铁调素模拟肽及其用途的制作方法

该申请要求2014年4月7日递交的美国临时申请号61/976,489和2014年12月1日递交的美国临时申请号62/085,817的优先权,这些申请分别通过引用的方式全部结合于本文中。
背景技术：
：铁调素(肝脏所产生的一种肽激素)是铁代谢的调节器并且控制将铁从铁储备或饮食传递至红细胞，用于结合至人或其他哺乳动物的血红蛋白中。铁调素通过结合至铁出口通道铁转运蛋白并使其内化和降解来发挥作用。当铁调素从细胞表面去除铁转运蛋白时，防止了从体内细胞储备或肠内饮食内容转移铁。人类铁调素为25-氨基酸肽(Hep25)。参见Krause等人(2000)FEBSLett480：147-150和Park等人(2001)JBiolChem276：7806-7810,它们通过引用将全部内容结合于本文中，并且，例如针对Hep25的序列。铁调素的生物活性25-氨基酸形式的结构为具有形成4个二硫键的8个半胱氨酸的发夹结构，如Jordan等人(2009)JBiolChem284：24155-67所述,其通过引用将全部内容结合于本文中，并且例如，针对关于序列的结构和其他信息。已示出N端区要求铁调节功能，并且缺失5个N端氨基酸残基导致了铁调节功能丧失(Nemeth等人(2006)Blood107：328-33)。该发现已导致设计类药铁调素模拟肽(Preza等人ClinInvest.2011；121(12)：4880–4888)。因为铁缺乏或铁过量均导致疾病，所以为了维持生理可接受范围内的铁储备，铁调素水平变化。当铁调素水平异常低时，通过铁转运蛋白的铁转移相应地高。因此来自饮食的铁吸收未受限制，从而可能发生导致细胞损坏和器官衰竭的严重铁过载。相反，当铁调素水平异常高，对传递至发生红细胞的铁的限制能够导致红细胞生成的降低，从而最终导致贫血。铁调素模拟肽在多种不同血液学和新陈代谢疾病方面具有潜在的用途，在这些疾病中，铁调素水平异常低，包括铁过载性贫血和遗传性血色素沉着。铁过载性贫血(诸如β地中海贫血和骨髓增生异常综合征)的特点在于促成严重贫血并且还导致铁调素生产降低的无效红细胞生成的存在，引起严重的铁过载。来自铁过载的并发症为这些患者的发病率和死亡率的主要原因。铁调素缺乏为非输血患者的铁过载的主要原因，并且促成输血患者的铁过载。针对这些患者的铁过载的当前治疗为铁螯合，铁螯合非常恼人，有时无效并且伴有经常的副作用。此外，异常低铁调素水平与其他铁过载疾病诸如遗传性血色素沉着或慢性肝脏疾病相关联。遗传性血色素沉着(HH)是基因铁过载疾病，其主要由铁调素缺乏导致或由于铁调素阻抗非常罕见。这使得从饮食过度地吸收铁并且发展成铁过载。HH的临床表现可以包括肝脏疾病(肝硬化、肝细胞癌)、糖尿病以及心脏衰竭。当前，HH的唯一治疗是定期放血，其非常有效，但是对患者来说非常难以承受。铁调素模拟肽还可以用于调节疾病中红细胞生成的速率，其中，异常加速红细胞生成存在，诸如红细胞增多。使用铁调素模拟肽用于治疗这样的疾病需要化合物，这些化合物在给予(给药)之后在产生铁调素活性方面活性高，但是不够稳定和可溶到适当地针对给药而被配制。依然需要治疗这样的病症的化合物。本文所公开的实施方式满足这些需要和其他需要。技术实现要素：本文所公开的实施方式提供了具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3，其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基或C1-C18烯基,其中，C1-C18烷基或C1-C18烯基为支链或非支链的。在一些实施方式中，化合物为化合物2或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，化合物为化合物3或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，化合物为化合物4或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了具有化学式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H，-S-Z1；-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3,R2和R3各自独立地为可选取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；R5为CR6R7、芳基或杂芳基；B不存在或形成5至7元环；以及q为0至6，其中，当R5芳基或杂芳基时则q为1并且B不存在；Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；R6和R7各自独立地为H、卤代基、可选取代C1-C3烷基或卤代烷基，条件是当R1为H，该化合物不是化合物1。在一些实施方式中，化合物为具有化学式II-A、II-B或II-C的化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H、-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3或-C(＝O)-Z3R2和R3各自独立地为可选取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰的或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；B不存在或形成5至7元环；以及Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；条件为当R1为H,化合物不是化合物1。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐具有化学式III-Aa的化学式，具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，化合物为具有化学式IV的化合物或其药学上可接受的盐：其中，羰基与6元环在Ca、Cb或Cc处形成键，并且具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，化合物为具有化学式V的化合物或其药学上可接受的盐：其中，羰基与5元环在Cd或Ce处形成键，并且具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，化合物为具有化学式VI的化合物或其药学上可接受的盐：其中，来自羰基的键与7元环在Cf、Cg、Ch或Ci处形成键并且具有针对化学式III定义的变量。在一些实施方式中，提供了化合物5或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了化合物6或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，提供了选自由化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9以及化合物10或其药学上可接受的盐所组成的组的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供具有化学式P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10或P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，P1至P10如下表所定义：化合物#P1P2P3P4P5P6P7P8P9P102IdaThrHisDpabhProArgCys-S-CH3ArgTrpX33IdaThrHisDpabhProArgCys-C(＝O)CH3ArgTrpX34IdaThrHisDpabhProArgCys-CH2-CH3ArgTrpX35IdaThrHisDpaNpcArgCys-S-CH3ArgTrpX36IdaThrHisDpaNpcArgCysArgTrpX37IdaThrHisDpaD-NpcArgCys-S-CH3ArgTrpX38IdaThrHisDpaisoNpcArgCys-S-CH3ArgTrpX39乙酰基-Gly-IdaThrHisDpabhProArgCys-S-CH3ArgTrpX310IdaThrHisDpabAlaArgCys-S-CH3ArgTrpX3其中：X3为Ahx-Ida(NH-PAL)-NH2；Ida为亚氨基二乙酸；bhPro为β-高脯氨酸；Npc为L-六氢烟碱酸(L-nipecoticacid)；isoNpc为六氢异烟酸(isonipecoticacid)并且bAla为β-丙氨酸。在一些实施方式中，提供了具有下述化学式的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为-S-CH3或H。在一些实施方式中，提供了包括具有下述化学式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中，R1为-S-CH3或H。在一些实施方式中，提供了降低受试者的血清铁浓度的方法，包括向受试者给予包括具有下述化学式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中，R1为-S-CH3或H。在一些实施方式中，提供了治疗受试者的β地中海贫血的方法，包括向受试者给予包括具有下述化学式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中，R1为-S-CH3或H。在一些实施方式中，给予受试者的化合物被转化为化合物6或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供了药物组合物，包括本文所描述的化合物和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物组合物不包括或基本上没有化合物1。在一些实施方式中，提供了治疗需要这样的治疗的受试者或本文所述及的疾病的方法。在一些实施方式中，这些方法包括向受试者给予本文描述的化合物或本文描述的药物组合物。在一些实施方式中，疾病为铁代谢、β地中海贫血、血色素沉着、铁过载性贫血、酒精性肝脏疾病或慢性丙型肝炎的疾病。在一些实施方式中，所给予的化合物被转化为化合物1的化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，所给予的化合物未被转化为化合物1的化合物或其药学上可接受的盐。附图说明图1示出了给予化合物1-4(皮下给予(7.5mg/kg)后)对大鼠的血清铁水平的影响。图2示出了在大鼠中皮下给予化合物1(7.5mg/kg)之后的化合物1的血液水平和血清铁变化的时间进程。图3示出了在大鼠中皮下给予化合物3(7.5mg/kg)之后化合物1和化合物3的血液水平和血清铁变化的时间进程。图4示出了在大鼠中皮下给予化合物2(7.5mg/kg)之后化合物1和化合物2的血液水平和血清铁水平的时间进程。图5示出了在大鼠中皮下给予化合物4(7.5mg/kg)之后化合物4的血液水平和血清铁的时间进程。图6示出了在大鼠中皮下给予(7.5mg/kg)之后化合物2和化合物5的血液水平和相对应的结果血清铁水平的对比。图7示出了在大鼠中皮下给予化合物2或化合物5(7.5mg/kg)之后化合物2和化合物5和相应的代谢物、化合物1以及化合物6的血液水平。图8：上图示出了在大鼠中皮下给予(7.5mg/kg)之后的所指示的化合物的血液水平；下图示出了在给予所指示的化合物之后血清铁的相对应的降低(从基线降低百分比)。具体实施方式本文所描述的化合物和组合物可以用于治疗本文所描述的各种病症和疾病。该化合物和组合物还具有优异的、出乎意料和令人惊讶的性质，并且导致包括但不限于优异可溶性、优异体外和体内稳定性以及降低血清铁浓度的能力。该化合物和组合物还具有其他如本文所包含的实施例和说明所证明的出乎意料和令人惊讶的性质。本文所描述的化合物能够起铁调素模拟物的作用。具有保持铁调素模拟物的这些特征的这样的化合物使实现更加容易和更加成本有效的药剂并导致更好的治疗方法。除非另有限定,本文使用的所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本实施方式的实践或测试中，但下文仍然描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献通过引用全部内容结合于本文中。在冲突的情况下，本说明书(包括定义)将起支配作用。此外，材料、方法以及实施例仅仅是说明性的，而不旨在限制。实施方式的其他特征和优点将从以下详细的说明书和权利要求中变得明显。为了促进理解本文描述的实施方式这一目的，将参考某些实施方式，并且将使用特定语言来描述这些实施方式。本文所使用的术语仅用于描述具体实施方式目的，而不旨在限制本公开的范围。在描述本发明的化合物、组合物、蛋白质、肽等以及方法之前，应当理解，这些实施方式不限于所描述的特定方法、方案以及试剂，这是因为它们可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方式目的，并且不旨在限制本实施方式或权利要求的范围。如本文所使用，短语“有需要”意指动物或哺乳动物已经被识别或疑似具有对具体方法或治疗的需要。在一些实施方式中，可以通过任何诊断来进行识别。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可以是有需要的。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症是普遍的环境或将前往这样的环境。如本文所用，可互换地使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，诸如人。在一些实施方式中，受试者是人。如本文所使用，除非上下文另有明确说明，否则术语“一个(a)”或“一个(an)”是指“至少一个”或“一个或多个”。术语“卤代基(halo)”是指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方式中，卤代基为氟代、氯代以及溴代。在一些实施方式中，卤代基为氟代和氯代。全文中所使用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，术语烷基是指支链或非支链的饱和烃基。术语“正烷基”是指非支链烷基基。术语“Cx-Cy烷基”是指在支链或非支链的烃基中具有x到y(包括x和y在内的)的碳原子的烷基基。作为说明，但不限制，术语“C1-C4烷基”是指具有从1到4的碳原子的直链或支链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。术语“C1-C4正烷基”是指具有从1至4碳原子的直链烃部分，包括甲基、乙基、正丙基以及正丁基。Cx-Cy中x可以从1至10而y是从2至20。术语“C3-C6环烷基(cycloalkyl)”是指环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。术语“C3-C7环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基是指通过烷基连接基链联接的环烷基部分，例如但不限于环丙基甲基、二甲基环丙基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基以及环己基丙基。每个烷基、环烷基以及环烷基烷基基可以为诸如但不限于本文中说指明那样的可选取代的。在一些实施方式中，基团为单或二基取代的。在一些实施方式中，烷基为C1-C3、C1-C4、C1-C6、C4-C6或C1-C10烷基。在一些实施方式中，取代基是其他烷基基或卤代基。取代基还可以是芳香的或其他环基。碳环可以为单环或二环非芳香的环体系。碳环可以包括杂原子(即，杂环)。碳环可以含有双键，但是它们不是芳香的。碳环的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。一些实施方式中，碳环为：其中，碳环示例中X1和X2独立地为O、S、N或NH。芳基为单环芳香基或双环芳香基，其可以含有芳香基(例如，杂芳基)中的杂原子。示例包括但不限于：以及芳基、烷基、碳环(非芳香的)/杂环(具有1-3杂原子的非芳香的，包括O、N、S)可以是未取代的或用小取代基取代的。小取代基可以是氰基、卤素、烷基(支链和非支链烷基)、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二基烷基氨基、硫醇基、烷基硫醇基、烷基硫酰基、氨基硫酰基、烷基氨基硫酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二基烷基氨基羰基、芳基、芳基烷基、碳环或碳环-烷基。在一些实施方式中，小取代基选自F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、i-Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、O-iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲基硫酰基、Ph、苯甲基、MeSO2、甲酰基以及乙酰基。如本文所使用，术语“约”意指数值是近似的并且小的变化不会显著影响所公开的实施方式的实施。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“约”是指数值可以变化±10％，并且保持在所公开的实施方式的范围内。当数值在具有术语“约”的情况下被使用时，不具有术语“约”的数值也被公开并且可以在不具有术语“约”的情况下被使用。如本文所使用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物诸如野生动物、家养动物以及农场动物。如本文所使用，术语“包括”(包括的任何形式，诸如“包括(comprise)”、“包括(comprises)”以及“包括(comprised)”)、“具有”(具有的任何形式，诸如“具有(have)”以及“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(include)”和“包括(includes)”)或“包含”(以及包含的任何形式，诸如“包含(contains)”和“包含(contain)”)为包含的或开放式的并且不排除另外未述及的元素或方法步骤。如本文所使用，短语“从X到Y的整数”意指包括该端点的任何整数。即，在公开范围的情况下，公开了该范围中包括端点的每个整数。例如，短语“从X到Y的整数”公开了1、2、3、4或5及范围1至5。如本文所使用，术语“哺乳动物”是指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或天竺鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方式中，哺乳动物为人。如本文所使用，短语“治疗有效量”意指研究者、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人中寻找而得出的生物或药物反应的活性化合物或药物制剂的量。治疗效果取决于待治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是降低与障碍相关的症状的严重性/或(部分地或完全地)抑制障碍的进展或改进治疗、愈合、预防或消除障碍或副作用。得出治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康、大小以及性别来确定。最佳量还可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”可以指治疗性治疗和/或预防性或防御性措施，其中，目的是防止或减缓(减轻)不期望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。对于本文所述的实施方式目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定状态(即，不恶化)；延迟发作或减缓病状、障碍或疾病进展；改善或缓解(无论部分或全部)病症、障碍或疾病状态，无论是可检测的还是不可检测的；改善至少一个可测量的物理参数，不一定可由患者辨别；或提升或改进病症、障碍或疾病。治疗还可以包括在没有过度水平的副作用的情况下引起临床上显著的反应。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。下面给出本文使用的一些缩写的定义。在本文件的其他地方提供其他缩写。本文没有明确定义的任何缩写根据本领域技术人员的常规用法而被使用。缩写氨基酸或其类似物的化学名称AlaL-丙氨酸AspL-天冬氨酸GluL-谷氨酸ArgL-精氨酸LysL-赖氨酸IleL-异亮氨酸Gly甘氨酸TyrL-酪氨酸ValL-缬氨酸PheL-苯基丙氨酸HISL-组氨酸ProL-脯氨酸本文描述的化合物(例如，肽)还可以是环状形式、环状截短形式、环状截短二聚形式以及环状截短三聚形式，具有上述化学式的化合物可以通过使用已知方法来制备。截短形式具有从本文描述的肽或模拟物的一端或两端去除的一个或多个氨基酸残基。肽可以从每个端独立地或从化合物的C和N端内部去除1或2个氨基酸。如本文所描述，本文描述的化合物还可以通过化学式P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10或P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1来表示。因此，在P1-P10的一些实施方式中，子单元1、2、3或4被缺失作为端子或内部缺失。在一些实施方式中，P1不存在。在一些实施方式中，P2不存在。在一些实施方式中，P3不存在。在一些实施方式中，P4不存在。在一些实施方式中，P5不存在。在一些实施方式中，P6不存在。在一些实施方式中，P7不存在。在一些实施方式中，P8不存在。在一些实施方式中，P9不存在。在一些实施方式中，P10不存在。在一些实施方式中，P1-P10中两个不存在。如果P1-P10中一个不存在，则与相邻子单元形成肽类键。例如，如果P4不存在，则P3将会键合至P5。根据一些实施方式，上述化学式的化合物的环状形式可以通过桥接游离氨基和游离羧基来制备。根据一些实施方式，环状化合物的形成可以常规地通过用本领域已知的方式用脱水剂处理进行，如果需要，则用合适的保护。根据一些实施方式，开链(线性形式)至环状形式反应可以涉及脯氨酸的反式至顺式异构化。根据一些实施方式，开链(线性形式)至环状反应可以涉及分子内环化。还包括本文所述的肽的变体。术语“变体”是指蛋白质或肽，其中与蛋白质或肽的氨基酸序列相比，存在一个或多个(即，1、2、3、4等)氨基酸取代、缺失和/或插入，并且包括蛋白质或肽的天然存在的环等位变体或可替代剪接变体。术语“变体”包括用类似或同源的氨基酸或不类似的氨基酸取代肽序列中的一个或多个氨基酸。一些变体包括在一个或多个氨基酸位置的丙氨酸取代。其他取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性具有很小或没有影响的保守取代。下表中列举了保守取代。根据一些实施方式，肽或肽模拟物与本文所述的实施方式的氨基酸或氨基酸类似物序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。保守氨基酸取代下表列出了氨基酸取代的其他方案。取代可以是氨基酸的L-或D-形式。在一些实施方式中，用L形式取代。其他变体可以由不那么保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持下述事项上在它们的效果上更显著不同的残基：a)多肽骨架在取代区域中的结构，例如，作为旋转、平面、延伸或螺旋构象，b)分子在靶位点的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。通常预期对功能具有更显著的作用的取代是这样的取代，其中a)甘氨酸和/或脯氨酸被其他氨基酸取代或缺失或插入；b)亲水性残基，例如丝氨酰或苏氨酰由(或被)疏水残基取代，例如，亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基；c)半胱氨酸残基由(或被)任何其他残基取代；(d)具有正电性侧链的残基(例如赖氨酰基，精氨酰基或组氨酰基)由(或被)具有负电性侧链的残基(例如谷氨酰基或天冬氨酰基)取代；或(e)具有大体积侧链的残基，例如，苯基丙氨酸，由(或被)不具有这样的侧链的残基取代，例如甘氨酸。其他变体包括设计为生成新的糖基化和/或磷酸化位点的那些，或设计为使存在的糖基化和/或磷酸化位点缺失的那些。变体包括在糖基化位点、蛋白质酶切位点和/或半胱氨酸残基的至少一个氨基酸取代。变体还包括在连接肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有额外的氨基酸残基的蛋白质和肽。术语“变体”还包括具有本发明实施方式的蛋白质/肽的氨基酸序列的多肽，其中至少1个和最多25个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20)额外的氨基酸侧接氨基酸序列的N末端或C末端或两者。残基还可以是L-或D-形式。例如为了取代上表中所示的脯氨酸，β-高脯氨酸、六氢烟碱酸或六氢异烟酸可以是D或L。术语“变体”还指根据通常用于比较两个多肽的氨基酸的位置的相似性的标准方法所确定的与本文所描述的本实施方式的蛋白质的氨基酸序列具有至少百分之60至99的同一性(例如，60、65、70、75、80、85、90、95、98、99(含))的蛋白质。两种蛋白质之间的相似性或同一性程度可以通过已知方法容易地计算。确定同一性的方法被设计为在测试的序列之间给出最大的匹配。确定同一性和相似性的方法编码在可公开获得的计算机程序中。与比较蛋白质或肽相比，根据情况，变体通常具有一个或多个(例如，2、3、4、5个等)氨基酸取代、缺失和/或插入。相关多肽的同一性和相似性可以通过已知方法容易地计算。这些方法包括但不限于在下述文献中描述的那些方法：ComputationalMolecularBiology,Lesk,A.M.,ed.,OxfordUniversityPress,NewYork(1988)；Biocomputing：Informatics和GenomeProjects,Smith,D.W.,ed.,AcademicPress,NewYork(1993)；ComputerAnalysisofSequenceData,Part1,Griffin,A.M.,和Griffin,H.G.,eds.,HumanaPress,NewJersey(1994)SequenceAnalysisinMolecularBiology,vonHeinje,G.,AcademicPress(1987)SequenceAnalysisPrimer,Gribskov,M.和Devereux,J.,eds.,M.StocktonPress,NewYork(1991)以及Carillo等人SIAMJ.AppliedMath.,48：1073(1988)。在一些实施方式中，确定同一性和/或相似性的方法被设计成给出所测试的序列之间的最大的匹配。在可公开获得的计算机程序中描述了确定同一性和相似性的方法。在一些实施方式中，确定两个序列之间的同一性和相似性的计算机程序方法包括但不限于GCG程序包，包括GAP(Devereux等人Nucl.Acid.Res.,12：387(1984)；GeneticsComputerGroup,UniversityofWorconsin,Madoron,Wis.,BLASTP,BLASTN,和FASTA(Altschul等人J.Mol.Biol.,215：403410(1990))。BLASTX程序从生物技术信息国家中心(NCBI)和其他资源可以公开获取(BLASTManual,Altschul等人NCB/NLM/NIHBethesda,Md.20894；Altschul等人，参见上文(1990))。著名的Smith-Waterman算法也可以用于确定同一性。为了确定肽之间的相似性，考虑到肽的小尺寸，BLASTP可以在默认设置的情况下使用。用于对齐两个氨基酸序列的某些对齐方案可以导致仅两个序列的短区域匹配，并且该小对齐区域可以具有非常高的序列同一性，即使两个全长序列之间没有显著的关系。因此，在一些实施方式中，所选择的对齐方法(GAP程序)将导致跨越靶多肽的至少8、10、20、30、40或50个连续氨基酸的对齐。例如，使用计算机算法GAP(GeneticsComputerGroup，UniversityofWisconsin，Madison，Wis.)，对要测定百分比序列同一性的两个多肽进行对齐，用于它们各自氨基酸的最佳匹配(如由算法确定的“匹配跨度”)。空位开放罚分(其被计算为平均对角线的3X；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定比较矩阵分配给每个完美氨基酸匹配的分数或数字)，并且空位扩展罚分(其通常是空位开放罚分的1/10倍)及诸如PAM250或BLOSUM62的比较矩阵与算法结合使用。标准比较矩阵(参见，对于PAM250比较矩阵，Dayhoff等人，AtlasofProteinSequenceandStructure,5(3)(1978)；对于BLOSUM62比较矩阵，Henikoff等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA,89：10915109191992)也被算法使用。在一些实施方式中，多肽序列比较的参数包括：算法：Needleman等人J.Mol.Biol.,48：443453(1970)；比较矩阵：Henikoff等人的BLOSUM62，参见上文(1992)；空位罚分：12空位长度罚分：4相似性阈值：0。GPA程序可以与以上参数一起使用。上述参数是使用GAP算法的多肽比较的默认参数(对末端空位没有罚分)。本领域技术人员可以使用其他示例性算法、空位开放罚分、空位扩展罚分、比较矩阵、相似性阈值等，包括在ProgramManualWisconsinPackageVersion9，September，1997中阐述的那些。所要做的具体选择对于本领域技术人员是显而易见的，并且将取决于要进行的具体比较，例如DNA与DNA、蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA的比较；以及此外，是否在给定的序列对(其中通常使用GAP或BestFit)之间或者在一个序列和大的序列数据库(在这种情况下使用FASTA或BLASTA)之间进行比较。根据本实施方式的化合物包括具有本文所描述的通式中的一个的化合物，还包括其衍生物和/或模拟物。术语“衍生物”是指化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程(诸如加工和其他翻译后修饰)还通过化学修饰技术，例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸酯和/或其他这样的分子来进行化学修饰，其中一个或多个分子不是天然地附连到野生型蛋白质。衍生物包括盐。这样的化学修饰在基础教科书和更详细的专论中以及在大量研究文献中有详细描述，并且它们是本领域技术人员熟知的。应当理解，相同类型的修饰可以以相同或不同程度存在于给定蛋白质或多肽中的几个位点。此外，给定的蛋白质或多肽可以含有许多类型的修饰。修饰可发生在蛋白质或多肽中的任何位置，包括肽骨架，氨基酸侧链以及氨基或羧基末端。修饰包括例如乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、共价连接黄素、共价连接血红素部分、共价连接核苷酸或核苷酸衍生物、共价连接脂质或脂质衍生物、共价连接磷脂酰肌醇、交联、环化、形成二硫键、脱甲基化、形成共价交联、形成半胱氨酸、形成焦谷氨酸、甲基化、γ-羧化、糖基化、形成GPI锚接、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白质酶解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、烃基化和ADP-核糖基化、硒化、硫酸化、蛋白质的氨基酸的传递RNA介导加成(诸如精氨酰化)以及泛素化。它们还可以结合至维生素，例如生物素、叶酸或维生素B12。参见例如Proteins--StructureAndMolecularProperties,2ndEd.,T.E.Creighton,W.H.FreemanandCompany,NewYork(1993)和Wold,F.,“PosttranslationalProteinModifications：PerspectivesandProspects,”pgs.1-12inPosttranslationalCovalentModificationOfProteins,B.C.Johnson,Ed.,AcademicPress,NewYork(1983)；Seifter等人.,MetH.Enzymol.182：626-646(1990)和Rattan等人,“ProteinSynthesis：PosttranslationalModificationsandAging,”Ann.N.Y.Acad.Sci.663：48-621992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽在支链化或不支链化的情况下变成支链的或环状的化学修饰。环状、支链和支链圆形蛋白质或多肽可以从翻译后自然加工得来并且还可以完全由合成方法制成。在一些实施方式中，化合物可以共价连接至载体蛋白质，诸如血清白蛋白或其他血浆蛋白质。术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但是在化学性质上不再是肽性即，它们不再含有任何肽键(即，氨基酸之间的酰氨键)的生物活性化合物。文中，术语肽模拟物在广义上使用，包括在性质上不再完全肽性的分子，诸如伪肽、半肽以及类肽。下文中描述了该广义上的肽模拟物的实例(其中肽的一部分由无肽键的结构替代)。不论完全或部分非肽，根据实施方式的肽模拟物提供了反应化学部分的空间布置，该空间布置极度类似肽模拟物所基于的肽中的活性基的三维布置。由于该相似的活性位点几何结构，肽模拟物对于肽的生物活性相似的生物体系上具有效果。模拟物还可以被称之为化合物。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐，具有化学式I的化学式：其中，R1为-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3,其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的或Z1为吸电子基团或供电子基团；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的过Z2为吸电子基团或供电子基团；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的或Z3为吸电子基团或供电子基团；Z1、Z2以及Z3的烷基基团可以各自被吸电子基团或供电子基团独立地取代。在一些实施方式中，吸电子基团或供电子基团的作用是影响硫和R1之间的键的易变性。在一些实施方式中，R1为-S-CH3、-S-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH3、H或–CH2-CH3。在一些实施方式中，易变性与化合物2的化合物中示出的键相比增加。在一些实施方式中，易变性与化合物2的化合物中示出的键相比降低。对硫和R1之间的键的易变性的影响还可以对化合物的活性和/或稳定性具有影响。例如，如在本文的实施例部分中所讨论的，化合物2的化合物比化合物3的化合物更稳定，即便两个键是可以互换的。因此，存在不同供电子基团或吸电子基团可以用于影响化合物的稳定性和活性。键的易变性可以使用诸如本文描述的那些等离子或化学稳定性试验来进行测量。在一些实施方式中，基团为卤代基或卤代烷基。在一些实施方式中，Z1为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。在一些实施方式中，Z1为取代的或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方式中，Z2为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。在一些实施方式中，Z2为取代的或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方式中，Z3为取代的或未取代的甲基、乙基、丁基或叔丁基。在一些实施方式中，Z3为取代的或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方式中，Z1、Z2以及Z3各自独立地为C1-C3、C1-C4、C1-C6、C4-C6或C1-C10烷基。在一些实施方式中，化学式I中示出的DPA基用苯基丙氨酸残基替代。在一些实施方式中，bhPro用脯氨酸残基替代。在一些实施方式中，化学式I中示出的DPA和bhPro分别用苯基丙氨酸和脯氨酸替代。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐具有化学式：在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐具有化学式：在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐具有化合物4的化学式：在化学式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，吸电子基团或供电子基团通过二硫键连接至硫原子。在一些实施方式中，吸电子基团或供电子基团通过硫酯连接至硫原子。在一些实施方式中，吸电子基团或供电子基团通过不可逆联接连接至硫。如本文所使用，术语“不可逆联接”是指在正常生理状况下不会裂开从而产生游离巯基(sulfhydryl)的键。例如，如果R1通过二硫键连接至硫，则二硫可以被还原以在以上示出的R1和分子两者上产生游离巯基。该二硫键将不会被视为不可逆联接。在一些实施方式中，化学式I的化合物被还原以产生游离巯基。在化学式I的化合物的一些实施方式中，其中，R1为-S-Z1、-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3、-C(＝O)-Z3，化合物可被转化为化合物1的化合物或其药学上可接受的盐：本文描述的化合物可以向受试者给予或制备为药物组合物，并且化合物可被转化为化合物1。在一些实施方式中，本文提供的化合物不是化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供了具有化学式II或III的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为H、-S-Z1；-Z2、-SH、-S-C(＝O)-Z3、-C(＝O)-Z3R2和R3各自独立地为可选取代的C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰的或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-Me-精氨酸、N-Me-异亮氨酸；R4为Ida、Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp,乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷；R5为CR6R7芳基或杂芳基；B不存在或形成5至7元环；以及q为0至6,其中，当R5芳基或杂芳基时q为1并且B不存在；其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；R6和R7各自独立地为H、卤代基、可选取代C1-C3烷基或卤代烷基、芳基、杂环芳基或碳环。条件是当R1为H，化合物不是化合物1的化合物。为了避免疑虑，CR6R7中的“C”当关于R5被提及时，是碳而不是半胱氨酸残基。在一些实施方式中，R1为-S-CH3、-S-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH3、H或–CH2-CH3。在一些实施方式中，化学式II或III的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3时，化合物可以体外后体内被还原成其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆的(即可互换的)，化学式II或III的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式II或III的化合物可以向受试者给予或制备为药物组合物，并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。如本文所使用，“B不存在或形成5至7元环”是指环部分不存在或存在。如果环不存在，则肽键的骨架在该结构中依然存在。在一些实施方式中，由B形成的环中的氮用碳替代。例如，如果化学式II中B不存在，则化合物和其药学上可接受的盐可以被表示为化学式II-A的化合物或其药学上可接受的盐：具有以上针对化学式II的化合物所定义的变量。在一些实施方式中，化学式II-A的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3，化合物可以体外或体内被还原成其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆(即，可互换的)，化学式II-A的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式II-A的化合物可以向受试者给予或制备为药物组合物并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。在一些实施方式中，当化学式II或III中B不存在时，化合物或其药学上可接受的盐可被表示为具有化学式II-B、II-C或III-A的化合物或其药学上可接受的盐：具有以上针对具有化学式II和化学式III的化合物所定义的变量。此外，在一些实施方式中，除了所示出的对位，肽类骨架链中示出的苯基环还可以连接在临位和间位。在一些实施方式中，具有化学式II-B、II-C或III-A的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3，化合物可被体外或体内还原成其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆的(即，可互换的)，具有化学式II-B、II-C或III-A的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式II-B、II-C或III-A的化合物可以给予受试者或制备为药物组合物，并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。基于形成环的原料，所形成的环可以为“R”或“S”或外消旋混合物。在一些实施方式中，化合物在B环的位置处基本上是纯的“R”或基本上是纯的“S”。可以使用手性柱分离和纯化不同的对映体。在一些实施方式中，基于原料，化合物被制备为基本上纯的形式。不同的对映体可以使用在特定位置的残基的D或L形式来制备。在一些实施方式中，B为5元环。在一些实施方式中，B为6元环。在一些实施方式中，B为7元环。在一些实施方式中，肽骨架包括在B环的位置2和3处的碳。在一些实施方式中，肽骨架包括在B环的位置2和4处的碳。在一些实施方式中，肽骨架包括在B环的位置2和5处的碳。在一些实施方式中，肽骨架包括在B环的位置2和6处的碳。在一些实施方式中，B形成其附接有N和C的吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷环。在一些实施方式中，由B形成的环为杂环、芳香环、杂环芳香环或碳环。当其为碳环状时，氮用碳来替代。杂环可以具有多于1个杂环原子。在一些实施方式中，杂环具有2或3杂原子,其包括分子的骨架中的氮。在一些实施方式中，R6和R7为H。在一些实施方式中，R6为H并且R7为卤代基、可选取代C1-C3烷基或卤代烷基。在一些实施方式中，R6为H并且R7为芳基。在一些实施方式中，芳基为苯基。在一些实施方式中，芳基为杂环芳基。在一些实施方式中，芳基为本文描述的芳基的示例中的一个。在一些实施方式中，R6为H并且R7为碳环，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环戊基。在一些实施方式中，R6为H并且R7为杂环。在一些实施方式中，当q为2至6，R5的每次出现均不同。例如，如果q为2，则一个R5可以为CH2，即R6和R7两者均为H，然而R5的第二次出现可以为CHCH3，即，R6为H并且R7为CH3。在一些实施方式中，R5的每次出现均相同。在一些实施方式中，R5的每次出现独立于其他。当q为2至6，通过修饰R5的取代，这允许以转动约束进行构建。在一些实施方式中，当R5为芳基或杂芳基，R5为苯基。在一些实施方式中，具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐为具有化学式IV的一种化合物或其药学上可接受的盐：其中，来自羰基的键与6元环在Ca、Cb或Cc处形成键(键在该位置可以是D-形式或L-形式)，并且具有如上针对化学式III的化合物所定义的变量R1、R2、R3以及R4。在Ca、Cb或Cc处的原子为碳。在一些实施方式中，羰基与6元环在Ca处形成键。在一些实施方式中，羰基与6元环在Cb处形成键。在一些实施方式中，羰基与6元环在Cc处形成键。在一些实施方式中，6元环为部分饱和的或芳香的。在一些实施方式中，6元环为全部饱和的。在一些实施方式中，在Ca、Cb或Cc处的碳中一个或多个用N或O替代。在一些实施方式中，在Ca处的碳用N或O替代，而Cb和Cc保持碳。在一些实施方式中，在Cb处的碳用N或O替代，而Ca和Cc保持碳。在一些实施方式中，在Cc处的碳用N或O替代，而Ca和Cb保持碳。在一些实施方式中，具有化学式IV的化合物为本文所示出的化合物5或6的化合物。在一些实施方式中，在包括Ca、Cb或Cc的环中示出的氮用碳替代。在一些实施方式中，具有化学式IV的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3，化合物可被体外或体内还原成其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆的(即，可互换的)，具有化学式IV的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式IV的化合物可以给予受试者或制备为药物组合物并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。在一些实施方式中，具有化学式III的化合物或其药学上可接受的盐为具有化学式V的化合物或其药学上可接受的盐：其中，来自羰基的键与5元环在Cd或Ce处形成键(在该位置处该键可以是D-形式或L-形式)并且具有针对化学式III的化合物所定义的变量R1、R2、R3以及R4。在Cd和Ce处的原子为碳。在一些实施方式中5元环为部分饱和的或芳香的。在一些实施方式中，5元环为完全饱和的。在一些实施方式中，在Cd和Ce处的一个或两个碳均用N或O替代。在一些实施方式中，在Cd处的碳用N或O替代，而Ce保持碳。在一些实施方式中，在Ce处的碳用N或O替代，而Cd保持碳。在一些实施方式中，具有化学式V的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3，化合物可被体外或体内还原至其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆的(即，可互换的)，具有化学式IV的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式V的化合物可以给予受试者或制备为药物组合物，并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐为具有化学式VI的化合物或其药学上可接受的盐：其中，来自羰基的键与7元环在Cf、Cg、Ch或Ci处形成键(在该位置处其可以为D-形式或L-形式)并且具有针对具有化学式III的化合物所定义的变量R1、R2、R3以及R4。在一些实施方式中，羰基的键与Cf形成键。在Cf、Cg、Ch或Ci处的原子为碳。在一些实施方式中，7元环为部分饱和的或芳香的。在一些实施方式中，7元环为完全饱和的。在一些实施方式中，在Cf、Cg、Ch或Ci处的碳中的一个或多个用N或O替代。在一些实施方式中，在Cf、Cg、Ch或Ci处的碳中的一个用N或O替代。在一些实施方式中，在Cf、Cg、Ch或Ci处的碳中的两个用N或O替代。在一些实施方式中，在Cf的处碳用N或O替代，而Cg、Ch或Ci保持碳。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐为具有化学式VI-A的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为H、-S-Z1、-Z2、-SH、-C(＝O)-Z3或-S-C(＝O)-Z3,R2和R3各自独立地为可选取代C4-C7烷基、D-精氨酸、D-异亮氨酸、亮氨酸、D-亮氨酸、苏氨酸、D-苏氨酸、赖氨酸、D-赖氨酸、缬氨酸、D-缬氨酸、D-Nω,ω-二甲基精氨酸、L-Nω,ω-二甲基精氨酸、D-高精氨酸、L-高精氨酸、D-正精氨酸、L-正精氨酸、瓜氨酸、修饰的精氨酸(其中胍基被修饰或被取代)、正亮氨酸、正缬氨酸、β高异亮氨酸、Ach、N-MeArg、N-MeIle，其中：Z1为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z2为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的；Z3为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中，C1-C18烷基为支链或非支链的。在一些实施方式中，R1为-S-CH3、-S-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH3、H或–CH2-CH3。在一些实施方式中，由R1形成的二硫或键被还原成H。在一些实施方式中，具有化学式VI-A的化合物被还原以产生游离巯基。例如，当R1为-S-CH3，化合物可被体外或体内还原成其中R1为H。因此，在一些实施方式中，当与硫的键合是可逆的(即，可互换的)，具有化学式VI-A的化合物可被转化为其中R1为H的化合物。在一些实施方式中，具有化学式VI-A的化合物可以给予受试者或制备为药物组合物并且化合物可被转化为其中R1为H的化合物(还原的巯基)。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐为化合物6的化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施方式中，R2和R3为在一些实施方式中，R2和R3为在一些实施方式中，R2和R3中一个为而另一个为在本文描述的化合物和化学式的一些实施方式中，R4为Ida或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷。在一些实施方式中，R4为Asp、乙酰基-Asp、N-MeAsp、乙酰基-Gly-Ida或乙酰基-Gly-Asp或其衍生物以去除其pH4之上的负电荷。在一些实施方式中，R4的侧链羧基被修饰以去除其pH4之上的负电荷。在一些实施方式中，侧链羧基共价地键合至甘氨酸残基以形成N-乙酰基甘氨酸。在一些实施方式中，R2和R3为在一些实施方式中，被修饰以降低电荷。本文描述的产生在R4处产生不具有pH4之上的负电荷的衍生物的修饰仅为示例的，并且可以使用其他适合的修饰。在本文描述的化合物和化学式的一些实施方式中，q为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方式中，q为0至2。在一些实施方式中q为1或2。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐为化合物5的化合物或药学上可接受的盐：在一些实施方式中，化合物5的化合物或其药学上可接受的盐被还原为化合物6的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，在给予化合物时，如本文所描述，具有化学式II的化合物在R1不是H时被给予，化合物被还原为其中R1为H的化合物，条件是化合物不是化合物1的化合物。本文描述的化合物可以以根据本文描述的的方法通过修饰材料来产生所需的化合物来进行制备。本文中描述了这样的方法的实施方式。虽然本文描述的化合物可以通过本文所示出的化学式来表示，在一些实施方式中，化合物还可以以化学式P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10的形式进行表示，其中，下表中对变量进行了定义：其中，X3为Ahx-Ida(NH-PAL)-NH2；Ida为亚氨基二乙酸；bhPro为β-高脯氨酸；Npc为L-六氢烟碱酸；isoNpc为六氢异烟酸并且bAla为β-丙氨酸。在上表中，在一些实施方式中P7被示出为Cys-S-CH3、Cys-CH2-CH3以及Cys-C(＝O)CH3。为了清楚起见，-S-CH3、-CH2-CH3以及-C(＝O)CH3键合至半胱氨酸中的S原子，并且不是肽类骨架的部分。在本文中所示出的化学式中可以看见该附接的示例，诸如化合物2至5的化学式。因此，在一些化合物中，提供了化合物7、8、9或10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些化合物中，提供了化合物2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐不是化合物1。化合物还可以按照逆序P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1来产生。在一些实施方式中，化合物全部或部分由D-氨基酸构成。本文描述的许多化合物被示出具有氨基乙酸连接基。该连接基可以用直或支链烷基链或其他连接基进行取代，诸如但不限于PEG或聚甘氨酸。此外，在一些实施方式中，结构中所示出的棕榈酰碳链可以用其他碳链进行替代。本文通过各种化学式表示的化合物示出完全饱和的16个碳的链。碳链可以增加1-10个碳或减少1-10个碳。碳链还可以是不饱和的，并且可以包括一个或多个双键。在一些实施方式中，碳链为8-24、10-24、12-24、14-24、16-24、18-24、20-24、22-24、8-22、10-22、12-22、14-22、16-22、18-22、20-22、8-20、10-20、12-20、14-20、16-20、18-20、8-18、10-18、12-18、14-18、16-18、8-16、10-16、12-16、14-16、8-14、10-14或12-14个碳。在一些实施方式中，碳链具有8、10、12、14、16、18、20或24个碳原子。在一些实施方式中，碳链为完全饱和的。在一些实施方式中，该链为不饱和的。在一些实施方式中，碳链具有交替的双键。在一些实施方式中，碳链用维生素E或其类似物进行替代，诸如但不限于维生素E琥珀酸酯。本文描述的化合物或其药学上可接受的盐还可以被制备为如本文所描述的药物组合物并且在本文描述的方法中使用。在一些实施方式中，药物组合物不没有或基本上没有化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包括化合物2或其药学上可接受的盐，并且基本上没有化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包括化合物2或其药学上可接受的盐，作为唯一的活性成分。在一些实施方式中，药物组合物含有少于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％的化合物1或其药学上可接受的盐。百分比可以相对于药物组合物(例如，剂型)的总重量，或相对于总的活性成分。如本文所描述，化合物或其药学上可接受的盐可被还原成游离巯基形式。这样，在一些实施方式中，药物组合物没有化合物或其药学上可接受的盐的还原的巯基形式。在一些实施方式中，药物组合物基本上没有化合物或其药学上可接受的盐的还原的巯基形式。在一些实施方式中，药物组合物含有少于或约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％的化合物或其药学上可接受的盐的巯基形式。百分比可以相对于药物组合物的总重量(例如，剂型)或相对于活性成分的总重量。在一些实施方式中，化合物可以被制备为药物组合物。在本文描述的实施方式中所使用的药物组合物可以通过标准技术使用一个或多个生理可接受载体或赋形剂来配制。在一些实施方式中，该配制剂可以含有缓冲剂和/或防腐剂。化合物和它们的生理上可接受的盐和溶剂可以被配制成在包括一个或多个药学上可接受的载体(carrier)的负载体(vehicle)中通过任何合适的路径来给予，合适的路径包括经由吸入、局部、经鼻、口服、胃肠外(例如静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠内，其比例由肽的溶解度和化学性质、选择的给予路径以及标准生物学实践来确定。根据一些实施方式，提供了包括本文所描述的有效量的一种或多种化合物和例如药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或其他载体的药物组合物。这样的组合物包括各种缓冲内容物的稀释剂(例如，TRIS或其他氨、碳酸盐、磷酸盐、氨基酸，例如，甘氨酰胺盐酸盐(特别是在生理pH范围内)、N-甘氨酰甘氨酸、磷酸钠或磷酸钾(二氢、三氢)等或TRIS-HCl或乙酸盐)、pH以及离子强度；添加剂，诸如离子和非离子洗涤剂和增溶剂(例如，表面活性剂，诸如Pluronics，吐温20，吐温80(Polysorbate80)，Cremophor，多元醇，诸如聚乙二醇、丙二醇等)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞(Thimersol)，苯甲醇、对羟基苯甲酸酯等)以及膨胀物质(bulkingsubstance)(例如糖类，诸如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等)；和/或将材料结合到聚合化合物的颗粒制剂中，诸如聚乳酸、聚乙醇酸等，或结合到脂质体或胶束或囊泡中。还可以使用透明质酸。这样的组合物可用于影响本文描述的化合物的物理状态、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.(1990,MackPublishingCo.,Easton,Pa.18042)pages1435-1712，其通过引用结合于本文中。组合物例如可以被制备为液体形式或被制备为干燥粉末形式，诸如冻干的形式。在下文中描述了给予这样的组合物的特定方法。当缓冲剂被包括在配制剂中时，缓冲剂选自由乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠以及三(羟甲基)-氨基甲烷或其混合物所组成的组。这些特定缓冲剂中的每一个构成可供选择的实施方式。在一些实施方式中，缓冲剂为甘氨酰甘氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其混合物。当药学上可接受防腐剂被包括在配制剂中时，防腐剂选自由苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇以及硫柳汞(thiomerosal)或其混合物所组成的组。每个这些防腐剂构成可供选择的实施方式。在一些实施方式中，防腐剂为苯酚或间甲酚。在一些实施方式中，防腐剂存在的浓度为从约0.1mg/ml至约50mg/ml、浓度为从约0.1mg/ml至约25mg/ml或浓度为从约0.1mg/ml至约10mg/ml。在药物组合物中使用防腐剂对技术人员来说是已知的。为了方便，请参照Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。在一些实施方式中，配制剂还可以包括螯合剂，其中，螯合剂可以选自乙二胺四乙酸(EDTA)、组氨酸、柠檬酸以及天冬氨酸以及它们的混合物的盐。这些特定螯合剂中的每个构成可供选择的实施方式。在一些实施方式中，螯合剂存在的浓度为从0.1mg/ml至5mg/ml。在一些实施方式中，螯合剂存在的浓度为0.1mg/ml至2mg/ml。在一些实施方式中，螯合剂存在的浓度为从2mg/ml至5mg/ml。在药物组合物中使用螯合剂对技术人员来说是熟知的。为了方便，请参照Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。在一些实施方式中，配制剂还可以包括稳定剂，该稳定剂选自由高分子量聚合物或低分子化合物组成的组，其中这样的稳定剂包括但不限于聚乙二醇(例如，PEG3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素，不同的盐(例如氯化钠)、L-甘氨酸、L-组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、硫代甘油、蛋氨酸、N-乙酰基半胱氨酸以及它们的混合物。这些特定稳定剂的每个构成可供选择的实施方式。在一些实施方式中，稳定剂选自由L-组氨酸、咪唑以及精氨酸所组成的组。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从0.1mg/ml至100mg/ml。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从0.1mg/ml至5mg/ml。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从5mg/ml至10mg/ml。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从10mg/ml至20mg/ml。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从20mg/ml至30mg/ml。在一些实施方式中，高分子量聚合物存在的浓度为从30mg/ml至50mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从约0.1mg/ml至100mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从约0.1mg/ml至5mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从5mg/ml至10mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从10mg/ml至20mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从20mg/ml至30mg/ml。在一些实施方式中，低分子量化合物存在的浓度为从30mg/ml至50mg/ml。在药物组合物使用稳定剂对技术人员来说是熟知的。为了方便，请参照Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。在一些实施方式中，配制剂还可以包括表面活性剂，其中，表面活性剂可以选自洗涤剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰单甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆，诸如188和407、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物，诸如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温(tween)，例如吐温-20或吐温-80)、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、甘油、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇和磷脂、甘油磷脂(卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸)、甘油糖脂(半乳糖吡喃糖苷)、鞘磷脂(神经鞘磷脂(sphingomyelin))和神经鞘糖脂(神经酰胺、神经节苷脂)、DSS(多库酯钠、多库酯钙、多库酯钾、SDS(十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸钠)、二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基-芳基磺酸盐)单价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰基-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油基-3-磷酸酯)、溶血磷脂酰基和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物、二棕榈酰磷脂酰胆碱和极性头部基团的修饰，即胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇和带正电荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸、两性离子表面活性剂(例如，N-烷基-N,N-二甲基铵基-1-丙基磺酸盐、3-胆酰胺基-1-丙基二甲基铵-1-丙磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡卵溶血卵磷脂)、阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶鎓)、非离子表面活性剂、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics，TritonX-100，十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合物表面活性剂(吐温-40、吐温-80、Brij-35)、夫西地酸衍生物(例如，牛黄基-二氢夫西地酸钠等)、长链脂肪酸及其盐C6-C12(例如油酸和辛酸)、酰基肉毒碱和衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物、包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸的任何组合的二肽的Nα-酰化衍生物和中性或酸性氨基酸、包含中性氨基酸和两个带电荷氨基酸的任何组合的三肽的Nα-酰化衍生物，或者表面活性剂可以选自由咪唑啉衍生物或其混合物所构成的组。这些特定表面活性剂中的每个构成可供选择的实施方式。在药物组合物中使用表面活性剂对技术人员来说是熟知的。为了方便，请参照Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,19thedition,1995。在一些实施方式中，药学上可接受甜味剂包括至少一种强甜味剂，诸如糖精、糖精钠或钙、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷或三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三去氧半乳蔗糖)或糖精、糖精钠或钙、以及可选的填充型甜味剂(bulksweetener)，诸如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、海藻糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，基于最终配制剂的总体积，浓度可以为范围从0.04％至0.1％(w/v)，并且在一些实施方式中，在低剂量配制剂中为约0.06％而在高剂量配制剂中为约0.08％。填充型甜味剂可有效地以较大量使用，范围为从约10％至约35％或从约10％至15％(w/v)。配制剂可以通过常规技术制备，例如Remington'sPharmaceuticalSciences，1985或Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，19thedition，1995中所描述的，其中药学工业的这样的常规技术涉及适当溶解和混合各成分以得到所需的最终产物。如本文所使用，术语“药学上可接受”是指在用于动物更特别地用于人类的由联邦或州政府的管理机构批准的或美国药典或其他公认的药典(例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(ARGennaroedit.1985))中列出的。如本文所描述，本文描述的任一化合物还可以被制备为盐形式，诸如药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由可接受的给予给患者(例如哺乳动物)的碱或酸制备的盐(例如，对于给定剂量方案，具有可接受的哺乳动物安全的盐)。然而，应当理解，本文所涵盖的盐并不总是需要为药学上可接受的盐，例如不旨在给予给患者的中间体化合物的盐。药学上可接受的盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱，以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。给予化合物可以使用本领域中任何已知方法进行。例如，给予可以是经皮、肠胃外、静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、颅内、眶内、眼、心室内、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、脑室内、鞘膜内、鼻内、喷雾，通过栓剂或口服给予。在一些实施方式中，对于给予，药物组合物可以通过注射或口服、肺、鼻、经皮、眼给予。在一些实施方式中，配制剂是持久存储配制剂。对于口服给予，肽或其治疗上可接受的盐可以配制成单位剂型诸如胶囊或片剂。片剂或胶囊可以通过常规方法用药学上可接受赋形剂制备，包括结合剂例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；填料，例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠；或润湿剂，例如，十二烷基硫酸钠。片剂可以通过本领域熟知的方法包覆。用于口服给予的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干产物存在，在使用前与水或其他合适的负载体配合(constitution)。这样的液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受添加剂来制备，例如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水性负载体，例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏的植物油；以及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸或维生素e及其衍生物(例如生育三烯酚)。制剂还可以含有适当的缓冲剂盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，则口服给予的制剂可以适当地配制成对活性化合物进行控制释放。对于局部给予，组合物可以配制在含有0.1至10％或0.5至5％的活性化合物的药学上可接受负载体中。这样的配制剂可以是霜剂、洗剂、舌下片剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并且可以包括在本领域中为此目的常规的基质或储库型的透皮或颊贴片中。对于肠胃外给予，化合物可以在具有药学上可接受的负载体或载体的组合物中通过静脉内、皮下或肌肉内注射而被给予。针对肠胃外给予，化合物可以被配制为通过例如推注(bolusinjection)或连续注射的注射而被给予。注射用配制剂可以例如以具有添加的防腐剂的安瓶或多剂量容器中的单位剂量的形式呈现。组合物可以采取诸如油质或水负载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂，例如，悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分在使用前可以为粉末形式，以与适当的负载体配合，例如，灭菌无热原水。对于通过注射给予，通常在无菌水性负载体中的溶液中使用化合物，该无菌水性负载体还可以含有其他溶质，诸如缓冲剂或防腐剂及足够量的药学上可接受的盐或葡萄糖，以使溶液等渗(±10％)并使pH在4.0和8.0之间。在一些实施方式中，药物组合物可以用药学上可接受的载体进行配制以提供用于可注射给予的无菌溶液或悬浮液。特别地，注射剂可以以常规形式制备为液体溶液或悬浮液、在注射之前适合于液体中的溶液或悬浮液的固体形式或为乳液。在一些实施方式中，配制剂可以大于50％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的非水性。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外，如果需要，则可注射的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，诸如，润湿剂、pH缓冲剂等。如果需要，则可以用吸收促进制剂(例如脂质体)。E.W.Martin的“Remington'spharmaceuticalSciences”中描述了合适的药物载体。对于通过吸入给予，可以使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式方便地递送化合物。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。对于鼻内给予，化合物可以例如作为液体喷雾剂，作为粉末或以滴剂的形式使用。化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)。此外，化合物可以配制为储库制剂(depotpreparation)。这种长效配制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或注射(例如皮下或肌肉内)给予。因此，例如，化合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如微溶盐。如果需要，则组合物可以在包装或分配器装置中存在，该包装或分配器装置可以包含含活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有给予说明书。化合物可以以治疗有效剂量给予于患者，以预防、治疗或控制如本文所述全部或部分介导的疾病和障碍。包含一种或多种化合物的药物组合物可以以足以在患者中引起有效保护性或治疗性反应的量给予于患者。足以实现这一目的的量被定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。这样的化合物的毒性和治疗功效可以例如通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序，例如通过测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(治疗剂量在50％的人口中有效)来进行确定。毒性和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。可以使用表现出大治疗指数的化合物。虽然可以使用显示毒副作用的化合物，但是应当注意设计这样的递送系统：将这样的化合物靶向受影响组织的位点，以使对正常细胞的潜在损害最小化，从而降低副作用。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。在一些实施方式中，这样的化合物的剂量在包括ED50的循环浓度范围内，具有很少的毒性或没有毒性。根据所采用的剂型和给予路径，剂量可以在该范围内变化。对于在所述方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初根据细胞培养试验来估计。可以在动物模型中配制剂量以实现包括在细胞培养物中测定的IC50(实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可以用于更准确地确定人中的有用剂量。血浆水平可以例如通过高效液相色谱(HPLC)并且在一些实施方式中与质谱法(LC-MS)组合来测量。通常，针对典型的受试者，调节剂(modulator)的剂量当量为从约1ng/kg至20mg/kg。化合物和/或其药学上可接受的盐的给予的量和频率将根据主治临床医生的判断，考虑患者的年龄、病症和大小以及所治疗症状的严重性等因素进行调节。普通技术的医生或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症发展所需的药物的有效量。通常，预期有效量将是从0.001mg/kg至10mg/kg体重，特别是从0.01mg/kg至1m/kg体重。更具体地，预期有效量将是通过从0.01微克/kg体重/分钟至100微克/kg体重/分钟的静脉内给予连续地输注12小时至14天时间段。可能适当的是，在一天中以适当的间隔给予所需剂量为两个，三个，四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如，每单位剂型含有0.01至500mg，特别是0.1mg至200mg的活性成分。在一些实施方式中，包括化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被给予(例如，灌输)约或至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、120、180或240分钟。在一些实施方式中，给予时间为约5至约60分钟。在一些实施方式中，给予时间为约10至约45分钟。给予时间为约20至约40分钟。在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐以下述速率而被给予：约0.5μg/kg/min至约20μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约15μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约10μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约5μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约4μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约3μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约2μg/kg/min、约0.5μg/kg/min至约1μg/kg/min、约1μg/kg/min至约2μg/kg/min、约1μg/kg/min至约3μg/kg/min、约1μg/kg/min至约4μg/kg/min、约1μg/kg/min至约5μg/kg/min、约1μg/kg/min至约10μg/kg/min、约1μg/kg/min至约15μg/kg/min、约1μg/kg/min至约15μg/kg/min、约1μg/kg/min至约20μg/kg/min。在一些实施方式中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐以下述速率被给予：约或至少0.5μg/kg/min、1μg/kg/min、2μg/kg/min、3μg/kg/min、4μg/kg/min、5μg/kg/min、6μg/kg/min、7μg/kg/min、8μg/kg/min、9μg/kg/min、10μg/kg/min、15μg/kg/min或20μg/kg/min。剂量可以被给予约或至少1至24小时或其按照小时增加，包括端点。在一些实施方式中，剂量被给予约1至约7天、约2至约7天、约3至约7天、约4至约7天、约5至约7天或约6至约7天。在一些实施方式中，剂量被给予约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天。在一些实施方式中，药物制剂是单位剂型。在这样的形式中，将制剂细分为适当大小的含有适量活性组分的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。根据具体应用，单位剂量的制剂中的活性化合物的量可以改变或在以下范围内调整：从约0.01mg至约1000mg、从约0.01mg至约750mg、从约0.01mg至约500mg以及从约0.01mg至约250mg。在一些实施方式中，剂量为从约1至约50mg。在一些实施方式中，剂量为从约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约20mg至约50mg、约20mg至约40mg或约20mg至约30mg。在一些实施方式中，剂量为约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg。所采用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。对于具体情况的适当剂量方案的确定在本领域的技术人员的掌握内的。为了方便，总剂量可以根据需要划分并在一天中按照部分来给予。在一些实施方式中，每日、每日两次、每周两次、每周、每两周(每两个周)、每月两次或每月给予剂量。可以修改给药剂量方案以适合化合物的治疗指数。在一些实施方式中，单位剂型以一定量给予，以递送血液水平约25至约1000ng/ml的化合物或其药学上可接受的盐或其活性形式(例如活性代谢物，诸如但不限于，还原的巯基形式)。本文所描述的化合物和组合物可以用于治疗当铁调素水平是异常低时与血液中高铁或铁过载相关的疾病。这种病症的实例包括但不限于β地中海贫血或血色素沉着。因此，在一些实施方式中，提供治疗β地中海贫血或血色素沉着的方法。本文所述的化合物和组合物还可用于治疗其他铁代谢的疾病。在一些实施方式中，该方法包括向受试者或有需要的受试者给予本文所描述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是化学式I、II、II-A、II-B、II-C，III、III-A、IV、V、VI、VI-A、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9或化合物10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，不给予受试者或有需要的受试者化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，该方法包括给予化合物5或其药学上可接受的盐，然后其在受试者中转化为化合物6或其盐。在一些实施方式中，该方法包括给予化合物2或其药学上可接受的盐，然后其在受试者中转化为化合物1或其盐。如本文所使用“铁代谢的疾病”包括下述疾病等：其中异常铁代谢直接导致疾病或其中铁血液水平失调导致疾病，或其中铁失调是其他疾病的结果或其中可以通过调理铁水平来治疗的疾病。更具体地，根据本公开的铁代谢的疾病包括铁过载疾病、铁缺乏障碍、铁生物分布障碍、其他铁代谢障碍和其他潜在地与铁代谢有关的障碍等。铁代谢的疾病包括例如血色素沉着、HFE突变血色素沉着、铁转运蛋白突变血色素沉着、运铁蛋白受体2突变血色素沉着、铁调素调节蛋白突变血色素沉着、铁调素突变血色素沉着、青少年血色素沉着、新生儿血色素沉着、铁调素缺乏、输血铁过载、成人β地中海贫血、中间型β地中海贫血、HbE/地中海贫血、α地中海贫血、铁粒幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征、镰状细胞疾病、卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、非洲铁过载、储铁蛋白增高、血浆铜蓝蛋白缺乏、转铁蛋白缺乏症、先天性红细胞生成障碍性贫血、慢性疾病贫血、炎症贫血、注射贫血、低色小红细胞性贫血、铁缺乏贫血、铁不应性铁缺乏贫血(iron-refractoryirondeficiencyanemia)、慢性肾脏疾病贫血、促红细胞生成素抵抗、铁缺乏肥胖、其他贫血、弗里德赖希共济失调(Friedreichataxia)、纤弱综合征(gracilesyndrome)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatzdisease)、威尔逊疾病、肺含铁血黄素沉积、酒精性肝脏疾病、丙型肝炎、非酒精性肝脏疾病(NASH)、肝细胞癌、癌症、肝炎、肝硬化、异食癖、慢性肾衰竭、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性障碍、多发性硬化、帕金森氏疾病、亨廷顿氏疾病以及阿尔茨海默病。因此，在一些实施方式中，提供了治疗这样的疾病的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者或有需要的受试者给予本文描述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物为化学式I、II、II-A、II-B、II-C、III、III-A、IV、V、VI、VI-A、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9或化合物10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，未向受试者或有需要的受试者给予化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物5或其药学上可接受的盐，然后其在受试者中转化为化合物6或其盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物2或其药学上可接受的盐，然后其在受试者中转化为化合物1或其盐。在一些实施方式中，化合物可以用于治疗糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良以及可以通过治疗根本的铁代谢障碍来减缓的其他障碍。在一些实施方式中，铁代谢的疾病为铁过载疾病，包括但不限于血色素沉着、铁过载性贫血、酒精性肝脏疾病以及慢性丙型肝炎。因此，在一些实施方式中，提供了治疗这样的疾病的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者后有需要的受试者给予本文描述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物为化学式I、II、II-A、II-B、II-C、III、III-A、IV、V、VI、VI-A、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9或化合物10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，未向受试者或有需要的受试者给予化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物5或其药学上可接受的盐，然后其在受试者中转化为化合物6或其盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物2或其药学上可接受的盐，其然后在受试者中转化为化合物1或其盐。在一些实施方式中，本文描述的化合物可以用于治疗与加速度红细胞生成速率相关联的疾病。这样的病症的示例包括但不限于真性红细胞增多。因此，在一些实施方式中，提供了治疗这样的疾病的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者或有需要的受试者给予本文描述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物为化学式I、II、II-A、II-B、II-C、III、III-A、IV、V、VI、VI-A、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9或化合物10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，未向受试者或有需要的受试者给予化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物5或其药学上可接受的盐，其在受试者中然后在受试者中转化为化合物6或其盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物2或其药学上可接受的盐，其然后在受试者中转化为化合物1或其盐。本文描述的化合物还可以用于降低血清铁浓度。在一些实施方式中，化合物降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的血清铁浓度。降低的程度是与在给予化合物之前血清铁浓度的水平进行比较。因此，在一些实施方式中，提供了降低血清铁浓度的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者或有需要的受试者给予本文描述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物为化学式I、II、II-A、II-B、II-C、III、III-A、IV、V、VI、VI-A、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9或化合物10的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，未向受试者或有需要的受试者给予化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物5或其药学上可接受的盐，其然后在受试者中转化为化合物6或其盐。在一些实施方式中，方法包括给予化合物2或其药学上可接受的盐，其然后在受试者中转化为化合物1或其盐。可以结合其他用于治疗类似疾病的化合物来给予当前描述的化合物。可以同时地或顺序地给予化合物。例如在美国专利申请公开号20120040894、20130203662以及PCT公开号WO/2013/086143中描述了这样的分子的示例，它们分别通过引用将全部内容结合于本文中。本文描述的化合物也可以根据类似方法来制成，尽管可以使用任何制备方法。本文描述的化合物还可以被制备后使用为药剂。化合物可以被制备为药剂，用于任何本文所描述的病症或疾病，包括但不限于铁代谢的疾病、β地中海贫血或血色素沉着以及其他本文中描述的病症。本文描述的实施方式还提供本文描述的任何化合物或其药学上可接受的盐在或用于治疗本文描述的任何疾病或病症的中的用途。它们还可以被用于降低血清铁浓度。在一些实施方式中，它们使用在用于降低血清铁浓度的药剂的制剂中。化合物或其药学上可接受的盐可以在例如制备用于治疗本文描述的疾病或病症的药剂中使用。在一些实施方式中，碱基肽、Ida-Thr-His-Dpa-Npc-Arg-Cys-Arg-Trp-Ahx-Ida(NH-Pal)-NH2，通过固相合成方法标准地产生。例如，使用传统的基于Fmoc/tBu的化学将肽组装在FmocRink修饰的聚苯乙烯树脂上。受保护的氨基酸可以包括：Boc-亚氨基二乙酸、Fmoc-ε-氨基己酸-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-β-3-高脯氨酸-OH(CAS#：193693-60-106)、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-二苯基丙氨酸-OH、Fmoc-HIS(Trt)-OH、Fmoc-亚氨基二乙酸-OH(CAS#112918-82-8)、棕榈酰胺、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH。在一些实施方式中，代替Fmoc-β-3-高脯氨酸-OH，使用Fmoc-六氢烟碱酸(Fmoc-哌啶-3-羧酸)生成化合物5或化合物6的化合物。Fmoc-六氢烟碱酸可以是R或S对映异构体或外消旋混合物(例如(R)或D-：CAS#：193693-67-3；(S)或L-：CAS#：193693-68-4，其分别通过引用并入)。在一些实施方式中，使用L形式。在一些实施方式中，使用D-形式。在一些实施方式中，代替Fmoc-β-3高脯氨酸-OH，使用Fmoc-L-哌啶酸(Fmoc-L-Pipecolicacid)(Fmoc-L-高脯氨酸；(R)-Fmoc-哌啶-2-羧酸(CAS#：86069-86-5))合成化合物。在一些实施方式中，代替Fmoc-β-3-高脯氨酸-OH，Fmoc-isoNpc(CAS#：148928-15-8)或Fmoc-bAla(CASE#35737-10-1)用于产生本文所描述的化合物。Ida(CAS#：112918-82-8)和Dpa(CAS#：201484-50-6)的Fmoc衍生物可用于本文所述的化合物的合成。可替代地，在一些实施方式中，可使用反映最终产物中半胱氨酸的修饰的半胱氨酸衍生物来组装本文所述的肽，例如但不限于使用Fmoc-Cys(SS-CH3)(亚磺酰化的半胱氨酸)代替Fmoc-Cys(Trt)。Fmoc化学可以在整个肽链装配中使用，首先加入Fmoc-亚氨基二乙酸，然后加入棕榈酰胺，然后加入Fmoc-ε-氨基己酸-OH和随后的氨基酸，直到肽序列组装在树脂上。使用肽合成领域中已知的标准程序可以从树脂中除去并分离侧链保护基和肽。肽可以被纯化和分离为盐，例如HCl盐。在一些实施方式中，肽可以被分离为为乙酸盐或三氟乙酸盐形式。在一些实施方式中，可以在粗肽阶段或在碱基肽之后对游离半胱氨酸巯基进行修饰，例如对(Ida-Thr-HIS-Dpa-Npc-Arg-Cys-Arg-Trp-Ahx-Ida(NH-Pal)-NH2)进行纯化。在一些实施方式中，可以用甲基硫代磺酸甲酯(MMTS)、乙酸酐或乙基碘修饰半胱氨酸的侧链以分别产生碱基肽的甲硫基化(-SCH3)、乙酰化(-C(O)CH3)以及乙基化(-CH2CH3)衍生物。还可以使用本文所述方法的其他已知的修饰或等同步骤，以便制成本文所述的化合物。用基于所需化合物的修饰，相同的合成可以应用于本文所述的任何化合物。例如，在上述合成中，β-3-高脯氨酸可以用六氢烟碱酸残基(哌啶-3-羧酸)代替，以生成化合物5或化合物6的化合物。如上所述，化合物可以是在该位置处的R或S对映异构体或外消旋混合物。在一些实施方式中，代替如上述的Fmoc-β-3-高脯氨酸-OH，使用Fmoc-L-哌啶酸(Fmoc-L-高脯氨酸；(R)-Fmoc-哌啶-2-羧酸(CAS#：86069-86-5))代替Fmoc-β-3-高脯氨酸-OH合成化合物以生成另外的化合物。在组合治疗中，一种或多种化合物或组合物与一种或多种药物共同给予，用于治疗本文所述的疾病和/或降低与高剂量的这些治疗剂相关联的副作用。本文所述的组合治疗可以具有协同和相加治疗效果。协同作用被定义为两种或多种药剂的相互作用，使得它们的组合效果大于它们各自效果的总和。例如，如果药物A单独在治疗疾病中的效果为25％，并且药物B单独在治疗疾病中的效果为25％，但是当组合两种药物时，治疗疾病的效果为75％，则A和B的作用是协同的。相加性定义为两种或多种药剂的相互作用，使得它们的组合效果与它们各自效果的和相同。例如，如果药物A单独在治疗疾病中的效果为25％，并且药物B单独在治疗疾病中的效果为25％，但当组合两种药物时，治疗疾病的效果为50％，则A和B的效果是相加的。药物治疗方案的改进可以描述为两种或更多种药剂的相互作用，使得它们的组合效果降低共同治疗中所使用的的一种或两种药剂的不良事件(AE)的发生率。不良反应发生率的这种降低可以是例如给予较低剂量的在共同治疗中使用的一种或两种药剂的结果。例如，如果单独的药物A的效果是25％，并且在标记剂量下具有45％的不良事件发生率，并且单独的药物B的作用是25％，并且在标记的剂量下具有30％的不良事件发生率，但是当两种药物以低于各自的标记剂量组合时，如果总效果为35％(改进但是不协同或不相加)并且不良发生率为20％，则药物治疗方案有改进。实施例以下实施例是说明性的，但不限制本文所述的方法和组合物。对治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员来说是显而易见的各种病症和参数的其他合适的修饰和调整在实施方式的精神和范围内。实施例1：化合物的稳定性最初，化合物1的稳定性被先前表征，并且在40℃下约24小时后通过HPLC观察到显著的降解(表1)，其中，在约24小时后丢失90％的主峰(曲线下面积％，％AUC)。研究了可用于药剂的各种抗氧化剂和硫醇清除剂的效果。表1：化合物1pH6配制剂在40℃下的稳定性(％AUC)虽然降解可以通过这些抗氧化剂和硫醇清除剂稍微减轻，但是仍然观察到显著的降解(～30-70％)。还测试了三个其他化合物，化合物2、化合物3以及化合物4。化合物2、3以及4为化合物1在半胱氨酸7的侧链处的修饰。化合物2具有附连至半胱氨酸7的二硫键，化合物3具有附连至半胱氨酸7的硫酯键，以及化合物4具有附连至半胱氨酸7的侧链硫的乙基。将肽在两种温度条件下在乙酸钠缓冲液pH6中温育，然后通过反相HPLC分析。所进行的色谱分离是用AscentisPhenyl2.7微米柱(4.6×150mm)。在40分钟内，二元梯度(1ml/min)为36％至56％B，随后在5分钟内增加至65％B，其中，A＝在水中的0.1％三氟乙酸和B＝在乙腈中的0.1％三氟乙酸。如下表2和3以及附图中所示，化合物2、化合物3以及化合物4的稳定性随着半胱氨酸7的侧链的修饰而增强到不同程度。具有游离半胱氨酸的化合物1在40℃下18小时后几乎完全降解(表2、3)。令人惊讶和出人意料的是，观察到的稳定性差异取决于半胱氨酸侧链硫的修饰类型。具有在硫上不可逆地修饰的半胱氨酸的化合物4出乎意料地显示涉及半胱氨酸的降解的证据。出乎意料的是，当使用不同的可交换化学键来封闭半胱氨酸时，观察到稳定性的显著差异。在半胱氨酸侧链上具有硫酯键的化合物3在40℃下18小时后显示显著量的30％的降解，而其中半胱氨酸被二硫键封闭的化合物2显示出优异的稳定性，在40℃下18小时后观察到几乎没有降解。另一个令人惊讶和出乎意料的效果是观察到的显著降解峰的数目。化合物1具有约19分钟的保留时间，并在约37分钟时降解为具有较小肩峰的单个主峰。化合物3，其具有用硫酯封闭的反应性硫，产生多个主峰，包括在21分钟时正好在天然峰之前的一个。化合物2在类似条件下没有显示显著的降解峰。这些数据表明阻断半胱氨酸上的硫的化学基团的性质产生出乎意料的化学稳定性的差异。因此，与其他可逆的硫阻断基(例如化合物3的化合物)相比，化合物2具有令人惊讶和出人意料的稳定性。表2：化合物的％纯度表3：温育18小时之后主峰％面积的变化在色谱图中示出看到有各种化合物的降解产物，其可以在2014年12月1日提交的美国临时申请号62/085,817中查看，该申请通过引用将全部内容结合于本文中。在50mM乙酸钠pH5，在4周时间内在不同温度下在稳定性研究中还评价了化合物5，化合物5具有与化合物2相同的反应性半胱氨酸的二硫阻断。在表4中总结了结果。化合物5在两个测试温度下均具有优异的4周的稳定性。表4：在不同温度下化合物5在50mM乙酸钠pH5的％纯度如表5所示，还在0.01％HCl中在升高的温度下再次检查了化合物5的稳定性，显示出出乎意料并且卓越的稳定性。表5.在40℃下化合物5在HCl中的稳定性天数％纯度097.1796.8实施例2：化合物在大鼠血浆中的半衰期检查化合物1至4在37℃下在大鼠血浆中的体外稳定性，以给出在整个动物模型中的稳定性的指示(表6)。如预期，化合物2至4的血浆稳定性优于化合物1，这是因为反应性半胱氨酸在这些化合物中被封闭。基于化学稳定性，人们预期化合物2具有比化合物3显著更高的稳定性，然而在血浆中观察到相反的结果。数据表明阻断基化学键的性质对血浆稳定性有影响。化合物5的体外稳定性甚至大于化合物2的体外稳定性(数据未显示)，这是出乎意料的优点，并且不能预测。表6：化合物在大鼠血浆(37℃)中的稳定性实施例3：药代动力学和药效动力学特征在大鼠中测试化合物1至4以确定如通过血清铁降低测量的化合物药代动力学和体内铁调素模拟活性。化合物对血清铁降低的有效性应当与铁代谢障碍的治疗相关。在该实施例和以下实施例中各个化合物通常在DSPE-PEG(2000)(DSPE-020CN,NOFAmericaCorporation)(30mg/mL)中进行配制，并以7.5mg/kg的化合物剂量皮下给药。该化合物根据以下典型制备方法制备。通过将化合物称重到小瓶中制备给药溶液(在澄清溶液中7.5mg化合物/mL)，并将一等份的乙醇加入小瓶中并将混合物涡旋。加入DSPE-020CN，涡旋该溶液，并且如果需要，则将混合物在37℃下加热10-15分钟以完全溶解DSPE-020CN。将乙醇用氮气流蒸发1-3小时。然后加入无菌水，将混合物涡旋或如果需要，则进行超声处理，得到澄清溶液。皮下注射后，通过LC/MS在随后的24小时内测量血液中的化合物量。通常，通过曲线下面积(AUC(0-24))(表7)测量的血液中化合物的水平(暴露)与在体外血浆研究中观察到的水平一致(表6)。表7：在大鼠中皮下给予之化合物1至4后的化合物暴露化合物1化合物2化合物3化合物4AUC(0-24)(hr*ng/mL,mean±SD)2753±7151008±37312225±151625583±5982在大鼠中皮下给予化合物1至4后24小时内测量血清铁，并总计于图1中。化合物1至3都显示血清铁持续降低，如从铁调素模拟物所预期的。观察到的对血清铁的作用在化合物1至3中出乎意料地相似，尽管在半胱氨酸处7有差异和化合物的血液水平有差异(表7)。化合物4显示在24小时后血清铁的最小的降低，尽管血液水平非常高，表明与其他化合物相比缺乏显著的铁调素活性。呈现数据的另一方式是显示化合物的血液水平和铁水平随着时间函数的降低。在图2中显示了皮下递送至大鼠后化合物1的血液水平及其对铁水平的影响。化合物1导致血清铁水平的显著下降，如从铁调素模拟物所预期的。化合物1的血液水平在至少24小时保持几乎没变。在化合物3的情况下，观察到对血清铁的类似作用(图3)。然而，观察到化合物3的血浆血液水平比化合物1中观察到的高5至9倍。这些数据将表明化合物3不如化合物1那样有效。由于化合物3在半胱氨酸上含有可逆的封闭基，假定肽可以通过除去半胱氨酸硫的修饰而在体内转化成化合物1，以生成活性代谢物。进一步分析显示与仅化合物1被给药时观察到的水平相当的化合物1的水平，这表明化合物3出乎意料地转化为化合物1(图3)。通过皮下给予将化合物2给药至大鼠，并且跟踪结果更长的时间。观察到与化合物1相似的血清铁水平降低(图4)。另外，如对化合物3所观察到的，化合物2的给予导致化合物1的血液水平。然而在这种情况下，化合物1的血液水平出乎意料地高于基于所观察到的前药化合物2的低水平的预期(图4)，与当化合物3给药时的观察结果形成对比(图3)。如图5所显示，化合物4显示出很少体内活性。在给药有化合物4的动物的血浆样本中未检测到化合物1的水平。基于观察到的结果，具有可逆封闭的半胱氨酸的肽具有优异的配制稳定性，同时保留铁调素活性。这样的化合物的生物活性通过将化合物转化为具有游离半胱氨酸残基的物质来确定。在化合物2和3的情况下，活性物质看起来是化合物1，但是如果肽的氨基酸序列改变，则可以生成其他活性物质(参见实施例5)。基于这些结果，本文已经证明半胱氨酸硫上的键的性质不仅导致对化学稳定性的出乎意料和令人惊讶的结果而且还影响体内稳定性和药效动力学性质。如本文所讨论的，可以修饰半胱氨酸的键的性质，并且可以包括加入影响该键的易变性的供电子基团或吸电子基团。化合物2和3呈现的数据特别地显示出在化学稳定性以及药效动力学性质两者方面令人惊讶和出乎意料的效果。和化合物2相比，化合物3具有的化学稳定性低(表2和3)，但具有更好的血浆稳定性(表6)。此外，化合物2和3看来转化为化合物1，如图3和4所示，并且从其他化合物生成的活性代谢物(化合物1)由半胱氨酸硫上的键的性质决定。在体外和体内表征两者中的化合物2和3两者的这些结果不能被预测并且是令人惊讶的。实施例4：化合物5具有出乎意料的溶解度特征在各种条件下测试化合物在环境温度下的溶解度，如表8所示。将通常用作药物组合物的基质的具有不同性质的不同溶剂组合物加入到已知量的所示化合物中并混合。如果没有获得澄清溶液，则加入另外的溶剂并将溶液混合。重复该过程直到化合物显示澄清溶液，或溶解度没有显著改进。显示溶解度范围的条件表明真实溶解度在该范围内。例如“50-100”表示该化合物在100mg/mL时不溶，但附加溶剂具有50mg/mL的最终浓度，该化合物是可溶的。表8：选择的化合物在不同溶液中的溶解度*在所示浓度下不溶解，大量材料不在溶液中，NA-未进行**该pH范围是观察到的测试样本的pH范围与所测试的其他化合物相比，化合物5在许多条件下具有出乎意料的优异的溶解度特性。在最适合人类给予的温和酸性条件下(>pH4)，差异甚至更显著。化合物5在这些条件下增加的溶解度将有利于开发待递送给人的配制剂。此外，观察到化合物2的化合物在pH4之上时显示显著的溶解度的降低，其在大多数水性肠胃外药物优选配制(pH4-7)以降低组织刺激的pH范围内。化合物5没有显示出溶解度随pH这样的显著变化。增加的溶解度是令人惊讶的和出人意料的，因为这些化合物之间的极性或电荷分布没有变化。药物递送的另一个关键方面是随着时间溶解度保留(物理稳定性)，特别是在冷藏条件下。令人惊讶和出乎意料的是，在冷藏条件下，化合物5在溶液溶解度或溶液特性方面没有变化，而其他测试的化合物通常具有相当显著的物理形式变化并且通常固化成凝胶(表9)。出乎意料地，在化合物5和其他仅具有序列的微小变化的化合物(例如化合物7和8)之间观察到物理稳定性的明显差异。在弱酸性条件下大于100mg/mL的出乎意料的溶解度和在冷藏后溶液特征没有显著变化的组合对于药物产品是出人意料的和有利的。表9：在2-8℃下温育一周后表7中的化合物溶液的外观不受任何特别理论的约束，理论上在位置5处的β高脯氨酸(bhPro)引起更柔性肽骨架，具有产生旋转结构的更大的潜力。这已经在先前观察到(Malesevic等人，Spectroscopicdetectionofpseudo-tumsinhomodeticcyclicpenta-andhexapeptidescompisingbeta-homoproline.InternationalJournalofPeptideResearchandTherapeutics.2006；12(2)：165-177)。用β丙氨酸替换位置5处的bhPro(化合物10)，这允许肽骨架中更大的柔性和旋转自由度，不改进溶解度特性。事实上，溶解度特性出人意料地降低。在肽骨架中允许更大灵活性的具有bhPro或β丙氨酸的化合物具有的溶解度特性都比在骨架中具有刚性间隔基的化合物5、7以及8差。这些数据表明降低位置5的构象柔性可以解释一些出乎意料的溶解度特性。已经描述了在该位置的其他替换，其表明限制在该位置的构象空间的其他方式。(Burgess，ProcNatl.Acad.Sci.USA91,2649-2653)。实施例5：药代动力学和药效动力学特征化合物2和5具有相同的序列，除了在位置5处化合物2具有bhPro残基，而化合物5具有六氢烟碱酸残基(Npc)。这些残基在它们的性质和对肽骨架结构的影响方面是相当不相似的。如实施例3中所述配制化合物5，并以7.5mg/kg的剂量皮下给予大鼠。在位置5处具有Npc的化合物保留显著的铁调素活性，这在图6中示出。当这些化合物皮下给予时，观察到血清铁的可比较的降低，化合物5具有出乎意料的和令人惊讶的更长的效果。图7显示了注射后每个化合物的相应代谢物的水平，表明两种化合物都转化为它们相应的活性代谢物，在半胱氨酸上具有游离硫氢基的化合物，这些代谢物的暴露水平相似。实施例6：位置5的变化对体内血清铁降低的效果如实施例3中所述配制化合物2、5、7、8、9以及10，并以7.5mg/kg的化合物剂量皮下递送至大鼠。相对于其他化合物，化合物5具有令人惊讶的更高的血液水平。然而，所有测试的化合物在降低血清铁方面具有相当的效果。令人惊奇的是，通过包含六氢烟碱酸(以及还包括L-形式和D-形式)，具有更受阻旋转限制空间的化合物5、7以及8具有相当的活性。该发现与先前通过体外结构/活性关系研究所教导(其中在该位置的丙氨酸残基的取代导致约20％的活性损失)相反。(ClarkRJ等人“ChemBiol.2011Mar2525；18(3)：336-43，Understandingthestructure/activityrelationshipsoftheironregulatorypeptidehepcidin，其通过引用整体并入本文。)在本说明书中引用和/或在申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物(包括CAS号)通过引用其全部内容结合于本文中。当前第1页1 2 3