本发明涉及一种双载药微胶囊，具体涉及一种酪素基SiO2双载药复合微胶囊及其制备方法。
背景技术：
微胶囊是一种以聚合物或复合材料为壁材的微型容器，可用于药物包覆，从而在一定程度上延缓或控制药物在体内的释放率，提高治疗效果。因此被广泛应用于医药产品的开发中。然而，传统的微胶囊只能负载单一药物，这在一定程度上限制了其应用范围及治疗效果，因此，开发双载药微胶囊刻不容缓。
酪素是从牛奶中提取出来的一种天然的蛋白质。它具有良好的生物相容性和较好的生物降解性，这些特殊的性能使其在医药微胶囊的开发中备受青睐。与此同时，酪素自身的空腔结构也可赋予其一定的负载功能，这有利于其在医药领域的应用研究。
近年来，具有双载药功能的药物载体逐渐被提出。这种新型载体可以同时实现两种药物的负载和可控释放，在一定程度上减少患者给药次数，有效提高给药效率，从而大大提高治疗效果（Xiaodan Wang, et al. A versatile platform of magnetic microspheres loaded with dual-anticancer drugs for drug release, Materials Chemistry and Physics, 2016, 177: 213-219）。然而，目前，结合酪素和微胶囊的空腔结构来制备双载药微胶囊的研究还鲜见公开报道。
近年来，有机/无机复合壁材的新型微胶囊被成功开发，这种复合壁材微胶囊兼具有机微胶囊和无机微胶囊双重优势，目前已在医药、食品及纺织等领域展现出广阔的市场前景（Jiafu Shi, et al. Design and synthesis of organic-inorganic hybrid capsules for biotechnological applications, Chem. Soc. Rev., 2014, 43(15): 5192-5210）。然而，以酪素和二氧化硅为壁材制备酪素基SiO2双载药微胶囊的研究还未见公开报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种酪素基SiO2双载药复合微胶囊及其制备方法，制备的微胶囊具有较好的稳定性，且可以同时负载两种药物并实现药物的可控释放。
本发明所采用的技术方案为：
酪素基SiO2双载药复合微胶囊的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤：
步骤一：将酪素加入到质量分数为2～4%的酸溶液中，酪素与酸溶液的质量比为1:（100～1000），室温下持续搅拌3～6h，获得酪素溶解液；
然后将溶有疏水性药物A的有机溶剂加入到酪素溶解液中，疏水性药物A与有机溶剂的质量-体积比为（1～12mg）:（20～100μL），搅拌后超声处理5～20min，获得载药酪素溶液；
其中，酪素与疏水性药物A的质量比为（1～10）:1；
步骤二：将两亲嵌段共聚物及疏水性药物B同时加入到400～600μL有机溶剂中，室温下搅拌溶解10～15h，得到混合液A，两亲嵌段共聚物及疏水性药物B与有机溶剂的质量-质量-体积比为（4～10mg）:（1～8mg）:（40～60μL）；
步骤三：将SiO2前驱体及硅烷偶联剂加入到混合液A中，室温下搅拌15～40min，获得混合液B，SiO2前驱体及硅烷偶联剂与混合液A的体积比为（5～8）:(2～5):(50～70)μL
步骤四：每间隔5～10min，用移液枪吸取20～100μL混合液B加入到40～70mL处于搅拌状态的载药酪素溶液，搅拌速度300～1000r/min；
滴加完毕后，室温下持续搅拌5～7天，即获得酪素基SiO2双载药复合微胶囊。
步骤一中：
酪素选取食品级或生物级；
酸选取盐酸、甲酸、乙酸、柠檬酸或硼酸；
疏水性药物A选取维生素A、布洛芬、阿司匹林、姜黄素、阿霉素、人参皂苷、水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯乙烷或正己烷。
步骤二中：
两亲嵌段共聚物选取A-B-A或A-B-C类三嵌段共聚物，其中，A和C为亲水性链段，B为疏水性链段；
疏水性药物B选取姜黄素、阿霉素、人参皂苷、维生素A、布洛芬、阿司匹林、水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取四氢呋喃、二氯乙烷、乙醚或正己烷。
步骤三中：
SiO2前驱体选取正硅酸甲酯或正硅酸乙酯；
硅烷偶联剂选取乙烯基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷或乙烯基三甲氧基硅烷。
如所述的酪素基SiO2双载药复合微胶囊的制备方法制得的微胶囊。
所述微胶囊具有能负载及释放药物的外层壁材和内腔。
本发明具有以下优点：
本发明利用天然产物酪素对疏水性药物进行负载，并选用负载药物的酪素作为胶囊壁材，引入SiO2前驱体和另一种疏水性药物，将通过界面聚合法，获得酪素基SiO2双载药微胶囊。这种微胶囊不仅内部空腔可以包覆药物，外层的壁材酪素也可作为一种药物载体，即可实现对两种药物的负载与缓释。
附图说明
图1为所制备出的酪素基SiO2双载药微胶囊原子力显微镜结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
目前尚未发现有关利用酪素同时作为药物载体和胶囊壁材，通过界面聚合法制备酪素基SiO2双载药微胶囊的报道。这种双载药微胶囊的使用，有望可以提高治疗效果，并在一定程度上减少患者用药次数。
本发明涉及的酪素基SiO2双载药复合微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将酪素加入到质量分数为2～4%的酸溶液中，酪素与酸溶液的质量比为1:（100～1000），室温下持续搅拌3～6h，获得酪素溶解液；
然后将溶有疏水性药物A的有机溶剂加入到酪素溶解液中，疏水性药物A与有机溶剂的质量-体积比为（1～12mg）:（20～100μL），搅拌后超声处理5～20min，获得载药酪素溶液；
其中，酪素与疏水性药物A的质量比为（1～10）:1；
步骤二：将两亲嵌段共聚物及疏水性药物B同时加入到400～600μL有机溶剂中，室温下搅拌溶解10～15h，得到混合液A，两亲嵌段共聚物及疏水性药物B与有机溶剂的质量-质量-体积比为（4～10mg）:（1～8mg）:（40～60μL）；
步骤三：将SiO2前驱体及硅烷偶联剂加入到混合液A中，室温下搅拌15～40min，获得混合液B，SiO2前驱体及硅烷偶联剂与混合液A的体积比为（5～8）:(2～5):(50～70)μL
步骤四：每间隔5～10min，用移液枪吸取20～100μL混合液B加入到40～70mL处于搅拌状态的载药酪素溶液，搅拌速度300～1000r/min；
滴加完毕后，室温下持续搅拌5～7天，即获得酪素基SiO2双载药复合微胶囊。
步骤一中：
酪素选取食品级或生物级；
酸选取盐酸、甲酸、乙酸、柠檬酸或硼酸；
疏水性药物A选取维生素A、布洛芬、阿司匹林、姜黄素、阿霉素、人参皂苷、水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯乙烷或正己烷。
步骤二中：
两亲嵌段共聚物选取A-B-A或A-B-C类三嵌段共聚物，其中，A和C为亲水性链段，B为疏水性链段；
疏水性药物B选取姜黄素、阿霉素、人参皂苷、维生素A、布洛芬、阿司匹林、水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取四氢呋喃、二氯乙烷、乙醚或正己烷。
步骤三中：
SiO2前驱体选取正硅酸甲酯或正硅酸乙酯；
硅烷偶联剂选取乙烯基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷或乙烯基三甲氧基硅烷。
由上述制备方法制得的酪素基SiO2双载药复合微胶囊，具有能负载及释放药物的外层壁材和内腔。
实施例1：
步骤一：将酪素加入到质量分数为2%的酸溶液中，酪素与酸溶液的质量比为1: 1000，室温下持续搅拌3h，获得酪素溶解液；
然后将溶有疏水性药物A的有机溶剂加入到酪素溶解液中，疏水性药物A与有机溶剂的质量-体积比为12mg: 20μL，搅拌后超声处理20min，获得载药酪素溶液；
其中，酪素与疏水性药物A的质量比为1:1；
步骤二：将两亲嵌段共聚物及疏水性药物B同时加入到600μL有机溶剂中，室温下搅拌溶解10h，得到混合液A，两亲嵌段共聚物及疏水性药物B与有机溶剂的质量-质量-体积比为10mg: 1mg: 60μL；
步骤三：将SiO2前驱体及硅烷偶联剂加入到混合液A中，室温下搅拌15min，获得混合液B，SiO2前驱体及硅烷偶联剂与混合液A的体积比为8: 2: 70μL
步骤四：每间隔5min，用移液枪吸取100μL混合液B加入到40mL处于搅拌状态的载药酪素溶液，搅拌速度1000r/min；
滴加完毕后，室温下持续搅拌5天，即获得酪素基SiO2双载药复合微胶囊。
步骤一中：
酪素选取食品级；
酸选取盐酸或甲酸；
疏水性药物A选取维生素A、布洛芬或阿司匹林；
有机溶剂选取乙醇或乙醚。
步骤二中：
两亲嵌段共聚物选取A-B-A类三嵌段共聚物，其中，A和C为亲水性链段，B为疏水性链段；
疏水性药物B选取姜黄素、阿霉素或人参皂苷；
有机溶剂选取四氢呋喃或二氯乙烷。
步骤三中：
SiO2前驱体选取正硅酸甲酯；
硅烷偶联剂选取乙烯基三乙氧基硅烷或γ-氨丙基三甲氧基硅烷。
实施例2：
步骤一：将酪素加入到质量分数为3%的酸溶液中，酪素与酸溶液的质量比为1:500，室温下持续搅拌4.5h，获得酪素溶解液；
然后将溶有疏水性药物A的有机溶剂加入到酪素溶解液中，疏水性药物A与有机溶剂的质量-体积比为6mg:60μL），搅拌后超声处理10min，获得载药酪素溶液；
其中，酪素与疏水性药物A的质量比为5:1；
步骤二：将两亲嵌段共聚物及疏水性药物B同时加入到500μL有机溶剂中，室温下搅拌溶解12h，得到混合液A，两亲嵌段共聚物及疏水性药物B与有机溶剂的质量-质量-体积比为7mg:4mg:50μL；
步骤三：将SiO2前驱体及硅烷偶联剂加入到混合液A中，室温下搅拌25min，获得混合液B，SiO2前驱体及硅烷偶联剂与混合液A的体积比为6:3:60μL
步骤四：每间隔7min，用移液枪吸取60μL混合液B加入到55mL处于搅拌状态的载药酪素溶液，搅拌速度600r/min；
滴加完毕后，室温下持续搅拌6天，即获得酪素基SiO2双载药复合微胶囊。
步骤一中：
酪素选取生物级；
酸选取乙酸或柠檬酸；
疏水性药物A选取姜黄素、阿霉素或人参皂苷；
有机溶剂选取四氢呋喃或二氯乙烷。
步骤二中：
两亲嵌段共聚物选取A-B-C类三嵌段共聚物，其中，A和C为亲水性链段，B为疏水性链段；
疏水性药物B选取维生素A、布洛芬或阿司匹林；
有机溶剂选取乙醚。
步骤三中：
SiO2前驱体选取正硅酸乙酯；
硅烷偶联剂选取γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷或3-氨基丙基三乙氧基硅烷。
实施例3：
步骤一：将酪素加入到质量分数为4%的酸溶液中，酪素与酸溶液的质量比为1: 100，室温下持续搅拌6h，获得酪素溶解液；
然后将溶有疏水性药物A的有机溶剂加入到酪素溶解液中，疏水性药物A与有机溶剂的质量-体积比为1mg: 100μL，搅拌后超声处理5min，获得载药酪素溶液；
其中，酪素与疏水性药物A的质量比为10:1；
步骤二：将两亲嵌段共聚物及疏水性药物B同时加入到400μL有机溶剂中，室温下搅拌溶解15h，得到混合液A，两亲嵌段共聚物及疏水性药物B与有机溶剂的质量-质量-体积比为4mg: 8mg: 40μL）；
步骤三：将SiO2前驱体及硅烷偶联剂加入到混合液A中，室温下搅拌40min，获得混合液B，SiO2前驱体及硅烷偶联剂与混合液A的体积比为5: 5: 50μL
步骤四：每间隔10min，用移液枪吸取20μL混合液B加入到70mL处于搅拌状态的载药酪素溶液，搅拌速度300r/min；
滴加完毕后，室温下持续搅拌7天，即获得酪素基SiO2双载药复合微胶囊。
步骤一中：
酪素选取生物级；
酸选取硼酸；
疏水性药物A选取水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取正己烷。
步骤二中：
两亲嵌段共聚物选取A-B-C类三嵌段共聚物，其中，A和C为亲水性链段，B为疏水性链段；
疏水性药物B选取水杨酸或阿克拉霉素；
有机溶剂选取正己烷。
步骤三中：
SiO2前驱体选取正硅酸乙酯；
硅烷偶联剂选取乙烯基三甲氧基硅烷。
表1中测试所用的样品为药物A布洛芬负载在胶囊外壁材，药物B阿司匹林负载在胶囊内核中所得的酪素基SiO2双载药微胶囊。由表1结果可以看出，所得微胶囊可以同时对布洛芬及阿司匹林进行负载，且对比两种药物的负载及缓释效果可以发现：胶囊内核中药物B阿司匹林负载率较高且释放速率较慢，40h累计释放率仅为60%。
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。