生物可降解镁及控制生物可降解镁的降解速率的方法与流程

本发明涉及生物可降解镁，通过使用以单晶镁或具有以特定结晶取向进行取向的织构结构的多晶镁的晶体取向为基础的结晶各向异性来特别是控制镁在生物体中的降解速率的方法，以及具有通过该方法控制的体内降解速率的镁。

背景技术：

现代医学中的技术进步已经允许用于外科手术目的的植入物，例如皮肤组织或骨骼的附接或固定。由于在治疗后留在体内的植入物可能会引起各种并发症，所以在实现其目的之后，必须通过额外的手术繁琐地去除植入物。

同时，在阻塞的动脉中设置内支架以扩张血管，并允许血液更自由地流动。当内支架长期原位存在时，其金属表面可能引起冠状动脉血栓，并导致已经进行手术的患者的猝死。

由于这些原因，已经进行了将植入物和内支架的材料制造为生物可降解的许多尝试，并提出了使用诸如聚合材料、陶瓷类材料和金属类材料等生物可降解材料。

诸如聚乳酸(pla)和聚乙醇酸(pga)等聚合材料和诸如聚(乳酸-co-乙醇酸)(plga)等共聚物的机械强度低，不适合用于矫形领域或牙种植体。

此外，由于固有的脆性，诸如磷酸三钙(tcp)等陶瓷材料具有低耐冲击性。因此，陶瓷材料用作生物材料是不安全的，因为它们容易断裂。

因此，开发生物可降解金属的需求是巨大的，因为它们具有以下潜力：具备较高的强度、可加工性和延展性。已经提出将诸如镁、铁和钨等金属作为有前景的生物可降解金属。特别是镁作为最适合的生物可降解材料引起了人们的关注。镁合金已经开始用作连接骨头的固定螺钉的部件。

生物可降解材料在生物体内的降解速率应与组织再生率成正比。如果在损伤组织恢复之前降解速率太快并且丧失稳定性，医疗装置将不能发挥所需的功能。如果降解速率太慢，可能会导致上述问题。

因此，在基于生物可降解镁的医疗装置的设计中，生物可降解镁的降解速率的控制是必须考虑的因素。

镁的优势在于具有足够的强度和可锻性。镁的缺点包括体内耐腐蚀性低和溶解过快，这是妨碍镁应用于各种医疗装置的主要因素。

作为用于控制镁的降解速率的方法，韩国未决专利申请公报2010-0053480公开了通过向mg添加诸如zr、mo、nb、ta、ti、sr、cr、mn、zn、si、p、ni和fe等合金元素来改善强度和耐腐蚀性的方法。由于生物体必须施用生物可降解镁，所以对生物体有害的成分不能用作合金元素，因此，耐腐蚀性的改善和通过合金化对降解速率的控制是有限的。

此外，韩国未决专利申请公报2010-0123428揭示了通过控制暴露于生物体的镁的表面积而经由体内电解质的ph的增加速率的差异和由体内镁降解反应产生的羟基离子的量的差异来控制体内镁的降解速率的方法。

使用韩国未决专利申请公报2010-0123428的方法，可以通过控制给定镁材料的表面积来控制降解速率。然而，韩国未决专利申请公报2010-0123428的方法不是控制与生物体接触的镁材料的固有降解速率。因为与组织的体内恢复速率相比降解速率太快，所以难以将该方法应用于降解速率降低到一定水平的情况。

技术实现要素：

【技术问题】

本发明提供了具有通过控制与生物体接触的表面的结晶各向异性而确定的降解速率的镁。

本发明还提供了通过控制与生物体接触的表面的结晶各向异性来确定镁的体内降解速率的方法。

本发明还提供了采用具有与生物体接触的表面的镁的医疗制品，镁的接触表面的降解速率通过控制结晶各向异性来确定。

【技术方案】

根据本发明的第一方面，提供的生物可降解镁具有通过控制与生物体接触的表面的原子堆积密度而确定的生物降解速率。

在第一方面中，镁可以包括纯镁或镁合金。

在第一方面中，镁可以是单晶镁，并且镁的表面可以以特定的晶面取向。

在第一方面中，镁可以是多晶镁，其包含优先以特定的晶面取向的织构。

在第一方面中，镁合金可以是固溶体合金或析出硬化型合金。

在第一方面中，镁合金可以包括选自ca、zn、al、sn、mn、si、sr、li、in、ga、ba、ce、la、nd、gd或y中的至少一种合金元素。

在第一方面中，特定的晶面可以是(0001)、(10-10)、(2-1-10)；与所述晶面晶体学相同的晶面；或原子堆积密度为0.4以上的晶面。

根据本发明的第二方面，提供了用于控制镁的生物降解速率的方法，其中，通过控制与生物体接触的表面的原子堆积密度来确定生物降解速率。

在第二方面中，镁可以包括纯镁或镁合金。

在第二方面中，镁可以是多晶镁，并且可以包括优先以特定的晶面取向的织构。

在第二方面中，镁合金可以是固溶体合金或镁析出硬化型合金。

在第二方面中，镁合金可以包含选自ca、zn、al、sn、mn、si、sr、li、in、ga、ba、ce、la、nd或gd中的至少一种合金元素。

在第二方面中，镁可以是单晶镁，并且与生物体接触的表面是(0001)、(10-10)、(2-1-10)；与所述晶面晶体学相同的晶面；或者原子堆积密度为0.4以上的晶面。

在第二方面中，特定的晶面可以是(0001)、(10-10)、(2-1-10)：与所述晶面晶体学相同的晶面：或者原子堆积密度为0.4以上的晶面。

在本发明的第三方面中，提供了一种由第一方面的镁制成的生物可降解制品，其中，与生物体接触的制品的平面以降解速率相对较慢的晶面取向。

在第三方面中，所述制品可以是医疗制品。

在第三方面中，所述制品可以是植入物或内支架。

【有益效果】

根据本发明的一个实施方式，可以通过采用镁单晶的结晶各向异性，将镁单晶加工为与生物体接触的表面以特定的晶面取向，从而控制镁的降解速率。

此外，根据本发明的另一实施方式，镁的降解速率可以通过在多晶镁中形成织构并控制结晶面和/或优先取向度(即织构化程度)来控制。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施方式处理镁的结晶面的状态。

图2是根据本发明的实施方式制造的11个单晶镁样本中的旋转角度和相应的结晶面的示意图。

图3是显示了根据本发明的实施方式制造的11个单晶镁样本的动电位极化测试的结果的图。

图4显示了由图3的极化曲线获得的点蚀电位。

图5是显示了根据本发明的实施方式制造的11个单晶镁样本的恒电位测试的结果的图。

图6显示了通过恒电位测试获得的相对腐蚀量的比较结果。

图7显示了在暴露于开路电位后由镁单晶样本的3.5％nacl溶液获得的奈奎斯特曲线图中的阻抗谱。

图8a至8d显示了根据本发明的实施方式制造的11个单晶镁样本的xps测试结果。

具体实施方式

下面将参照附图更详细地描述本发明实施方式的构造和操作。

在本发明的以下描述中，如果确定已知功能或组件的详细描述会使得本发明的主题不必要地模糊，则将其省略。此外，当将本发明描述为包含(或包括或具有)某些要素时，应当理解的是，如果没有具体限制，其可以仅包含(或包括或具有)这些要素，或者可以包含(或包括或具有)这些要素和其他要素。

本发明的发明人进行了降低镁的体内腐蚀速率的研究。结果发现，镁的体内降解速率根据以下因素而明显不同：与生物体接触的表面的原子堆积密度；当通过使用晶体各向异性加工镁时，使用镁单晶或具有以特定的结晶方向优先取向的织构的多晶镁。

在进行控制使得与生物体接触的表面的结晶面成为特定的结晶面或主要与特定的结晶面接触的情况下，可以控制镁的体内降解速率以便根据需要降低或增加到工业上可用的程度，从而实现本发明。

在本发明中，术语“镁”包括纯镁和含20重量％以下合金元素的镁合金。

合金元素可以被配置为包含与镁合金化时对生物体无害的组分或内容物，并且可优选包含以下元素中的至少一种：ca、zn、al、sn、mn、si、sr、li、in、ga、ba、ce、la、nd、gd或y。

此外，当与合金元素合金化时，镁合金优选为固溶体合金或析出硬化型合金。

镁的结晶各向异性可以通过单晶镁获得，其可以例如通过bridgman法制备。具体而言，当用单晶材料加工医疗装置时，通过加工与生物体接触的表面以具有特定的晶面，加工后的医疗装置的表面的降解速率根据结晶面而不同。

为了在用单晶加工医疗装置时降低与生物体接触的镁表面的降解速率，可以将医疗装置加工为使得结晶面成为原子堆积密度高的平面，例如(0001)面、(10-10)面、(2-1-10)面或与这些平面晶体学相同的平面。相反，为了增加与生物体接触的表面的降解速率，可以将医疗装置加工为使得结晶面成为原子堆积密度低的平面，例如(51-60)面和(21-30)面。

上述主题被认为是说明性的而不是限制性的，并且所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神和范围内的所有此种修改、增强和其他实施方式。因此，在法律许可的最大范围内，本发明的范围由对所附权利要求及其等同物的最广泛的可能解释来确定，并且不受前述详细描述的限制或限定。

此外，可以将所生产的医疗装置加工为通过对与生物体接触的表面的结晶取向的不同调节而使得特定的表面具有比其他表面更快或更慢的降解速率。

此外，如图1所示，通过使用具有高表面指数的面和具有低表面指数的面交替重复的组合结构，可以精细地控制降解速率。

此外，镁的结晶各向异性可以通过具有织构的多晶镁获得，其优先以特定的结晶方向取向。这种镁可以通过诸如挤出、轧制和拉拔等塑性加工方法来制造。

具体而言，可以将医疗装置加工为获得优先以特定的结晶面取向的织构，并且与生物体接触的医疗装置的表面成为特定的结晶面。在这种情况下，加工后的医疗装置的表面的降解速率可以根据织构的优先取向的结晶面的取向(即织构化)的类型和/或程度而不同。

为了在用单晶加工医疗装置时降低与生物体接触的表面的降解速率，可以将医疗装置加工为使得结晶面成为具有高原子堆积密度的平面，如(0001)面、(10-10)面、(2-1-10)面或与这些平面晶体学相同的平面。相反，为了增加与生物体接触的表面的降解速率，可以将医疗装置加工为使得结晶面成为原子堆积密度低于0.2以下(优选为0.1以下)的平面，如(51-60)面和(21-30)面。

被加工为使得镁的特定结晶面形成在其表面上的医疗装置可以是医用螺钉、管插入件、医用螺栓、医用板、医用卡钉、医用管状网、医用内支架或医用线圈。

此外，被加工为使得镁的特定结晶面形成在其表面上的医疗装置可以是植入物。植入物的实例包括脊柱椎间间隔物、骨填充物、骨板、骨针、骨螺钉、骨支架和牙种植体。

【实施例】

发明人进行了以下实验，以确认单晶镁的特定结晶面的腐蚀特性的差异。

首先，通过所谓的“垂直bridgman法”制造镁单晶，其中纯镁(纯：纯度不低于99.9重量％；杂质：0.006重量％的al，0.01重量％的mn，0.005重量％的si，0.004重量％的fe和0.003重量％的cu)锭放入圆锥形或其他特定形状的石墨模具中，将模具装入立式电阻炉中。将放置有锭的石墨模具在阻挡周围空气的环境中放入圆筒形玻璃容器中，加热至高于熔点的温度，并在炉中下降。从锥体或特定形状的尖端或特定端部以特定方向产生核，其贯穿整个晶体生长，然后生长为单晶，其中将下降速度设定为5mm/h以下。

使用laue背反射法测量制造的镁单晶的晶体取向。使用火花腐蚀机切割单晶，得到11个具有各种结晶取向的样本。

制造的11个样本使用sic砂纸进行机械抛光，并在真空pyrex管中退火以除去在机加工过程中产生的位错。最后，通过使用以2:1的体积比混合的ch3oh和hno3的混合溶液化学除去所制造的样本表面上形成的氧化物。

为了确认结晶取向对腐蚀行为的影响，制备了11个具有垂直于[0001]方向到[10-10]或[2-1-10]方向的平面的样本。

图2是样本的结晶取向的示意图。对应于每个旋转角度的表面指数的细节示于下表1中。

[表1]

将11个制备的样品浸入3.5％nacl水溶液中以进行电化学测试。电化学测试使用由动电位极化测试和恒电位测试组成的电化学评估进行。此时，使用饱和甘汞电极和两根纯石墨棒作为参比电极和对电极。

对于直流测量，使用eg&gpar263a恒电位仪进行动电位极化测试。将样本浸入溶液中1小时，以在进行动电位极化测试之前稳定开路电位。

在从250mv的初始电位到最终点蚀电位的范围内，以0.166mv/s的速率改变电极的电位。将经受腐蚀测试的样本的表面层在开路电压保持1小时，并使用xps分析。

图3显示了具有各种结晶取向的镁单晶的动电位极化曲线。图4显示了从图3的极化曲线获得的点蚀电位。如图3所示，浸渍在3.5％nacl水溶液中的所有结晶取向样本均出现点蚀。

作为动电位极化测试的结果，随着旋转角度自第一(0001)面增加到32°，点蚀电位趋于从-1.57vsce降低到-1.63vsce，而随着旋转角度在(10-10)面内增加到90°，点蚀电位趋于增加到-1.60vsce。可以看出，这种点蚀电位的变化显示出与上表1所示的原子堆积密度的变化几乎一致的趋势。点蚀电位的这种变化意味着，当控制镁表面的晶体取向时，可以将镁表面的点蚀抗性控制在各种值。

接下来，进行恒电位测量以进一步验证结晶取向对腐蚀特性的影响。图5显示在-1.57vsce的电位下进行的恒电位测试的结果。

在本发明实施方式的恒电位测试中，施加于(0001)面的点蚀电位的电位和图5中随时间而变的电流密度的变化与点蚀的开始和蔓延有关。

从图5中可以看出，在恒电位测试中，(0001)面中的点蚀抗性最高。抗性随着旋转角度从0°增加到32°而减小，抗性随着旋转角度增加到90°而增加。

因此，腐蚀量随着旋转角度增加而增加且腐蚀量随着旋转角度进一步增加到90°而减少的结果显示出与动电位极化测试的结果相同的趋势。此种结果由在各个样本的表面上形成的膜的稳定性差异的产生而确定，因此出现耐腐蚀性能的差异。

图6显示了通过恒电位测试腐蚀的样本中的腐蚀量(假设完全腐蚀状态为100时的腐蚀量)的测量结果。如图6所示，样本1的腐蚀量最小，样本5、8、10的腐蚀量也较小，样本2、6和7的腐蚀量较大。

这些结果表明，在0°、90°或其相邻表面产生的膜倾向于有效地阻挡氯离子的侵入。

从图6中还可以看出，在腐蚀量方面，最大值和最小值之间存在约7倍的差异。这种差异表明通过控制单晶的晶面的结晶方向，可以在很大程度上控制体内腐蚀速率。

图7显示了在暴露于开路电位后，由在3.5％nacl溶液中的镁单晶样本获得的奈奎斯特图中的阻抗谱。在图7中，半圆形的凹部由于表面的不均匀性和粗糙度以及样本1～11的点蚀腐蚀引起。旋转角度为0°或90°的样本的圆弧直径大于其他样本，这意味着该样本的点蚀抗性大于其他样本。也就是说，这意味着0°或90°的样本具有比其他样本更为快速的钝化膜形成。

在开路电位下暴露1小时后，通过xps分析表面膜的化学组成。图8显示了本发明实施方式的样本的xps分析结果。

图8a显示了0°样本的xps结果。在表面膜中，检测到对应于mg、cl和o的峰。图8b所示的mg2s峰表明表面膜的镁以mgo和mg(oh)2的形式存在。另外，图8d显示了o1s峰的强度随着样本的角度从0°增加到32°而减小，并随着样本的角度增加到90°而增大。mg峰在32°样本中的强度较小，而cl峰在32°样本中的强度最高。

作为xps分析的结果，在镁表面形成的钝化膜是mgo/mg(oh)2。

同时，当将镁样本浸入nacl3.5％溶液中时，氯离子渗入氢氧化物膜中，并侵蚀镁。作为结果，产生mgcl2，并且镁通过存在于腐蚀产物mgcl2中的孔溶解，并扩散到外部。这种腐蚀机理意味着在镁表面上形成的氧化镁(mgo和mg(oh)2)中的结合度可能对耐腐蚀性有很大的影响。换句话说，随着钝化膜的稳定性增加，可以防止氯离子的吸附，并且可以改善耐腐蚀性。

可以看出，上述动电位极化测试和恒电位测试的结果与上表1中的切割表面的原子堆积密度密切相关。也就是说，具有高原子堆积密度的样本1、5、8和10具有相对低的腐蚀速率，而具有低原子堆积密度的样本2、6和7具有相对较快的腐蚀速率。

这通过具有不同结晶取向的单晶样本中xps光谱的cl峰的强度得到证实。在原子堆积密度较低的样本中，cl峰强度高，这意味着氯离子容易渗透。

从上述结果可以看出，在以低原子堆积密度(高米勒指数)加工表面的情况下，原子之间的间隔大到难以有效阻断金属-金属结合或在表面上形成的腐蚀产物。相比之下，在以高原子堆积密度(低米勒指数)(如0°或90°样本)加工表面的情况下，原子之间的间隔较窄，因此形成具有较高耐蚀性的钝化膜。

【工业应用性】

本发明可以应用于需要生物降解性的医疗领域，如植入物或内支架。