本发明属于中药领域，特别涉及一种治疗类风湿关节炎的组合物及其固体制剂和制备方法。
背景技术：
类风湿关节炎是临床常见的以外周小关节肿痛为特征的系统性自身免疫性疾病，由感染、基因突变等因素诱发导致自身免疫功能紊乱，T、B淋巴细胞免疫应答增加为主要病理机制，在外周关节局部的免疫应答导致关节产生滑膜炎症，表现为红肿热痛和关节功能障碍。寒冷、潮湿等环境可诱发该病。临床表现为：多起病缓慢，可有四肢小关节游走性疼痛，以后腕、肘、膝盖踝关节等部位关节变大。在治疗该病的过程中，主要以中药组合物为止，例如CN1650923公开的一种风湿类风湿的药物组合物及其制备方法，其是由黄芪、当归、白灼、川乌等60味原料药组成的；又如CN104435926公开的治疗风湿痹症的中成药，其是由络石藤、菝葜等10味原料药制备而成的；CN103893639公开的一种治疗风湿性类风湿关节炎的中药组合物，其是由青风藤、络石藤、当归等成分组成的，等等。现有技术公开的组合物多数对类风湿关节炎的治疗效果不显著，并且病情反复发作，疗效不佳。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物具有很高的治疗类风湿关节炎的功效。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物主要由下列重量份的原料制备而成：
本发明通过大量的试验得出，采用益母草、菝葜等22味中药原料药制备而成的组合物对治疗类风湿关节炎具有很好的功效，起到祛风利湿、通络止痛、散结消肿、利小便、活血止痛、燥湿补肾的功效，可治疗类风湿性痹痛、鹤膝风、肢节疼痛、麻木、尫痹瘘证等，具有镇痛、抗炎、消肿、利尿、降压、抗心律失常、组织胺释放、调节免疫、兴奋脊髓神经反射功能，提高大脑皮质感觉中枢。对机体非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，特别是能明显消除类风湿因子(RF)。
进一步的改进，本发明提供的治疗类风湿关节炎的组合物中所用原料还包括如下重量份的成分：
制马钱子30-40三七30-40。
本发明在组合物中加入了上述2种成分后，不但进一步提高了治疗类风湿关节炎的功效，还可用于治疗三叉神经痛。
优选地，治疗类风湿关节炎的组合物中各原料的重量份数为：
为了携带及食用方便，本发明将组合物和辅料制成固体制剂，所述固体制剂为胶囊剂、丸剂、片剂、散剂或颗粒剂；所述组合物和辅料的重量份数比为1:0.5-1.8。
其中，固体制剂优选为胶囊剂。
进一步的改进，胶囊剂中的辅料包括重量份为1.5-3份的麦芽糖醇、重量份为0.2-0.5份的棕榈酸钠及重量份为2-5份的聚氧乙烯烷基醚。本发明通过加入上述3种辅料能够与组合物形成微球，能够提高胶囊剂的稳定性，同时可起到缓释的效果；并且还能促进活性成分的吸收。
进一步的改进，所述辅料还包括重量份为0.5-2份的预凝胶淀粉和0.1-0.3份的聚甲基丙烯酸甲酯。通过在辅料中加入预凝胶淀粉和聚甲基丙烯酸甲酯的混合物，不但起到了润滑的效果，同时促进了各成分的混合，保证了组合物的含量均匀性。
进一步的改进，所述辅料还包括重量份为1-2份的硬脂棕榈酰胺和0.2-0.5份的胶态二氧化硅。通过加入硬脂棕榈酰胺和胶态二氧化硅的混合物使得胶囊剂能够在10min内全部崩解，提高了崩解时限。
本发明另一方面还提供了组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)将制马钱子、三七和重量份为20-30份的菝葜、10-35份的络石藤、100-150份的青风藤、20-30份的知母、25-35份的炒白芍粉碎，制得药粉，备用；
2)将剩余重量份的菝葜、络石藤、青风藤、知母、炒白芍及其余原料加入到1000-15000mL的黄酒中煎煮，煎煮3次，分别过滤，合并滤液，浓缩，制得稠膏；
3)将步骤1)制得的药粉与步骤2)制得的稠膏混匀，干燥，过100目筛，即得组合物。
通过以上方法制备的组合物具有更高地治疗类风湿关节炎的功效。
本发明提供的组合物主要用于治疗类风湿关节炎。
本发明提供的治疗类风湿关节炎的组合物能够祛风利湿、通络止痛、散结消肿、利小便、活血止痛、燥湿补肾，可治疗类风湿性痹痛、鹤膝风、肢节疼痛、麻木、尫痹瘘证等，具有镇痛、抗炎、消肿、利尿、降压、抗心律失常、组织胺释放、调节免疫、兴奋脊髓神经反射功能，提高大脑皮质感觉中枢。对机体非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。临床用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、肢体关节疼痛、脑血管后遗症及三叉神经痛，具有明显疗效，特别是能明显消除类风湿因子(RF)。
具体实施方式
实施例1
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
实施例2
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
实施例3
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
所述组合物的制备方法：
1)将重量份为20-30份的菝葜、10-35份的络石藤、100-150份的青风藤、20-30份的知母、25-35份的炒白芍粉碎，制得药粉，备用；
2)将剩余重量份的菝葜、络石藤、青风藤、知母、炒白芍及其余原料加入到1000-15000mL的黄酒中煎煮，煎煮3次，分别过滤，合并滤液，浓缩，制得稠膏；
3)将步骤1)制得的药粉与步骤2)制得的稠膏混匀，干燥，过100目筛，即得组合物。
实施例4
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
实施例5
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
所述组合物的制备方法：
1)将制马钱子、三七和重量为20g的菝葜、10g的络石藤、100g份的青风藤、20g的知母、25g的炒白芍粉碎，制得药粉，备用；
2)将剩余重量份的菝葜、络石藤、青风藤、知母、炒白芍及其余原料加入到1000-15000mL的黄酒中煎煮，煎煮3次，分别过滤，合并滤液，浓缩，制得稠膏；
3)将步骤1)制得的药粉与步骤2)制得的稠膏混匀，干燥，过100目筛，即得组合物。
实施例6胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述胶囊剂的制备方法：
1)按照实施例3的方法制备组合物；
2)将组合物和麦芽糖醇，均匀分散在重量份为30份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将棕榈酸钠和聚氧乙烯烷基醚加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的组合物微球；
3)将组合物微球填充到胶囊壳中，制得胶囊剂。
实施例7胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照实施例6的方法制备胶囊剂。
实施例8胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述胶囊剂的制备方法：
1)按照实施例3的方法制备组合物；
2)将组合物和麦芽糖醇，均匀分散在重量份为400份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将棕榈酸钠和聚氧乙烯烷基醚加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为25μm的组合物微球；
3)将组合物与预凝胶淀粉和聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，制得混合物；
4)将混合物填充到胶囊壳中，制得胶囊剂。
实施例9胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照实施例8的方法制备胶囊剂。
实施例10胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述胶囊剂的制备方法：
1)按照实施例3的方法制备组合物；
2)将组合物和麦芽糖醇，均匀分散在重量份为50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将棕榈酸钠和聚氧乙烯烷基醚加入重量份为20份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为20μm的组合物微球；
3)将组合物与预凝胶淀粉、聚甲基丙烯酸甲酯、硬脂棕榈酰胺和胶态二氧化硅混合均匀，制得混合物；
4)将混合物填充到胶囊壳中，制得胶囊剂。
实施例11
胶囊剂各成分的用量为：
按照实施例10的方法制备胶囊剂。
实施例12胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照实施例10的方法制备胶囊剂。
对照例1胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
实施例1的组合物 10g
麦芽糖醇 1.875g
聚氧乙烯烷基醚 2.5g
按照实施例6的方法制备胶囊剂。
对照例2胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照实施例5的方法制备胶囊剂。
对照例3
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
对照例4
一种治疗类风湿关节炎的组合物，该组合物由下列重量的成分组成：
试验例1体外释放度测定试验
胶囊剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例6、对照例1和对比实施例2的胶囊剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见表1。
表1本发明样品的溶出度(％)试验结果
从表中可以看出实施例6的胶囊剂在24h内缓慢释放，而对照例1-2的胶囊剂在12h内已全部释放，并且存在着严重的峰谷现象。
试验例2崩解时限效果测定
1.选择胶态二氧化硅、羧甲基淀粉钠、不同配比的硬脂棕榈酰胺和胶态二氧化硅，其余的成分与实施例10中的成分相同；根据中国药典中的规定，测胶囊剂的崩解时限测其对组合物的乳化效果，结果见表2；
表2不同辅料对胶囊剂崩解时限的影响
从表中可看出，采用本发明特殊重量份数的硬脂棕榈酰胺和胶态二氧化硅混合物可显著提高胶囊剂的崩解时限。
试验例3稳定性试验
1.加速试验
取实施例6、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、气味、主成分含量(标示量％)、水分，结果发现，实施例6的胶囊剂各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主成分的标示量显著降低，水分增加。
2.长期试验
取实施例6、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，在试验期间0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、主成分含量(标示量％)、水分，结果发现，实施例6的胶囊剂各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主要成分的含量明显下降，水分增加。
从加速试验和长期试验中可以看出，麦芽糖醇、棕榈酸钠和聚氧乙烯烷基醚的混合物可显著提高胶囊剂的稳定性，缺少其中一个成分，或变化其中一个成分，胶囊剂的稳定性下降。
试验例4效果比较
4.1对类风湿关节炎的治疗效果
一、研究内容
1.研究对象
筛选出符合纳入标准的类风湿关节炎患者60例，按照随机数字表完全随机分为治疗1组、治疗2组、对照1组和对照2组，对四组患者的性别、年龄、病程以及相关病情资料等基线数据进行比较，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。详见表3。
表3四组患者基线数据比较
注：DAS28：疾病活动指数；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；HAQ评分：生活质量量表评分。
2.患者纳入标准
纳入标准
1)符合ACR 1987类风湿关节炎或ACR/EULAR 2010类风湿关节炎的诊断标准。
2)疾病活动指数DAS28＞3.2。
3)病人年龄18-70岁。
4)病人已签署知情同意书。
排除标准
1)手和腕的X线Steinbrocker分级属Ⅳ级者。
2)患肝脏、肾脏疾病及严重心脏疾病者。
3)患有除类风湿关节炎外其他风湿性自身免疫病如：SLE，硬皮病等。
4)患有除类风湿关节炎以外其他炎症性关节炎患者，如痛风，莱姆病等。
5)妊娠期、哺乳期及打算近期受孕的妇女。
6)近三个月内参加过其他药物临床试验患者。
3.分组及给药
治疗1组：实施例1的组合物和辅料制成的胶囊剂，每次3粒，日2-3次，餐后服；
治疗2组：实施例4的组合物和辅料制成的胶囊剂，每次3粒，日2-3次，餐后服；
对照1组：对照例1的组合物和辅料制成的胶囊剂，每次3粒，日2-3次，餐后服；
对照2组：对照例2的组合物和辅料制成的胶囊剂，每次3粒，日2-3次，餐后服；
4.治疗时间：12周。
5.观察指标
临床指标：休息痛、关节肿胀数、关节压痛数、握力、医生对疾病活动性的整体评价、病人对疾病活动性的整体评价。
实验室指标：血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)计算各项指标的改善百分率。
关节功能评估：采用类风湿关节炎患者常用HAQ量表对患者生理、心理、社会功能进行综合评估。
DAS28评分：治疗前后对患者进行DAS28评分，评价患者的疾病活动度。
6.疗效评估标准(美国风湿病学会1987年类风湿关节炎标准，ACR)
ACR20：压痛关节数、肿胀关节数、休息痛、医生评价、病人评价、功能评估、血沉或CRP改善达到20％以上；
ACR50：压痛关节数、肿胀关节数、休息痛、医生评价、病人评价、功能评估、血沉或CRP改善达到50％以上；
ACR70：压痛关节数、肿胀关节数、休息痛、医生评价、病人评价、功能评估、血沉或CRP改善达到70％以上。
7.不良反应监测
试验前进行肝、肾功能，血、尿常规，胸片和心电图检查；治疗后每次就诊或随访时应观察和记录病人可能发生的不适表现，并分析不良事件与受试药物的关系。出现不良反应后定期随访观察不良反应的转归情况。
8.统计学分析
统计分析将采用SPSS 15.0统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05认为所检验的差别有统计学意义。
二、结果
2.1.不同时间段ACR20疗效评价
在不同时间段对四组患者进行ACR20评价，治疗结果见表4。
表4四组患者的ACR20疗效评价
从表中可以看出治疗1组和治疗2组在治疗的第4周、第8周和第12周的ACR20有效率明显高于对照1组和对照2组，且治疗2组的ACR20有效率要好于治疗1组。
2.2DAS28评价
治疗前后对患者的DAS28进行评价，以DAS28＜2.6为临床缓解标准；2.6＜DAS28＜3.2为低活动度进行评判，观察在治疗结束后患者的疾病活动情况，结果见表5。
表5DAS28评价结果
从表中可以看出，治疗1组和治疗2组分别有6和8例患者处于临床缓解期。而对照1组和对照2组只有2和4例患者处于临床缓解期；治疗1组和治疗2组的临床缓解率显著高于对照1组和对照2组；并且治疗2组的临床缓解率显著高于治疗1组。
三、讨论
本发明的组合物有养血软坚，利水消肿的功效，针对类风湿关节炎有较好的疗效。并且能够有效提高ACR20的有效率，降低患者DAS28的评分，使患者处于疾病的低活动期。
ACR20是美国风湿病学会1987年制定的评估类风湿关节炎整体病情的一个重要指标，主要由关节肿胀数、关节压痛数、患者对疼痛的评估、患者对疾病的整体评价、医生对疾病的整体评价、血沉/C反应蛋白构成。这7项中，前2项改善程度达到20％，其余五项中至少有3项达到20％的改善即可以定义为ACR20有效。本发明研究在不同时间点观察四组患者的ACR20指标，发现本发明的组合物能够显著提高ACR20的有效率，当本发明组合物的原料药发生变化时，ACR20的有效率降低。
DAS28是由欧洲抗风湿病联盟推荐的的评估类风湿关节炎的疾病活动指数的指标，由关节肿胀数、关节压痛数、患者对疼痛的评估和血沉/C反应蛋白等指标构成。DAS28低于2.6表示患者处于疾病缓解期，低于3.2、高于2.6说明疾病处于低活动期。本发明的组合物治疗类风湿关节炎可以使更多的患者处于疾病的低活动度期或者缓解期，能更加有效的说明本发明的组合物的临床有效性。
4.2对三叉神经痛的治疗效果
一、试验病例
选45例三叉神经痛的自愿患者，不分男女，年龄在35-78岁之间，病程、病情无明显差异(P＞0.05)。
二、诊断依据
1)面部三叉神经分布区域出现阵发性闪电样、刀割样突发性剧烈疼痛，历时数秒至数分钟，屡次发作，性质相同，有间歇性缓解期；
2)阵发性疼痛位于一侧三叉神经分布区域内的一支或多支，不越界犯喉、枕部或对侧；
3)患者常因口、舌运动或外来刺激引起阵发性疼痛，面颊部、唇、口腔常存一“扳机点”；
4)神经系统检查无阳性体征，三叉神经分布区域的感觉和咀嚼肌均无异常。
三、疗效评定标准
痊愈：疼痛完全消失，其他伴随症状消失。
显效：疼痛明显减轻，其他伴随症状消失。
有效：疼痛减轻，发作次数较治疗前明显减少，其他伴随症状均有一定程度改善。
无效：疼痛程度及发作次数均无改善，甚至加重。
四、分组及给药
将45例三叉神经痛患者随机分成治疗1组15例，治疗2组15例，对照1组15例；治疗1组给予本发明实施例1的组合物，治疗2组给予本发明实施例3的组合物，对照1组给予市售卡马西平片；治疗1组和治疗2组每天口服3次，每次5g(生药)；对照1组按照说明书服用，连续服用60天。
五、结果
治疗组和对照组的患者均给药60天，半年后回访计算复发率，治疗效果比较见表6。
表6治疗组和对照组对三叉神经痛治疗效果比较
治疗2组与治疗1组和对照1组相比较均具有差异性(Pa<0.05)。
六、结论
由表可知，本发明实施例4提供的组合物对三叉神经痛的治疗效果佳，治愈率可达90％，且复发率低。