作为辅助因子起抗氧化剂的作 用，或作为必不可少的酶的一部分，或能够通过它们的化学性质诱导氧化应激。
[0005] 关于微量元素，并没有它们如何受透析疗法影响的一般原则。研究表明，由于尿毒 症症状，与健康对象相比，一些微量元素如铬、铜和锰在透析患者体内、在透析前更高。透析 治疗对这些微量元素无效，该微量元素的含量因此提高。对于一些其它微量元素，有迹象表 明其含量在透析前和在透析治疗过程中反而降低。此外，即使某些微量元素含量在透析治 疗过程中升高或降低，由于降低或提高的经时去除，与健康人相比，初始含量（透析前）常 常改变（更高或更低）。
[0006] Zima，T.等人，BloodPurif1999 ; 17:187-198,"TraceElementsinEnd-Stage RenalDisease"表明微量元素的量可以在透析治疗过程中改变。关于硒，在本文中描述了 硒缺乏症被怀疑，并且补充硒可能是有益的。
[0007] Tonelli，M.等人，BMCMedicine2009, 7:25,"Traceelementsinhemodialysis patients:asystemicreviewandmeta-analysis"描述了与正常和健康的对照样本相比 时，微量元素硒、锌和猛的含量在接受血液透析治疗的患者体内较低。这里也表示，微量元 素的透析液浓度通常并不测量和/或操纵。
[0008] Gidden,H.等人，TransAmSocArtifInternOrgans1980 ;第XXVI卷，第 133-138页也描述了透析治疗过程中微量元素的变化。描述了微量元素的活动取决于金 属-蛋白质结合常数。
[0009] Cano,N.J.M.等人，ClinicalNutrition28 (2009) 401-414，"ESPENGuidelines onParenteralNutrition:AdultRenalFailure" 和Singer,P.等人,Clinical Nutrition28(2009)387-400，"ESPENGuidelinesonParenteralNutrition:Intensive Care"分别提供了对成人肾衰竭和重症监护中施加肠外营养剂的指引。将微量营养物如微 量元素添加到用于肠胃外施用的营养混合物中。
[0010]US2008/0015487描述了包含微量元素的透析液。但是，该文献仅描述了通常在透 析液中存在微量元素。并无迹象表明需要向透析患者选择性施用微量元素。
[0011] 还不存在其中可能在选择微量元素方面具有选择性的可用透析产品。存在可以 在市场上获得的用于静脉注射的产品，其含有微量元素调色板（palette)，例如Tracel?和 Decan?。Tracel? 含有Cr3+、Cu2+、Fe3+、Mn2+、Zn2+、F'I'M〇042-和Se032-(根据其产品特 性概述，SPC)。以类似的方式，Decan(K「'r有Fe、Zn、Cu、Mn、F、Co、I、Se、Mo和Cr(根据其 SPC)。但是，这些微量元素通常以微量元素组合形式输送至需要其的对象。根据这两种产 品的SPC，必须在长时间使用（即超过四周）过程中监控锰的血液含量。
[0012] Selenase?是包含亚硒酸盐形式的硒的溶液。其目的是通过输液或注射用于患有 砸缺乏症的患者。
[0013] 当发生硒缺乏症时，需要补偿硒。尤其需要在透析治疗过程中补偿硒损失，并需要 包含硒的用于透析治疗的制剂。
[0014] 存在适于分析和操控不同组分在透析过程中的去除或其量的减少的可用透析液。 但是，还不存在能够选择性选择微量元素的可用透析产品。
[0015] 本文中例示的本发明的目的是保持微量元素的生理水平，该生理水平在透析治疗 过程中降低。已经显示，一些微量元素在透析治疗过程中降低，而其它一些微量元素的含量 保持不变，另一些则在透析治疗过程中升高或积累。
[0016] 因此，使用当前可用的含微量元素产品，还不能补偿个别的微量元素，例如在透析 治疗过程中失去的微量元素。
[0017] 使用包含硒和任选的铷的透析制剂，能够操控和确保提供这些微量元素的适当剂 量。


【发明内容】

[0018] 本发明的一个目的是提供一种组合物，一种透析制剂，其包含硒（Se)。
[0019]在一个实施方案中，该透析制剂包含硒（Se)，其包含的硒（Se)的浓度为 0? 5-2. 5iiM，优选 0? 6-1. 8iiM，和更优选 1-1. 5iiM。
[0020] 该硒可以为亚硒酸盐（Se032XH20)形式。
[0021] 这种实施方案的优点在于，该透析制剂可以提供硒的选择性补偿。通过此类补偿， 可以减轻硒缺乏症的影响，如尿毒症与透析治疗引起的氧化应激和炎症的发生。氧化应激 和炎症在透析治疗增强的心血管疾病与动脉粥样硬化的发展中起到至关重要的作用。
[0022] 本发明的另一实施方案是提供如上的包含硒（Se)的透析制剂，条件是该透析制 剂基本不含选自铬（Cr)、锰（Mn)和铜（Cu)中的一种或多种的微量元素。
[0023] 这种实施方案的优点在于，该透析制剂可以提供硒的选择性补偿。通过此类补偿， 可以减轻硒缺乏症的影响，如尿毒症与透析治疗引起的氧化应激和炎症的发生。氧化应激 和炎症在透析治疗增强的心血管疾病与动脉粥样硬化的发展中起到至关重要的作用。
[0024] 本发明的进一步的实施方案是一种透析制剂，其为包含微量元素硒（Se)的含柠 檬酸盐的透析制剂。
[0025] 本发明的另一实施方案是根据上述任一实施方案的透析制剂，其中该透析制剂进 一步包含选自钴（Co)、钥（Mo)和锌（Zn)中的一种或多种微量元素。
[0026] 通过本透析制剂，能够将其它微量元素保持在生理可接受的水平。
[0027] 在另一实施方案中，是根据上述任一实施方案的透析制剂，其进一步包含提供的 铷（Rb)。该透析制剂可以含有0. 1至4. 7iiM之间的铷（Rb)，优选1.4至4. 2iiM之间的 铷（Rb)，更优选1. 6-2. 5iiM之间的铷。例如，该透析制剂含有0. 1-2. 7iiM的铷（Rb)。或 1. 4-2. 7iiM之间的铷（Rb)。
[0028] 在本发明的另一实施方案中，上述透析制剂是待用于透析治疗的处理液。进一步 地，该透析制剂可以是透析液。其还可以是置换液（replacementfluid)。
[0029] 该透析制剂还可以是腹膜透析液。
[0030] 所定义的透析制剂可用于糖尿病患者的透析治疗。
[0031] 本发明的另一实施方案是用于透析治疗的如上透析制剂。该透析治疗可以是间歇 性透析治疗。或者，该透析治疗可以是连续性透析治疗；或该治疗可以是腹膜透析治疗。
[0032] 本发明的另一实施方案是用于透析疗法的微量元素硒。
[0033] 另一实施方案是用于透析疗法的根据上文所述的透析制剂。此外，本发明的实施 方案是硒在制造治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症用的药物中的用途，任选条件是该 药物基本不含铬（Cr)、锰（Mn)或铜（Cu)中的一种或多种。
[0034] 此外，根据上文的硒的使用可以可以进一步包含铷（Rb)。
[0035] 本发明的另一实施方案在于该透析制剂进一步包含选自钴（Co)、钥（Mo)和锌 (Zn)中的一种或多种微量元素。
[0036] 通过包含硒以及铷的透析制剂，提供了在透析患者体内保持这些微量元素含量处 于生理最优水平的有效方法。在一个实施方案中，该透析制剂是要用于透析治疗的处理液。 例如，该处理液可以用作透析液或置换液。在本发明的一个实施方案中，提供了用于透析治 疗的包含微量元素硒（Se)的透析制剂。
[0037] 该透析治疗可以是间歇性透析治疗；连续性透析治疗；或腹膜透析治疗。间歇性 透析治疗可以是诸如血液透析、血液滤过和血液透析滤过的治疗。提供了另一实施方案，其 中该透析制剂用于连续性透析治疗，如CRRT。提供了另一实施方案，其中所述透析制剂用于 腹膜透析治疗。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，提供了包含硒的透析制剂在糖尿病患者的透析治疗 中的用途。这可以有利地避免糖尿病血液透析（HD)患者的硒缺乏症，因为糖尿病血液透析 患者因糖尿病并发症如高血糖症、胰岛素耐受性和晚期糖基化终末产物（AGE)形成而具有 提高的氧化应激、炎症和动脉粥样硬化发展的风险。此类患者人群中发现的尿毒症和高血 糖症可以导致AGE形成，并在高血浆戊糖素含量、低残余肾功能、营养不良与感染之间发现 显著的相关性。由于这类人群已经更多暴露于潜在的氧化应激和炎症，在管理这类患者的 微量元素状态时，额外的观察是重要的。此外，已经发现了低血浆硒和增加的氧化应激标记 (markers)之间的显著相关性。
[0039] 在一个实施方案中，提供了硒在制造用于治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症 的含柠檬酸盐药物中的用途。该药物是用于透析治疗的制剂。
[0040] 在一个实施方案中，提供了含柠檬酸制剂的用途。尤其是在糖尿病患者的透析治 疗中的用途。因糖尿病并发症如高血糖症、胰岛素耐受性和晚期糖基化终末产物（AGE)形 成，糖尿病血液透析（HD)患者具有提高的氧化应激、炎症和动脉粥样硬化发展的风险。此 类患者人群中发现的尿毒症和高血糖症可以导致AGE形成，并在高血浆戊糖素含量、低残 余肾功能、营养不良与感染之间发现显著的相关性。由于这类人群已经更多暴露于潜在的 氧化应激和炎症，在管理这类患者的微量元素状态时，额外的观察是重要的。此外，已经发 现了低血浆硒和增加的氧化应激标记之间的显著相关性。

【专利附图】

【附图说明】
[0041] 图1A-H显示了非糖尿病与糖尿病的HD透析患者以及健康对照组的血液与血浆中 微量元素的不同含量。
[0042] 图2显示了透析过程中微量元素浓度的改变（％)。
[0043] 图3A-C显示了与健康对象对照组相比透析治疗前和治疗后对于急性炎症的晚期 糖基化终末产物（AGE)标记物和对于氧化应激的标记物的含量（戊糖素：图3A，PTX-3:图 3B，8-0HdG:图 3C)。
[0044] 图4显示了对糖尿病HD患者在硒与氧化应激标记物（8-0HdG)之间的相关性。
[0045] 图5A显示了在采用CRRT治疗（急性透析治疗）的患者体内在24小时过程中微 量元素（Cr、Cu、Mn、Co、Mo、Se)的损失。
[0046] 图5B显示了在采用CRRT治疗（急性透析治疗）的患者体内在24小时过程中微 量元素（Zn、Ru)的损失。
[0047] 图5C显示了在采用血液透析（HD)治疗（慢性透析治疗）的患者体内在4小时过 程中微量元素（Cr、Mn、Co、Se)的损失。
[0048] 图?显示了在采用血液透析治疗（慢性透析治疗）的患者体内在4小时过程中 微量元素（Cu、Zn)的损失。
[0049] 图5E显示了在采用血液透析治疗（慢性透析治疗）的患者体内在24小时过程中 微量元素（Rb)的损失。
[0050] 定义
[0051] 术语"透析疗法"或"透析治疗"指的是用于慢性肾功能不全和急性肾功能不全的 所有类型的透析疗法或治疗。肝脏透析也包括在该术语中。
[0052] 术语"CRRT"指的是连续性肾脏替代治疗，在急性肾功能不全的情况下或在慢性肾 功能不全的情况下使用这种类型的治疗方式。
[0053] 术语"过滤器"在本文中指的是包含半透膜的装置。该装置也称为半透膜、透析器、 透析过滤器或透析膜。
[0054] 术语"透析制剂"在本文中指的是即用型制剂（readyforuseformulation)或 在制备时获得即用型制剂的预制剂（pre-formulation)。
[0055] 术语"抗凝液"指的意欲提供以便在体外血液回路中产生抗凝血作用并意欲在体 外血液回路中灌入（infused)的流体。
[0056] 术语"处理液"指的是用于灌注（perfusion)过滤器的透析液或灌入液（infusion fluid)，即用于预稀释或后稀释的流体。由此，处理液包括透析液、灌入液、置换液和替代液 (substitutionfluid)〇
[0057] 术语"透析液"指的是用于在此类过滤器与血液侧相对的一侧的透析液一侧灌注 过滤器的流体。
[0058] 术语"置换液"指的是灌入到体外血液回路中用于预稀释（灌入前），即在血液进 入过滤器前灌入到体外血液流动中，或用于后稀释（灌入后），即在血液离开过滤器后并在 血液返回患者之前灌入到体外血液流动中的流体。置换液通常也称为灌入液、替代液体或 血液滤过液。
[0059] 术语"柠檬酸盐"指的是柠檬酸或其任何盐。该盐可以与钠、镁或钾或其它生理学 可接受的离子形成。柠檬酸钠可以以柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠或柠檬酸二氢钠的形式存 在。该柠檬酸盐可以添加到抗凝液和/或至少一种处理液中。术语"柠檬酸盐（总量）"指 的是流体中存在的柠檬酸盐总量，由此代表上述所有不同形式的柠檬酸盐的总和。
[0060] 术语"磷酸盐"在本文中指的是磷酸或其任何盐。该盐可以与钠、镁、钾或其它生 理学可接受的离子形成。该组分可以以磷酸根（P〇43_)、磷酸氢根（HP0，）或磷酸二氢根 (H2P04〇形式加入。盐的实例是磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。磷酸盐总量由此代表 上述所有不同形式的磷酸盐的总和。
[0061] 术语"基本上不含"指的是并未具体添加作为相关组分的活性成分或赋形剂。
[0062] 术语"硒"指的是适于该目的的任何生理可接受形式的硒。
[0063] 术语"铷"指的是适于该目的的任何生理可接受形式的铷。
[0064] 术语"锌"指的是适于该目的的任何生理可接受形式的锌。
[0065] 术语"钴"指的是适于该目的的任何生理可接受形式的钴。
[0066] 术语"钥"指的是适于该目的的任何生理可接受形式的钥。
[0067] 如果没有另行规定，术语硒、Se、铷、Rb、钴、Co、钥、Mb、锌、Zn、铬、Cr、锰、Mn和铜、Cu指的是该特定微量元素的离子形式或盐形式。

【具体实施方式】
[0068] 硒（Se)是人体内的基本微量元素。硒尤其位于谷胱甘肽过氧化物酶的活性位点 处，这对于过氧化氢向水的细胞转化是必不可少的。由此，硒在降低氧化应激方面具有重要 的作用。
[0069] 严重的硒缺乏症会在一般人群中引起或导致猝死和心肌病。在不那么严重的硒缺 乏症的情况下，在一般人群中存在高血压、心脏衰竭和冠心病的问题。在透析患者中存在心 肌病的风险。轻度硒缺乏症与降低的氧化防御相关，并可能对氧化应激易感。在透析患者 中对氧化应激的风险已经显示显著提高。因此，一个目的是在透析治疗过程中管理硒。
[0070] 微量元素以不同方式呈氧化状态，在形成活性氧物类（R0S)时和在R0S还原中。例 如，铬和铜当过量存在时具有提高或促进R0S形成的作用，但是另一方面，Zn-Cu超氧化物 歧化酶（Zn-CuS0D)是位于胞质溶胶中的重要抗氧化剂。铬在葡萄糖代谢中也是必需的。 此外，硒通过其在谷胱甘肽过氧化物酶的活性位点处的位置而具有减少R0S形成的作用。 因此重要的是向经受透析治疗的患者选择性施用微量元素。
[0071] 硒可以以二氧化硒形式、以无水形式或以水合物（SeO广XnH20)形式包括在该该 透析制剂中。
[0072] 该透析制剂的即用型组合物以0.5-2. 5iiM的硒（Se)的量，优选0.6-1. 8iiM的 硒（Se)的量，优选以1-1.6iiM的量含有硒。例如浓度为1-1.5iiM之间的硒、或浓度为 1. 1-1. 4iiM之间的硒。例如，该即用型透析制剂包含0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7 或 1. 8iiM的硒。
[0073] 除了硒之外，该透析制剂还可以包含铷（Rb)。铷可以选自RbCl、Rb2C03、RbOH、 Rb3P04*RbH2P04。该名单并非穷举的。该透析制剂可以以在该即用型制剂中提供 0. 1-4. 7iiM之间的铷（Rb)、优选0. 1-2. 7iiM之间的铷（Rb)、更优选1.4-2. 7iiM之间的铷 (Rb)和甚至更优选1.6-2. 5iiM之间的铷的量包含铷，例如以1.6-1. 9iiM的量。例如，含柠 檬酸盐的透析制剂含有 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9、2. 0、2. 1、2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、2. 6、2. 7、 2. 8、2. 9、3. 0、3. 1、3. 2、3. 3、3. 4、3. 5、3. 6、3. 7、3. 8、3. 9、4. 0、4. 1 或 4. 2iiM的铷。
[0074] 除了硒和任选的铷之外，该透析制剂还可以含有一种或多种选自钴（Co)、钥（Mo) 和锌（Zn)的附加微量元素。钴可以以0-0. 02iiM的量存在。钥可以以0-0. 02iiM的量存 在。锌可以以0-lluM，优选0. 15-8iiM之间和更优选0. 3-8iiM之间的量存在。例如该透 析制剂可以包含〇_〇. 76yM的锌，如0. 3-0. 6yM之间的锌。
[0075] 硒还可以包含在含柠檬酸盐的透析制剂形式的该透析制剂中。硒的形式可以为二 氧化硒形式、无水形式或水合物（SeO广XnH20)形式。该即用型透析制剂以0.6-1. 8yM的 量，优选以1_1. 6yM的量，和更优选以1. 1-1. 4yM的量含有硒。例如，该含朽1檬酸盐的透 析制剂包含 〇? 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、1. 4、1. 5、1. 6、1. 7 或 1. 8iiM的硒。
[0076] 除了硒之外，该含柠檬酸盐的透析制剂还可以包含铷（Rb)。铷可以选自RbCl、 Rb2C03、Rb0H、Rb3P04或RbH2P04。该名单并非穷举的。该透析制剂可以以0?l-4.7iiM的量包 含铷。该浓度可以是1.4-4. 2iiM，优选以1.6-2. 5iiM的量，更优选以1.6-1. 9iiM的量。例 如，该含柠檬酸盐的透析制剂含有 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9、2. 0、2. 1、2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、 2. 6、2. 7、2. 8、2. 9、3. 0、3. 1、3. 2、3. 3、3. 4、3. 5、3. 6、3. 7、3. 8、3. 9、4. 0、4. 1 或 4. 2iiM的铷。
[0077] 除了硒和任选的铷之外，该透析制剂还可以含有一种或多种选自钴（Co)、钥（Mo) 和锌（Zn)的附加微量元素。钴可以以0-0. 02iiM的量存在。钥可以以0-0. 02iiM的量存在 于用于透析治疗的该透析制剂中。锌可以以〇_63iiM的量存在。例如以0-lliiM之间，优 选0. 15-8iiM之间，和更优选0. 3-8iiM之间的浓度。例如该透析制剂可以包含0-0. 76iiM 的锌，如0. 3-0. 6iiM之间。
[0078] 该透析制剂还可以包含铜，Cu。该透析制剂可以以0-15. 7iiM的浓度，例如以 6. 2-15. 7iiM的浓度包含铜。
[0079] 働缺乏症与蛋白质营养不良和炎症有关。未治疗的尿毒症患者常常遭受:働缺乏 症，且该病症被透析治疗进一步增强，消耗高达50%的组织与血液铷浓度。铷缺乏症与导 致炎症和抑郁的蛋白质营养不良有关。已经显示用氯化铷治疗可以通过提高中枢神经系统 (CNS)中的突触神经递质含量并由此提高多巴胺与去甲肾上腺素浓度来改善抑郁。之前，氯 化铷作为抗抑郁药物以Rubinorm的名称销售。
[0080] 锌（Zn)作为Zn-Cu超氧化物歧化酶的一部分是一种重要的抗氧化剂，但是该离子 还参与气味与味道的感知，这转而与营养不良相关。
[0081] 钴（Co)是必需的维生素B12(钴胺素）的一部分，由此涉及中枢神经系统的调节 和红细胞的合成。缺乏钴会因抑制DNA合成而导致贫血与神经症状（Tonelli等人）。
[0082] 由于是不同的酶活性位点的一部分并且在我们的系统中含有至少50种含钥的 酶，钥（Mo)是重要的。
[0083] 除了上文列举的微量元素之外，该透析制剂可以包含合适的活性成分、赋形剂和 稀释剂。实例是电解质、水、生理可接受的酸、生理可接受的碱、氨基酸、脂质等。在一个实 施方案中，从包含硒的透析制剂的范围中放弃由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸和水组成的 组合物。
[0084] 除了上文列举的微量元素之外，该含柠檬酸盐的透析制剂可以包含合适的活性成 分、赋形剂和稀释剂。实例是电解质、水、生理可接受的酸、生理可接受的碱、氨基酸、脂质 等。
[0085] 该含柠檬酸盐的透析制剂可用于透析治疗。
[0086] 一些微量元素以相当高的亲和力结合到蛋白质上。但是，该亲和力会因蛋白质的 环境和周边环境的变化而改变。蛋白质通常不能通过放置在过滤器中的透析膜。此外，已知 的是柠檬酸盐能够与一些阳离子，如多价阳离子，例如钙形成络合物。因此，当在急性透析 治疗如连续性透析治疗（也称为连续性肾脏替代疗法（CRRT))中使用含柠檬酸盐制剂时， 重要的是补偿柠檬酸盐存在所导致的微量元素损失。
[0087] 出于几个原因或目的，柠檬酸盐可以存在于用于透析治疗的透析制剂中。首先，透 析制剂可以包含柠檬酸盐，其目的在于作为酸以提供调节待用于透析治疗或透析系统的组 合物的pH的手段。
[0088] 如果将含有柠檬酸钠和/或柠檬酸的流体在靠近血液通路（bloodacess)(血液 在那里离开患者并进入体外血液回路）处注入，柠檬酸盐还具有抗凝血性质。经由形成柠 檬酸钙络合物，柠檬酸盐结合到血浆中的离子钙上，由此充当抗凝血剂。离子钙对凝血级联 系统必不可少。如果离子钙浓度降低至远低于〇.5mM，凝血级联系统被阻止。为了能够实现 抗凝作用，进入透析过滤器的血液中的浓度为大约2-4mM的柠檬酸盐通常是足够的。存在 于血液中的柠檬酸盐在许多器官中迅速代谢，每个柠檬酸根离子形成接近三个碳酸氢根离 子。当新陈代谢中柠檬酸盐浓度降低时，柠檬酸盐络合物结合的钙被释放并回到离子钙。 [0089] 带正电荷的微量元素，例如但不限于锌、钴或铷，与柠檬酸根结合使得必须对组合 物进行一定的调整，因为加入那些微量元素将导致与柠檬酸根的配位结合。由于少量微量 元素，以及结合到柠檬酸根的高亲和力，大部分带正电荷的微量元素将配位结合到柠檬酸 根上。这转而导致跨越透析膜的微量元素的损失与通常以这种方式损失的柠檬酸根的量相 若。这损失占抗凝流体中带正电荷的微量元素损失的大约50%。
[0090] 另一方面，如果透析溶液也含有微量元素，但是不含柠檬酸根，当透析液穿过透析 膜时将产生新的平衡。由于未结合的微量元素的浓度在透析侧比在血液侧更高，这将导致 微量元素由透析液转移到血液。总而言之，将存在必须进行补偿的微量元素的损失，这主要 是由于微量元素的蛋白质结合的改变。
[0091] 由于血浆中的蛋白质通常具有净负电荷，在蛋白质上存在对带正电荷的离子的亲 和力。这当然也会影响跨透析膜的微量元素平衡，因为大部分蛋白质不能穿过该透析膜。
[0092]可以经由后置换液进行微量元素的最终调节，如果使用此类流体的话。为了避免 微量元素的含量限制灌入速度，理想的是具有根据对蛋白质结合的量而校正的所需的血浆 浓度。
[0093] 当带正电荷的微量元素在使用柠檬酸盐抗凝透析治疗的患者的循环中变得过量 时，可能有两种不同的方案。由以下方式开始：如果带正电荷的微量元素以游离形式存在于 循环中，或者如果它们结合到其亲和力低于或相当于对柠檬酸根的亲和力的其它物类。那 么这些物类的损失经由柠檬酸根跨透析膜的损失将会是显著的。另一方面，如果该微量元 素与蛋白质结合至显著程度，那么将仅存在有限的归因于柠檬酸根结合的去除和柠檬酸根 结合的微量元素的损失。但是，如果结合到蛋白质的微量元素量受柠檬酸根结合的影响，这 种情况将会被改变。随后，结合到蛋白质的部分将减少，并转而结合到柠檬酸根，并有可能 用透析降低血浆含量，由此，从循环中除去不需要的微量元素，以及过量的微量元素。
[0094] 透析是患有肾功能不全的患者的行之有效的治疗技术。透析治疗人工代替了肾脏 的一部分功能。存在不同类型的透析治疗，如体外血液处理，如间歇性的、连续性的和腹膜 透析治疗。
[0095] 在下文中进一步描述间歇性透析治疗。间歇性透析治疗的实例是血液透析、血液 滤过和血液透析滤过。
[0096] 血液透析涉及从身体中抽出血液并在体外血液回路中净化血液，随后将净化的血 液送回到身体。体外血液回路包括过滤器，该过滤器包含半透膜。半透膜具有血液侧和透 析液侧，废物和过量的流体从血液中除去，这些废物和过量的流体在半透膜的血液侧穿过 半透膜进入半透膜的透析液测。
[0097] 血液透析可以以三种不同的治疗模式进行--血液透析、血液滤过和血液透析滤过。所有三种治疗模式共同之处在于通过血液管道将患者连接到透析机上，其连续地从患 者体内抽出血液。血液随后与透析器中半透膜的血液侧以流动方式接触。
[0098] 在血液透析中，称为透析液的水溶液与相对的膜表面--透析液侧以逆流流动的 方式接触。废物（毒素）和溶质主要通过扩散来去除/控制。过量流体通过在半透膜上施 加跨膜压来去除，这还会引起溶质的对流运输。溶质和营养物质可以从透析液以相反方向 穿过半透膜扩散到血液中。
[0099] 在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。而仅仅在半透膜上施加跨 膜压，由此从血液中除去流体和废物，该流体和废物穿过半透膜壁并进入其透析液侧（对 流）。流体和废物随后排出。为了置换一部分除去的流体，将正确平衡的电解质/缓冲液透 析液（也称为灌入流体或置换液）灌入到体外血液回路中。该灌入可以在透析器上游（预 灌入模式）和/或透析器下游（后灌入模式）进行。
[0100] 血液透析滤过是血液透析与血液滤过的组合，一种结合了通过扩散和对流运输废 物和过量流体穿过半透膜的治疗模式。由此，在这里，令透析液以连续流动方式与半透膜的 透析液侧接触，透析液（也称为灌入流体或置换液）用于以预灌入模式和/或后灌入模式 灌入到体外血液回路中。
[0101] 对于许多患者来说，血液透析每周进行三次，每次3-5小时。通常在透析中心进 行，尽管家庭透析也是可能的。当进行家庭透析时，患者可以更频繁和以更温和的治疗与更 长的治疗时间来自由地进行透析，即每次治疗4-8小时，每周5-7次治疗。剂量和治疗时间 可以根据患者的不同需要来调节。
[0102] 在患者患有急性肾功能不全的情况下，取决于患者状态，指示治疗为最多数周 在全天的主要部分中的连续治疗，连续性肾脏替代疗法（CRRT)或间歇性肾脏替代疗法 (IRRT)。同样，在这里，通过治疗模式血液透析、血液滤过和血液透析滤过中的任意一种或 其组合实现从患者体内除去废物和过量流体。
[0103] 上述所有不同的治疗可以使用过滤器，并通常称为透析。常规过滤器包括被膜分 隔开的第一和第二隔室，第一隔室具有入口和出口以便于血液循环穿过其中，第二隔室具 有用于排出液体（例如血浆水、血浆、用过的透析液）的出口。在治疗（例如血液透析）需 要处理液（例如透析液）循环的情况下，该第二隔室也具有入口。
[0104] 在上述治疗中，血液进入透析机，流经过滤器的第一隔室并返回至患者。这部分是 所谓的体外回路。在要从血液中抽出过量水的情况下，这可以跨膜实施。在血液透析中，透 析液同时流经过滤器的第二隔室，血液中所含的代谢废物通过扩散迁移穿过该膜进入第二 隔室。在血液滤过中，跨膜建立压力差，使得血浆水流经该膜进入第二隔室。代谢废物通过 对流迁移到第二隔室中。为了补偿体液损失，患者同时被输注无菌替代溶液。血液透析滤 过是血液透析与血液滤过的组合。在这种治疗中，透析液流经第二隔室，替代液输注到患者 体内。在血楽置换（plasmapheresis)中，跨膜产生压力差，使得血楽（即血楽水和蛋白质） 流经该膜进入第二隔室。一旦处理过，将血浆返回至患者。
[0105] -种替代体外血液治疗的透析治疗是腹膜透析治疗。在腹膜透析过程中，含有电 解质和某些类型的渗透剂（即葡萄糖、氨基酸或葡萄糖聚合物）的流体经导管引入到腹膜 腔。该流体能够与周围的组织及其血管系统平衡。使得当流体从腹膜腔中经导管取出时能 够除去流体和废物。引流通常直接跟着输注另一部分腹膜透析液。每次循环通常持续大约 4至12小时。由于流体与溶质的去除通过扩散和对流驱动，也将存在其它物质的显著损失。 这些物质从患者血液中损失是不理想的，并需要补偿，即微量元素。
[0106] 众所周知的是，即使大分子也可以经由腹膜透析治疗被除去，例如蛋白质。由于大 量微量元素是蛋白质结合的，这些微量元素的损失量很可能比不同模式（modalities)的 血液透析更大。也可以通过使用机器向腹膜透析提供便利，该机器在晚上的时间里自动排 出和填充腹膜腔（自动化腹膜透析）。
[0107] 本发明的组合物，即透析制剂，是用于透析治疗的制剂。此类制剂用于所有上述透 析技术，主要含有电解质如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲液体系和任选的葡萄糖或类葡萄糖化 合物。选择透析制剂中的所有组分以控制电解质的含量和血液中的酸-碱平衡，以便从血 液中除去废物。
[0108] 同样，该透析制剂可以是本发明的含柠檬酸盐的透析制剂，是用于透析治疗的制 齐IJ。用于所有上述透析技术的此类制剂主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲液体 系和任选的葡萄糖或类葡萄糖化合物。选择透析制剂中的所有组分以控制电解质的含量和 血液中的酸-碱平衡，以便从血液中除去废物。
[0109] 透析制剂，即用于透析治疗的组合物，目前常常由不同类型的浓缩物制备。这些可 以是具有不同浓缩程度的液体浓缩物，其中酸/电解质部分与缓冲液部分分离。其可以以 在多隔室袋（multi-compartmentbag)中的不同隔室之间分配的液体浓缩物形式提供。随 后将这些液体浓缩物混合以制备即用型透析液。混合可以通过打破不同隔室之间的密封来 进行，但是也可以通过将不同液体浓缩物由不同隔室导入流体制备单元以便在其中混合为 透析液来进行。
[0110] 该处理液可以由用于床边应用（bedsideuse)的在袋中的0. 5-8升浓缩体积制 备，或由同样用于床边应用的在罐中的5-20升浓缩体积制备。该处理液还可以由体积为 300-1000升的中央罐中的浓缩物制备。
[0111] 该浓缩物还可以作为干浓缩物提供，以便稀释为液体浓缩物并在流体制备单元中 进一步混合为透析液。
[0112] 如上所述，该透析液含有用于酸/碱缓冲液体系的酸。最常见的是，透析液中使用 的酸是乙酸。乳酸是另一种适于包含在透析液中的酸。
[0113] 肝素在透析过程中用作抗凝的试剂，例如在上述血液透析法中用作抗凝血剂，但 是由于其缺陷，已经引入和开发柠檬酸盐作为血液透析中的替代抗凝血剂。
[0114] 如上所述，透析液在用作透析液之前，以二组分或多组分溶液溶液提供。二组分溶 液包含酸溶液和碱溶液。但是，这些二组分溶液的酸溶液包含可以在浓缩物溶液中形成络 合物和沉淀物的组分。将两种溶液混合以形成中性和与患者兼容的溶液。
[0115] 但是，目前不存在包含硒的可用透析制剂。
[0116] 在电解质浓度与pH方面，该透析制剂应当是基本上生理可接受的。
[0117] 最常见地，该处理液，如透析液与置换液，由浓缩物提供，例如以流体形式，保持彼 此分离直到治疗时。随后，制备它们作为即用型处理液。
[0118] 该浓缩物可以具有不同形式，碳酸氢盐缓冲剂浓缩物通常为干粉形式，而电解质 浓缩物为流体形式。根据所选的电解质浓缩物，可以以粉末形式提供氯化钠。粉末形式的 浓缩物在与其它部分混合之前用稀释剂溶解。该稀释剂优选是无菌水或不含电解质的水。
[0119] 该浓缩物通常用于按照1:35、1:45或1:200稀释。
[0120] 在市场上存在市售浓缩物。适于处理液的产品的实例是Softpac?、SelectBag? One，并且Hemosol是适于处理液的产品。同样，浓缩物形式的含柠檬酸盐制剂是可得的，例 如SelectBag?Citrate和Prismocitrate?。这些可以构成用于本文中所述透析液的基础。
[0121] 在本发明的一个实施方案中，可以以浓缩物形式提供用于透析治疗的透析制剂。
[0122] 在本发明的另一实施方案中，用于透析治疗的透析制剂可以以即用型流体形式提 供，由此作为即用型处理液，如透析液或置换液。
[0123] 本发明的一个实施方案是包含微量元素硒（Se)的透析制剂，该透析制剂基本不 含铬（Cr)、锰（Mn)和铜（Cu)。本文中所述的包含硒（Se)的不同的透析制剂基本不含选自 铬（Cr)、锰（Mn)和铜（Cu)中的一种或多种微量元素。例如，该透析制剂基本不含铬（Cr); 或该透析制剂基本不含锰（Mn);或该透析制剂基本不含铜（Cu)。另一种透析制剂基本不含 铬（Cr)和锰（Mn)。
[0124] 该透析制剂还可以基本不含铝（A1)和砷（As)。这些微量元素具有不利的作用，并 在该透析液中应尽可能避免。
[0125] 本发明的一个实施方案是一种包含微量元素硒（Se)的透析制剂；条件是该透析 制剂并非由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸和水组成。
[0126] 本发明的另一实施方案是包含微量元素硒（Se)的组合物；条件是所述组合物基 本不含铬（Cr)、锰（Mn)、铜（Cu)，且条件是该组合物并非由五水合亚硒酸钠、氯化钠、盐酸 和水组成，也由本发明提供。
[0127] 该透析制剂还可以包含磷酸盐。磷酸盐可以以0-1. 3mM的浓度，优选以0. 6-1. 2mM 的浓度，更优选以〇. 8-1.OmM的浓度存在。
[0128]用于间歇性透析治疗的透析制剂（制剂A)，该即用型组合物可以包含下列组分：
[0129]

【权利要求】
1. 包含硒（Se)的透析制剂，其中所述制剂中的硒的浓度为0.5-2.5UM，优选 0? 6-1. 8 ii M，和更优选 1-1. 5 ii M。
2. 根据权利要求1所述的包含硒（Se)的透析制剂，条件是所述透析制剂基本不含选自 铬（Cr)、锰（Mn)和铜（Cu)中的一种或多种的微量元素。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的透析制剂，其中所述透析制剂是包含微量元素 硒（Se)的含朽1檬酸盐制剂。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂进一步包含选自 钴（Co)、钥（Mo)和锌（Zn)中的一种或多种的微量元素。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的透析制剂，其中硒为亚硒酸盐（SeO广XH20)形 式。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂进一步包含铷 (Rb)。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂含有0. 1-4. 7 y M 的铷（Rb)，优选1. 4-4. 2 ii M的铷（Rb)，更优选1. 6-2. 5 ii M的铷。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是用于透析治疗 的处理液。
9. 根据权利要求1至7中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是透析液。
10. 根据权利要求1至7中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是置换液。
11. 根据权利要求1至7中任一项所述的透析制剂，其中所述透析制剂是腹膜透析液。
12. 根据权利要求1至7中任一项所述的透析制剂，用于透析治疗。
13. 根据权利要求12所述的透析制剂，其中所述透析治疗是间歇性透析治疗。
14. 根据权利要求12所述的透析制剂，其中所述透析治疗是连续性透析治疗。
15. 根据权利要求12所述的透析制剂，其中所述透析治疗是腹膜透析治疗。
16. 根据权利要求12所述的透析制剂，其中所述透析治疗的个体患有糖尿病。
17. 用于透析疗法的硒。
18. 如权利要求1至7中任一项所定义的透析制剂在透析治疗中的用途。
19. 硒在制造用于治疗或预防与透析疗法相关的硒缺乏症的药物中的用途。
20. 根据权利要求19所述的硒的用途，其中所述药物进一步包含铷（Rb)。
21. 根据权利要求19和20中任一项所述的硒的用途，条件是所述药物基本不含铬 (Cr)、锰（Mn)或铜（Cu)中的一种或多种。
【文档编号】A61K33/08GK104394857SQ201480001556
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年5月8日 优先权日:2013年5月8日
【发明者】安娜·布里兰德, O·卡尔松, 卡琳·桑丁 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司