本发明涉及杀虫制剂领域，具体而言，涉及癸氧喹酯制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
球虫病是世界禽类养殖业的一个重要疾病，是由艾美球虫属的多种寄生虫引起的，包括堆形艾美球虫、布氏艾美球虫、巨型艾美球虫、柔嫩艾美球虫、毒害艾美球虫和变位艾美球虫等。这些寄生虫在肠上皮细胞内繁殖，破坏肠粘膜完整性，降低肠道的消化、吸收能力。禽类中，6％～10％的死亡率都是由球虫病引起的；同时，球虫病还会导致家禽生长速率和饲料转化率的降低，由此造成的全球经济损失每年达到数十亿美元。
目前球虫病的防治主要以药物为主，并且化学药物仍是防治的主要手段。化学药物长期使用，容易产生耐药性。因此，针对这一问题，研究开发高效、低毒、广谱的抗寄生虫新药将有巨大的市场。
癸氧喹酯(Decoquinate)20世纪60年代由英国May－Baker公司研制首先合成，其广谱抗球虫活性，使之成为预防和治疗畜禽球虫病效果较好的一种喹啉类药物，可用于防治畜禽尤其是禽类的柔嫩、毒害、堆型、巨型、变位和布氏艾美耳球虫等引起的球虫病。
癸氧喹酯自20世纪60年代以来就在许多国家广泛用于防治禽球虫病。但是，直到2002年才由美国礼来公司在中国注册，并上市销售。目前在我国国内用于兽医临床使用的，主要有6％癸氧喹酯预混剂，或者3％、2.25％的癸氧喹酯溶液剂。产品上市后，在防止禽类球虫病方面得到了广泛的应用。然而由于癸氧喹酯是脂溶性化合物，其水溶性极差，而禽类主要以饮水用药为主，而癸氧喹酯溶液剂又存在储存和运输的不方便性，因此研制可溶性的癸氧喹酯粉剂对进一步推广癸氧喹酯的应用。
现有技术中也对与癸氧喹酯固体制剂进行了研究，例如现有技术中，癸氧喹酯固体分散体及其制备(专利号：200910020452.5)中，公开了将高分子载体高分子载体(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素)溶解于水、乙醇等溶剂中，加入癸氧喹酯与表面活性剂，进行高压均质研磨、减压干燥或喷雾干燥、粉碎等制备固体分散体的技术方案。然而，由该方法中所使用的溶解高分子载体中的溶剂多(≥30％)，制备的分散体需要减压干燥或喷雾干燥，而减压干燥或喷雾干燥的设备价格较为昂贵，购置成本大，中小型企业难以承担；
同时，现有技术癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法(专利申请号200910041022.1)中，公开了癸氧喹酯与固体分散体载体(包括：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30)于120～150℃加热熔融、室温晾干、粉碎等制备癸氧喹酯可溶性粉的技术方案。然而，该方法中，需要加热熔融，温度高，易造成癸氧喹酯的含量下降。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种癸氧喹酯制剂的制备方法，本发明方法原料价格低廉、制备工艺简单，且无需大型高端设备，能够较为方便、快捷的制备癸氧喹酯制剂，同时所制得的制剂具有良好的溶化性和溶出度。
本发明的第二目的在于提供一种癸氧喹酯制剂，所述制剂中，通过将癸氧喹酯与湿润剂、分散剂、亲脂性表面活性剂以及可溶性稀释剂等组分配合使用，从而能够有效提高癸氧喹酯的溶出度，还能够一步制备成颗粒剂、片剂、干混悬剂或者预混剂，并满足不同场合使用的需要。
本发明的第三个目的在于提供一种所述癸氧喹酯制剂的应用。本发明癸氧喹酯制剂能够对球虫病实现有效的治疗，因而能够进一步用于制备治疗球虫病的药物，并能够取得良好的治疗效果。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种癸氧喹酯制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将分散剂溶解于湿润剂中，得到混合溶液；
将可溶性稀释剂粉碎；
将癸氧喹酯、亲脂性表面活性剂以及部分粉碎后的可溶性稀释剂混合，得到混合物A；
将混合物A与混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；
将混合物B与剩余粉碎后的可溶性稀释剂混合，即得到癸氧喹酯制剂。
可选的，本发明中，所述湿润剂为水、乙醇或者乙醇水溶液。
可选的，本发明中，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或者交联聚维酮中的一种或者几种的混合物。
可选的，本发明中，所述亲脂性表面活性剂为脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脱水山梨醇单油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一种或几种的混合物。
可选的，本发明中，所述卵磷脂衍生物为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一种或几种的混合物。
可选的，本发明中，所述可溶性稀释剂为麦芽糊精、无水葡萄糖、预胶化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一种或几种的混合物。
可选的，本发明中，所述部分粉碎后的可溶性稀释剂为碎后的可溶性稀释剂总量的10～30％。
可选的，本发明中，所述方法还包括将所得癸氧喹酯制剂制备成颗粒剂、片剂、干混悬剂或者预混剂的步骤。
同时，本发明还提供了由本发明所述方法制得的癸氧喹酯制剂。
进一步的，本发明也提供了癸氧喹酯制剂在制备治疗球虫病中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明方法，工艺简单，无需大型高端设备；工艺中步骤先与一部分可溶性稀释剂混合，并在后续的步骤中进行干燥，相对完全的湿法制粒而言，本发明方法减少了所要干燥药物的总量，节约了干燥时间，降低大生产工程中对干燥箱的要求，提高了生产效率；
(2)本发明中，所用原辅料均为制药常用辅料，价格低廉，易于推广并见底成本；
(3)制备的体系具有良好的分散性、溶化性、溶出度和混悬性，还可以进一步加工为颗粒剂、片剂、干混悬剂、预混剂，可在符合质量标准前提下，即可饮水施用，也可满足拌料施用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明中，所述癸氧喹酯制剂由以下组分制成：癸氧喹酯、湿润剂、分散剂、亲脂性表面活性剂，以及可溶性稀释剂；
在本发明的一个优选的方案中，所述癸氧喹酯制剂中，原料癸氧喹酯为原辅料总质量的1～10％；优选的，所述癸氧喹酯占原辅料总质量的3～6％；
和/或，所述湿润剂为原辅料总质量的1～5％，例如可以为，但不限于2、3或者4％等；
和/或，所述分散剂为原辅料总质量的0.1～3％，例如可以为，但不限于0.5、1或者2％等；
和/或，所述亲脂性表面活性剂为原辅料总质量的0.1～1％，例如可以为，但不限于0.2、0.5或者0.7％等；
和/或，所述可溶性稀释剂为原辅料总质量的82～98％，例如可以为，但不限于85、90或者95％等。
其中，所述湿润剂为水、乙醇或者乙醇水溶液；优选的，所述乙醇水溶液中，乙醇的浓度低于60％；
同时，还需要控制湿润剂的使用量，通过控制湿润剂的使用量，就能够有效避免对于水和/或乙醇的浪费，并且还能够减少后期烘干所需时间；
其中，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮(K12－K120中的一种)、羧甲基纤维素钠或者交联聚维酮中的一种或者几种的混合物；同样的，对于分散剂的用量也要进行控制，需要保证湿润剂与分散剂的质量克数比大于1，例如湿润剂与分散剂的质量克数比可以控制在(1.5～10)：1等；这样能够保证分散剂能够在湿润剂中完全溶剂；
其中，所述亲脂性表面活性剂为脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇三月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脱水山梨醇单油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一种或几种的混合物，其中，所述卵磷脂衍生物为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一种或几种的混合物；优选的，所述亲脂性表面活性剂为卵磷脂衍生物；更优选的，所述亲脂性表面活性剂为大豆磷脂；
其中，所述可溶性稀释剂为麦芽糊精、无水葡萄糖、预胶化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一种或几种的混合物。
本发明制备方法工艺简单、无需大型高端设备，尤其适用于中小企业，生产设备相对比较落后的企业；本发明制备方法具体如下：
(a)将分散剂溶解于湿润剂中，得到分散剂和湿润剂的混合溶液；
优选的，此步骤中，可以通过搅拌，从而使得分散剂能够完全在湿润剂中溶解；
(b)将可溶性稀释剂粉碎；
优选的，此步骤中，要将可溶性稀释剂粉碎至颗粒的粒径为80目以下；
(c)将癸氧喹酯、亲脂性表面活性剂以及部分粉碎后的可溶性稀释剂混合，得到混合物A；
优选的，此步骤中，所用粉碎后可溶性稀释剂占稀释剂总质量的10～30％；
(d)将混合物A与混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；
优选的，此步骤中，是将干燥后的混合体系粉碎至颗粒的粒径为24～80目之间；
本发明中，正是通过在(d)步骤这一中间步骤中进行干燥，从而能够减少所需干燥的组分和数量，进而减少干燥所需时间；如果再将所有的原辅料都混合之后，再最后进行干燥，则会导致需要干燥的物料太多，导致对干燥设备数量的要求增加，提高成本，同时也会导致生产效率的降低；
(e)将混合物B与剩余粉碎后的可溶性稀释剂混合，即得到癸氧喹酯制剂。
进一步的，本发明中，还可以将制得的癸氧喹酯制剂制备成颗粒剂、片剂、干混悬剂或者预混剂；
其中，颗粒剂可以由癸氧喹酯制剂干法制粒制得；片剂可以由癸氧喹酯制剂压片制得。
实施例1
分别称取或量取适量癸氧喹酯、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮K12、大豆磷脂以及乳糖；
同时，使得癸氧喹酯的质量为原辅料总质量的6％，乙醇的质量为原辅料总质量的5％，聚乙烯吡咯烷酮的质量为原辅料总质量的1％，大豆磷脂的质量为原辅料总质量的1％，余量为乳糖；
然后，按照如下步骤制备癸氧喹酯制剂：
(a)将聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，并使得聚乙烯吡咯烷酮完全溶解，得到混合溶液；
(b)将乳糖粉碎至颗粒的粒径为80目以下，得到乳糖粉；
(c)将癸氧喹酯、大豆磷脂以及部分乳糖粉混合，得到混合物A；
其中，所述部分乳糖粉为乳糖粉总质量的30％；
(d)将混合物A与混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒径为24～80目以下之间，得到混合物B；
(e)将混合物B与剩余乳糖粉混合，即得到实施例1的癸氧喹酯制剂。
实施例2
分别称取或量取适量癸氧喹酯、乙醇－水溶液(乙醇浓度为50％)、羧甲基纤维素钠、脱水山梨醇单硬脂酸酯以及预胶化淀粉；
同时，使得癸氧喹酯的质量为原辅料总质量的1％，乙醇－水溶液的质量为原辅料总质量的3％，羧甲基纤维素钠的质量为原辅料总质量的0.5％，脱水山梨醇单硬脂酸酯的质量为原辅料总质量的0.3％，余量为预胶化淀粉；
然后，按照如下步骤制备癸氧喹酯制剂：
(a)将羧甲基纤维素钠溶解于乙醇－水溶液中，并使得羧甲基纤维素钠完全溶解，得到混合溶液；
(b)将预胶化淀粉粉碎至粒径为80目以下；，得到粉碎的预胶化淀粉；
(c)将癸氧喹酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯以及部分粉碎的预胶化淀粉混合，得到混合物A；
其中，所述部分粉碎的预胶化淀粉为药物所需预胶化淀粉总质量的30％；
(d)将混合物A与混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒径为24～80目以下之间，得到混合物B；
(e)将混合物B与剩余粉碎的预胶化淀粉混合，即得到实施例2的癸氧喹酯制剂。
实施例3
分别称取或量取适量癸氧喹酯、乙醇、交联聚维酮、三油酸山梨坦以及甘露醇；
同时，使得癸氧喹酯的质量为原辅料总质量的3％，乙醇的质量为原辅料总质量的5％，交联聚维酮的质量为原辅料总质量的2％，三油酸山梨坦的质量为原辅料总质量的0.6％，余量为甘露醇；
然后，按照如下步骤制备癸氧喹酯制剂：
(a)将交联聚维酮溶解于乙醇－水溶液中，并使得交联聚维酮完全溶解，得到混合溶液；
(b)将甘露醇粉碎至粒径为80目以下，得到甘露醇粉；
(c)将癸氧喹酯、三油酸山梨坦以及部分甘露醇粉混合，得到混合物A；
其中，所述部分甘露醇粉为甘露醇粉总质量的30％；
(d)将混合物A与混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒径为24～80目以下之间，得到混合物B；
(e)将混合物B与剩余甘露醇粉混合，即得到实施例3的癸氧喹酯制剂。
实验例1
(1)混悬性证明试验
分别称取1g由实施例1－3所制得的癸氧喹酯制剂，并分别100ml水中；结果发现，各组溶液均呈现均匀的分散体系，无明显异物出现，符合饮水体系。
(2)溶化性试验
分别将实施例1－3所制得的癸氧喹酯制剂干法制粒，并分别得到颗粒剂，然后进行溶化性试验；
试验方法：分别取10g各组颗粒剂，并将其加入200ml热水中，搅拌5min，观察。
结果发现，各组溶液呈现均匀分散的均一体，无明显异物。
(3)药效试验
选择30只1日龄小公鸡，然后，将下攻击在健康动物房中饲养至14日后，随机分为3组，每组10只；分别即为实验1组、实验2组和实验3组；
分别对实验1组和实验2组公鸡人工感染鸡柔嫩爱美尔球虫孢子化卵囊80000个；第三组公鸡不感染；
然后，以癸氧喹酯计按照25mg/Kg的用量，将实施例1的药物混于鸡饲料中，并将该鸡饲料喂养实验1组公鸡；同时，实验2组和实验3组喂等量普通饲料；
在感染15日后，对各组中公鸡存活的数量进行统计，并计算存活率；结果发现，实验1、3组中公鸡的存活率为100％、实验2组中公鸡的存活率为60％。
本发明方法操作简单，无需使用大型仪器，就能够便捷的制备具有良好的溶化性和溶出度等性能的癸氧喹酯制剂，所制得的癸氧喹酯制剂也具有良好的球虫病治疗效果。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。