肉桂提取物及制备方法及其在帕金森病治疗中的应用与流程

本发明属于中药技术应用领域，具体涉及一种肉桂提取物及制备方法及其在帕金森病治疗中的应用。

背景技术：

帕金森病（PD）又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一。流行病学显示，患病率为15～328/10万人口，>65岁人群约1%；发病率为10～21/10万人口/年。PD病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为：中脑黑质致密部蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体。PD神经生化改变为：中脑黑质致密部蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，（DA减少≥70%时产生PD临床表现），而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。

帕金森病最常见的临床症状有三种：震颤、僵直、运动迟缓，在疾病的早期一般不容易被发现，但临床上如果出现精细活动下降，比如包饺子是捏不上皮，吃饭时筷子老拿不稳，甚至有些人早期出现嗅觉下降等症状。目前，帕金森病的治疗要采用综合治疗的手段，主要包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、神经心理治疗等。但现有的医疗技术暂不能根治帕金森病。对患者的治疗，主要从减轻病痛、延缓疾病发展，提高患者的生活质量着手。因此治疗的重点之一只能是采用以运动疗法为主的综合康复治疗，改善患者功能，提高生活质量。

肉桂（拉丁学名：Cinnamomum cassia Presl），为樟科植物肉桂的干燥树皮。树皮芳香，可作香料，亦是一种名贵中药。具有补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉等功效。能够治命门火衰，肢冷脉微，亡阳虚脱，腹痛泄泻，寒疝奔豚，腰膝冷痛，经闭症瘕，阴疽，流注，及虚阳浮越，上热下寒。发明人在对肉桂及其提取物进行实验研究时偶然发现肉桂及其提取物对改善帕金森病的临床症状具有显著作用，采用肉桂尤其是其提取物对减轻病痛、提高患者生活质量具有显著效果。

技术实现要素：
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本发明公开一种肉桂提取物及制备方法及其在帕金森病治疗中的应用，首先是对肉桂进行热水浸提，得到肉桂提取物。其对改善帕金森病的临床症状具有显著作用，采用肉桂尤其是其提取物对减轻病痛、提高患者生活质量具有显著效果。

本发明一种肉桂提取物，包括如下质量组分组成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量为肉桂纤维。

本发明的另一目的是一种肉桂提取物的制备方法，以肉桂为原料，浸提过程为（1）选将肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）将粉碎肉桂水溶液加热，保温1-5小时；（4）离心或过滤分离，收集上清液，为原滤液；（5）将原滤液经减压浓缩，得浓缩滤液；将浓缩滤液经干燥得肉桂提取物。

本发明所述一种肉桂提取物的制备方法，优选2）所述加水为去离子水，控制加入去离子水的量为肉桂质量的8-20倍，制成粉碎肉桂水溶液，3）控制加热温度为40-90℃。

优选所述一种肉桂提取物的制备方法，其5）所述减压浓缩，控制将原滤液浓缩至原滤液重量的1/8-1/12，得浓缩滤液，所述干燥是将浓缩滤液经真空干燥、热风干燥或喷雾干燥得肉桂提取物。

所述一种肉桂提取物的制备方法，1）所述将肉桂粉碎是将肉桂粉碎至60-100目得粉碎肉桂。

本发明另一目的是一种肉桂提取物及其制剂在帕金森病治疗中的应用或肉桂提取物及其制剂和中草药物在帕金森病治疗中的应用。

本发明所述中草药物优选为黄芪，党参，制首乌，枸杞，丹参，熟地，按相同的质量比混合制成。

优选是控制所述中草药物每一组分的质量分别为10-20。

本发明优选是所述帕金森病治疗中起到改善下列症状或病理特征中的一种或多种 ：

（1）震颤，

（2）僵直，

（3）运动迟缓，

（4）中脑黑质致密部蓝斑神经元色素脱失，

（5）黑质色素变淡及出现路易小体，

（6）神经末梢处多巴胺（DA）减少。

本发明一种肉桂提取物，包括如下质量组分肉桂多酚30-65Wt％，肉桂多糖含量 20-45 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%、肉桂酸0.01-1Wt%、肉桂醇0.01-1Wt%、香豆素0.01-1Wt%组分，余量为肉桂纤维。本发明所述肉桂提取物中还包括香豆酸0.01-0.5Wt%。其单独的使用或与中草药制剂一同使用可用于对帕金森病治疗中的应用，所述的中草药制剂是将上述各组分的黄芪，党参，制首乌，枸杞，丹参，熟地等各10-20质量份制成药剂学上的制剂如制成水剂，制水剂按中草药通用制水剂方法进行制备，用法与用量按现有的中草药水剂方法同。制成的中草药水剂与肉桂提取物一同使用用于防治帕金森病治疗效果更佳。

上述肉桂提取物及其制剂可应用在治疗帕金森病防治中，本发明所述制剂为药剂学上的制剂，其经适当方法制成药剂学上的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂等剂型。

本发明的肉桂提取物是以肉桂为原料，浸提过程为（1）选将肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加入占粉碎肉桂8-20倍重量的水；所述水为去离子水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）将粉碎肉桂水溶液加热到40-90℃，保温1-5小时；（4）离心或过滤分离，收集上清液，为原滤液；（5）将原滤液经减压浓缩至原滤液重量的1/8-1/12，得浓缩滤液；（6）将浓缩滤液经真空干燥、热风干燥或喷雾干燥得肉桂提取物。 肉桂提取物经适当方法制成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂等剂型。

本发明所述的肉桂提取物可用于帕金森病的预防及治疗，可改善下列症状或病理中的一种或多种 ：

（1）震颤

（2）僵直

（3）运动迟缓

（4）中脑黑质致密部蓝斑神经元色素脱失

（5）黑质色素变淡及出现路易小体

（6）神经末梢处多巴胺（DA）减少

下面是利用本发明肉桂提取物或和中草药物一同用于帕金森病的预防及治疗应用情况说明如下。

临床疗效总结 ：

一般性资料 ：一种肉桂提取物应用于临床观察病例41 例，年龄 52 - 75 岁，平均年龄64岁，其中男 28 例，女 13 例。 病程 3 个月-6 年。对照组38 例，年龄 53 - 74 岁，平均年龄65岁，其中男 25 例，女 13 例。 病程 6 个月-6 年。

诊断标准：出现运动迟缓，并且至少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。对所有核心主征的检查必须按照 MDS-统一帕金森病评估量表（MDS-UPDRS）中所描述的方法进行。

一旦明确诊断为帕金森综合征，按照以下标准进行诊断：

临床确诊帕金森病（PD）需要具备：

1. 不符合绝对排除标准

2. 至少两条支持性标准，且

3. 没有警示征象（red flags）

诊断为很可能 PD 需要具备：

1. 不符合绝对排除标准；

2. 如果出现警示征象（red flags）需要通过支持性标准来抵消：

如果出现 1 条警示征象，必须需要至少 1 条支持性标准

如果出现 2 条警示征象，必须需要至少 2 条支持性标准

注：该分类下不允许出现超过 2 条警示征象。

对上述几个名词的解释：

1. 支持性标准

（1）对多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答。在初始治疗期间，患者的功能恢复正常或接近正常水平。在没有明确记录的情况下，初始治疗显著应答可分为以下两种情况：

a. 药物剂量增加时症状显著改善，减少时症状显著加重；不包括轻微的改变。以上改变通过客观评分（治疗后 UPDRS-III 评分改善超过 30%）或主观（可靠的患者或看护者提供明确证实存在显著改变）记录；

b. 明确且显著的「开/关」期波动；必须在某种程度上包括可预测的剂末现象。

（2）出现左旋多巴诱导的异动症

（3）临床体格检查记录的单个肢体静止性震颤（既往或本次检查）

（4）存在嗅觉丧失或心脏 MIBG 闪烁显像法显示存在心脏去交感神经支配

2. 绝对排除标准

出现下列任何一项即可排除 PD 诊断：

（1）明确的小脑异常，比如小脑性步态、肢体共济失调、或者小脑性眼动异常（持续凝视诱发的眼震、巨大的方波急跳、超节律扫视）

（2）向下的垂直性核上性凝视麻痹，或者选择性的向下的垂直性扫视减慢

（3）在发病的前 5 年内，诊断为很可能的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语（根据 2011 年发表的共识标准）

（4）发病超过 3 年仍局限在下肢的帕金森综合征的表现

（5）采用多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗，且剂量和时间过程与药物诱导的帕金森综合征一致

（6）尽管病情至少为中等严重程度，但对高剂量的左旋多巴治疗缺乏可观察到的治疗应答

（7）明确的皮层性的感觉丧失（如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害），明确的肢体观念运动性失用或者进行性失语

（8）突触前多巴胺能系统功能神经影像学检查正常

（9）明确记录的可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于整体诊断学评估，专业评估医生感觉可能为其他综合征，而不是 PD

3. 警示征象（Red Flags）

（1）在发病 5 年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅

（2）发病 5 年或 5 年以上，运动症状或体征完全没有进展；除非这种稳定是与治疗相关的

（3）早期出现的球部功能障碍：发病 5 年内出现的严重的发音困难或构音障碍（大部分时候言语难以理解）或严重的吞咽困难（需要进食较软的食物，或鼻胃管、胃造瘘进食）

（4）吸气性呼吸功能障碍：出现白天或夜间吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息

（5）在发病 5 年内出现严重的自主神经功能障碍，包括：

a. 体位性低血压——在站起后 3 分钟内，收缩压下降至少 30 mmHg 或舒张压下降至少 15 mmHg，且患者不存在脱水、其他药物治疗或可能解释自主神经功能障碍的疾病；

b. 在发病 5 年内出现严重的尿潴留或尿失禁（不包括女性长期或小量压力性尿失禁），且并不是简单的功能性尿失禁。对于男性患者，尿潴留不是由于前列腺疾病引起的，且必须与勃起障碍相关。

（6）在发病 3 年内由于平衡损害导致的反复（>1 次/年）摔倒

（7）发病 10 年内出现不成比例地颈部前倾（肌张力障碍）或手足挛缩

（8）即使是病程到了 5 年也不出现任何一种常见的非运动症状，包括睡眠障碍（保持睡眠障碍性失眠、日间过度嗜睡、快速眼动期睡眠行为障碍），自主神经功能障碍（便秘、日间尿急、症状性体位性低血压）、嗅觉减退、精神障碍（抑郁、焦虑、或幻觉）

（9）其他原因不能解释的锥体束征，定义为锥体束性肢体无力或明确的病理性反射活跃（包括轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应）

双侧对称性的帕金森综合症。患者或看护者报告为双侧起病，没有任何侧别优势，且客观体格检查也没有观察到明显的侧别性

用法用量 ：临床应用时，治疗组采用肉桂提取物，每剂含肉桂提取物0.6g，一天一剂，30 剂为一疗程，早、中、晚三次饭前半小时温水送服。对照组采用盐酸苯海索片，开始一日1～2mg（0.5-1片），以后每3-5日增加2mg（1片），至疗效最好而又不出现副反应为止，一日不超过10mg（5片）。

在使用肉桂提取物对帕金森综合症进行防治时，可单独使用，也还可和上述中草药组分制成的水剂对帕金森综合症的防治效果更佳，上述中草药组分制成的制剂的用法与用量按现有上述各组分用法与用量确定。上述均可用于帕金森病的相关的障碍治疗，预防或延缓其进展。

疗效标准 ： 治愈 ：临床症状完全消失； 显效 ：临床症状改善； 无效 ：临床症状无变化或加重。

治疗效果 ：临床观察病例中，治疗组服药 1-3个疗程，治愈 25例，显效 15例，无效 1例。治疗期间未发生毒副作用。对照组治愈 15例，显效 20例，无效 3例，治疗期间偶有口干、视物模糊等副作用，停药后副作用消失。本实验结果显示肉桂提取物对于帕金森病的治疗效果优于盐酸苯海索片。

附图说明：

图1，为本发明制备的肉桂提取物的HPLC谱图；

图2，为本香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合对照品的HPLC谱图。

说明：对照品溶液的制备，是分别精密称取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸对照品5.12 mg、7.31 mg、14.27 mg、12.50 mg、4.44 mg，分别置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成含香豆酸 0.2048 mg·mL^-1、香豆素 0.2924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.5708 mg·mL^-1、肉桂醛0.5000 mg·mL^-1和桂皮酸0.1776 mg·mL^-1的对照品储备溶液，备用。精密吸取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸对照品储备溶液各1mL置于10 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，即得含香豆酸 0.02048 mg·mL^-1、香豆素 0.02924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.05708 mg·mL^-1、肉桂醛0.05000 mg·mL^-1和桂皮酸0.01776 mg·mL^-1的对照品混合溶液。

样品溶液 ：

取本发明的肉桂提取物在真空干燥箱中80℃下干燥4 h，精密称取约5 mg，置于10 mL容量瓶，用流动相溶解后定容。所有样品溶液均用0.45 µm滤膜过滤，滤液用于液相色谱进样分析。

色谱条件：

色谱柱为Kromasil C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇∶水∶磷酸（45∶55∶0.1，v/v/v）；流速0.8 mL·min^-1；检测波长280 nm；柱温为30℃；以香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸计，理论塔板数均大于6000；香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合对照品溶液和肉桂提取物色谱。

具体实施方式

实施例1：取肉桂100kg粉碎至60-100目后，得粉碎肉桂；向粉碎肉桂中加入去离子水溶液800kg拌匀，制成粉碎肉桂水溶液，将制成的粉碎肉桂水溶液加热到50℃提取3小时，并保温2小时，过滤，收集上清液，为原滤液，将原滤液减压浓缩至100kg，真空干燥得到肉桂提取物。将上述制备的肉桂提取物按医学方法制备成药剂学上的制剂。如取肉桂提取物加淀粉和微晶纤维素制粒、压片，每片含肉桂提取物0.2g， 各阶段尤其是1-2阶段帕金森病患者每日服用3片，30天为一个疗程。正常老年人亦可将本品作保健品服用，用于预防帕金森病的发生发展。