本申请是申请日为2011年7月18日，题为《新颖的环孢霉素a衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用》的中国发明专利申请201180035147.9的分案申请。
本发明涉及新颖的环孢霉素a衍生物，包含它们的药物组合物以及使用它们治疗和预防一种病毒感染的方法。
背景技术：
从真菌中分离得到的天然环孢霉素a是聚氮甲基环十一多肽。环孢霉素a具有免疫抑制剂活性，已经在肾脏，心脏和肝脏的器官移植领域使用了40多年，用于防止器官排斥。环孢霉素a具有的抗炎作用可用于治疗关节炎，严重的牛皮癣，behget氏葡萄膜炎和干眼病。环孢霉素a也被用于治疗溃疡性结肠炎，crohn氏病，斑秃，再生障碍性贫血，1型单纯孢疹病毒造成的基质性角膜炎，系统性红斑狼疮和重症狼疮性肾炎。
环孢霉素a的抗艾滋病病毒(hiv)的作用很早就被发现，(klatzmannd.etal.,1986,cracad.sci.iii,303(9):343-8；wainbergm.a.,etal.,1988,blood,72,1904-10；luban,j.etal.,1993,cell,73,1067–1078,以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素a的非免疫抑制衍生物，nim-811经报告具有强大的的抗艾滋病病毒(hiv)的活性，原因在于它可以抑制亲环蛋白a(franke,e.k.,etal.,1994,nature,372,359–362；thali,m.,etal.,1994,nature,372,363–365；gamblet.r.,etal.,1996,cell,87,1157–1159；rosenwirthb.,etal.,1994,antimicrob.agentschemother.,38,1763–1772，以上文献通过引用并入全文)。
环孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物，例如nim-811(n-甲基亮氨酸-4-环孢霉素a)，debio-025和scy-635,能抑制亲环蛋白a和b的催化活性。而亲环蛋白a和b则可以作用于丙肝病毒蛋白ns5b，并且激发与病毒蛋白的核糖核酸(rna)结合活性。因此，以上的化合物表现出有效的抗丙肝病毒的活性(watashi,k.,etal.,2007,rev.med.virol.,17:245–252.37；inouek.,etal.,2001,nipponrinsho.,59,1326-30；inouek.,etal.,2003,j.gastroenterol.,38,567-72；watashik.,etal.,2003,hepatology,38,1282-8，以上文献通过引用并入全文)。现在，nim-811，debio-025和scy-635正在进行治疗丙型肝炎的临床试验阶段。
nim-811和debio-025与环孢霉素a有类似的化学结构，它们的药代动力学曲线和生物口服利用度并不理想。此外，它们还被人体内的细胞色素p-450代谢，进而诱导产生药物间的相互作用(lillj.etal.,2000,amjhealth-systpharm57,1579，以上文献通过引用并入全文)。
scy-635的药代动力学曲线有所改进并且有着不容易与血清结合的性质。并且它较少的被体内的细胞色素p-450代谢，产生药物间相互作用的可能性降低。(hopkinss.etal.,2010,antimicrob.agentschemother.,54,660，以上文献通过引用并入全文)。但是根据我们的实验室测试，scy-635在化学结构上并不稳定。scy-635容易通过差向异构化转化成它的对映异构体，该对映异构体和亲环蛋白的结合力低，因此抗病毒的活性被减弱。
环孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物也被发现通过抑制亲环蛋白，拥有抗乙肝病毒的活性(chokshis.etal.,2011,abstract190(posterpresentations),46thannualmeetingoftheeuropeanassociationforthestudyoftheliver(easl2011),berlin,march30-april3；tian,x.c.etal.,2010,j.virol.,84,3373–3381；xiaw.l.,etal.,2004,hepatobiliarypancreatdisint.,4,18-22；michaelj.etal.,2003,j.virol.,77,7713–7719，以上文献通过引用并入全文)。
此外，亲环蛋白报道具有调节某些病毒的生命周期和致病机制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道综合征冠状病毒，牛痘病毒(castro,a.p.etal.,2003,j.virol.,77,9052–9068；chen,z.,l.etal.,2005,j.infect.dis.191,755–760；liu,x.,l.etal.,2009,cellmicrobiol.,11,730–741，以上文献通过引用并入全文)。所以，环孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物也拥有抗以上所述病毒的活性。
n-甲基缬氨酸-4-环孢霉素a(sdz220-384)，也是环孢霉素a的非免疫抑制衍生物，和nim-811比较，有相似的化学结构及生物活性(flirietal.,1993,ann.nyacadsci.696,47-53；zenkeetal.,1993,annnyacadsci.23；685:330-5，以上文献通过引用并入全文)。
丙型肝炎病毒(hcv)属于黄病毒的一种，呈球形，直径小(55-65纳米)，是被囊膜包绕的单股正链病毒。丙肝病毒有高复制率和不同寻常的高突变率。大约80％被丙肝病毒感染的人群会发展成为慢性，持续性的感染。超过四百万的美国人被丙肝病毒感染过，全球估计超过二亿人被丙肝病毒长期感染。美国每年估计约有3.5万个新的丙型肝炎病例发生。在所有的慢性肝病中，大约50％是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到约30％，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到约30％。聚乙二醇干扰素和病毒唑(利巴韦林)的合并用药是现在治疗慢性丙型肝炎的标准疗法，但是对于丙肝病毒感染的治愈率较低。最近，美国食品药品管理局(fda)批准了福泰制药(vertexpharmaceuticals)的incivek(telaprevir)和默克(merck)制药公司的victrelis(boceprevir)作为现在治疗丙型肝炎的干扰素和病毒唑合并用药的附加疗法。这两种新药都属于丙肝病毒蛋白酶抑制剂，用于阻止病毒的复制。但是，由于丙肝病毒突变率快，在很短的时间里，就会对新药产生抗药性。因此，仍然需要寻找能有效治疗丙肝病毒感染的方法。
乙型肝炎病毒(hbv)是一种直径约42纳米，部分环状双股dna病毒，由一个27纳米的核心蛋白(乙型肝炎表面抗原,hbcag)，外包含硫的脂蛋白(乙型肝炎核心抗原,hbcag)组成。世界上大约四分之一的人口，超过20亿人曾经感染过乙肝病毒。其中包括3.5亿长期带病毒者。乙型肝炎在亚洲和非洲的部分地区曾经造成流行病传染，在中国现在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎会导致肝硬化和肝癌，是一种现阶段的化疗方法很难有效的致命疾病。虽然乙肝病毒感染可以通过注射疫苗预防，并且病毒量及其复制，通过使用现在的抗病毒药物可以被降低，这些药物如lamivudine(epivir),adefovir(hepsera),tenofovir(viread),telbivudine(tyzeka)和entecavir(baraclude)，以及两种免疫系统调节剂，干扰素alpha-2a和聚乙二醇干扰素alpha-2a(pegasys)。但是现有的药物没有一种可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要寻找能有效治疗或者预防乙肝病毒感染的方法。
环孢霉素a的非免疫抑制衍生物可以和亲环蛋白结合，而亲环蛋白是一类在蛋白质折叠中，能催化脯氨酰顺反异构化的宿主蛋白，在病毒蛋白复制过程的处理和成熟中起着重要的作用。环孢霉素a的非免疫抑制衍生物的抗病毒活性优于现有的抗艾滋病和抗丙肝病毒的药物，是因为它们作用在宿主自身的辅助因子，亲环蛋白上。从遗传障碍的角度上，这对于病毒产生抗药性的要求可能会提高。(rosenwirthb.,etal.,1994,antimicrob.agentschemother.,38,1763–1772；tangh.l.etal.,2010,viruses,2,1621-1634；hopkinss.etal.,2010,oralpresentation,scynexis’sscy-635demonstratesimpressivebarriertoresistanceinhcvtreatment,the45thannualmeetingoftheeuropeanassociationforthestudyoftheliver(easl2010),vienna,austria,april14-18；以上文献通过引用并入全文)。环孢霉素a的衍生物作用于新的靶点，亲环蛋白上，因此代表了一种新的抗丙型肝炎病毒的治病机理。
亲环蛋白(cyclophilins)这一类酶的功能是辅助细胞内合成的其他蛋白的折叠和转运。蛋白质的折叠和错误折叠在一系列疾病的病理生理过程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人类免疫缺陷病毒(hiv)，乙型肝炎病毒(hbv)，丙型肝炎病毒(hcv),单纯孢疹病毒(hsv)；中枢神经系统疾病(中风的线粒体保护，创伤性脑和脊髓损伤，阿尔氏海默症，帕金森氏症，亨廷顿氏病)；癌症；心血管疾病(再灌注损伤，突发性心脏病，慢性心力衰竭)；各类炎症(呼吸道炎症，哮喘，溃疡性结肠炎，风湿性关节炎，干眼病)；肌肉萎缩症，过敏性皮炎，真菌和寄生虫感染的治疗，以及促进毛发生长等。由于环孢霉素a的衍生物作用于亲环蛋白这个靶点上，从而对以上提到的疾病的治疗可以起到重要的作用。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义，虽然类似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本发明的实践或测试中，适用于本文的合适的方法和材料说明如下。所有本发明提及的出版物，专利申请，专利，和其他参考文献的全部内容通过引用并入此处。此外，本发明的方法，材料和实例只是说明性的，而不是意在限制。
技术实现要素：
摘要
一方面，本发明涉及提供一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染，该方法包括给予哺乳动物物种治疗有效量的具有下面分子式(i)的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中的字母符号具有以下含义，并且在每一种情况下均被单独选取：
r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
r2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基；
w是氧或硫；
r3是烷基或取代的烷基，烯或取代的烯，炔或取代的炔，环烷基或取代的环烷基，环烯或取代的环烯，以及
r5是氢或甲基。
另一方面，本发明提供具有下面分子式(ia)的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中的字母符号具有以下含义，并且在每一种情况下均被单独选取：
r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
r2是乙基，1-羟乙基，异丙基或正丙基；
w是氧或硫；
n是3，4，5或6中的一个整数；
每一种情况下，ra和rb独立地为氢；(c1-c4)烷基，任意的被一个或多个基团取代的rd可以相同或不同，在每种情况下，rd独立地为卤素，羟基，o(c1-c4)烷基，c(＝o)(c1-c4)烷基，c(＝o)o(c1-c4)烷基，或ra和rb，并与它们所连接的氮原子一起，形成一个含有3到7个原子的饱和或不饱和的杂环，该杂环包含从下面一组中任选的杂原子，包括氮，氧和硫，和任选的被一个至四个基团所取代，这些基团可以相同或不同，包括(c1-c4)烷基，苯基和苄基
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括至少一个如本发明所述的化合物和药学上可接受的载体。
再进一步，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防病毒感染，该方法包括给予该哺乳动物物种治疗有效量的本发明所述的至少一种化合物。
在另一方面，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染，该方法包括给予该哺乳动物物种治疗有效量的本发明所述的至少一种化合物。
发明详细说明
定义
以下是在本说明书中所使用的术语的定义。除非另有说明，本文所提供的适用于一组或一项的初始定义，可单独适用于该组或整个说明书，或者作为另一组的一部分术语来使用。
本发明中术语“烷基”和“烷”是指包含从1到12个碳原子的直链或支链的烷烃(烃)基团，优选为1至6个碳原子。“烷基”基团的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，以及类似基团。术语“(c1-c4)烷基”是指包含有1到4个碳原子的直链或支链的烷烃(烃)，基团的实例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，和异丁基。术语“(c1-c6)烷基”是指是指包含有1到6个碳原子的直链或支链的烷烃(烃)，基团的实例如正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，同时也包括在术语“(c1-c4)烷基”中说的基团。术语“取代的烷基”是指该烷基基团在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，环烷基，链烯基，炔基，环烯基，杂环基和芳基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中术语“链烯基”是指包含从2到12个碳原子，并至少含有一个碳-碳双键的直链或支链的烃基。典型的这类基团包括乙烯基或烯丙基。术语“(c2-c6)链烯基”是指包含有2到6个碳原子，并至少含有一个碳-碳双键的直链或支链的烃基，基团的实例包括乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，反丁二烯基，正丁二烯基，2-甲基反丁二烯基，2-甲基正丁二烯基，2，3-二甲基丁二烯基，正戊-2-烯基，反戊-1-烯基，正己-1-烯基，反戊-2-烯基，正己-2-烯基，反己-2-烯基，正己-1-烯基，反己-1-烯基，正己-3-烯基，反己-3-烯基，和反己-1，3-二烯基。“取代的链烯基”是指该链烯基在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，环烷基，链烯基，炔基，环烯基，杂环基和芳基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中术语“炔基”是指包含从2到12个碳原子，并至少含有一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。典型的这类基团包括乙炔基。术语“(c2-c6)炔基”是指包含有2到6个碳原子，并至少含有一个碳-碳三键的直链或支链的烃基，基团的实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基。“取代的炔基”是指该炔基基团在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，环烷基，链烯基，炔基，环烯基，杂环基和芳基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中术语“环烷基”是指包含有1至4个环，且每个环含有3至8个碳原子的完全饱和的环状烃基。术语“(c3-c7)环烷基”实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基。“取代的环烷基”是指该环烷基基团在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。以上基团其自身也可以被选择性的取代。取代基的实例还包括连接的螺环或稠环取代，特别是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环(不包括芳杂环)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中的术语“环烯基”是指含有1至4个环，每个环有3至8个碳原子的部分不饱和的环状烃基。基团的实例包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，等。术语“取代的环烯基”是指该环烯基基团在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。以上基团其自身也可以被选择性的取代。取代基的实例还包括连接的螺环或稠环取代，特别是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环(不包括芳杂环)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中的术语“芳基”是指环状的，芳香烃基团，含有1至5个芳环，特别是指如苯基，联苯基或萘基这样的单环或双环结构的基团。凡含有两个或两个以上的芳环(如双环结构，等)，芳环的芳基，可以在一个单一的点(例如，联苯基)处来接入，或稠合的部位(例如，萘基，菲基，等)来接入。术语“取代的芳基”是指该芳香基基团在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至3个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。以上基团其自身也可以被选择性的取代。取代基的实例还包括稠环取代基，特别是稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基，其自身也可以被选择性的取代。
本发明中的术语“杂环”和“杂环化的”是指完全饱和的，或部分或完全不饱和的，包括芳香族(如“芳杂基”)的环状基团(例如，4元至7元的单环，7元至11元的双环，或8元至16元的三环体系)，其中在含有至少一个碳原子的环中有至少一个杂原子。杂环基团的每个环可以含有的杂原子的数目从1至4个不等，杂原子可以为氮原子，氧原子和/或硫原子，其中氮原子和硫原子可选择地被氧化，氮杂原子可选择被季铵化，(术语“芳杂基离子”是指一个带有季氮原子，从而带上正电荷的芳杂基团)。杂环基团可以连接到该分子内含有任何杂原子或碳原子的环或环系统所在的其余部分。单环杂环类基团的实例包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，异恶唑啉基，异恶唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑基，异噻唑烷基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，恶二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧氮杂环基，氮杂环基，六氢二氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，四唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜，1，3-二氧戊环和四氢噻吩-1，1-二氧代噻吩基，和其他类似的基团。双环杂环类基团的实例包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，苯并噻吩基，苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢苯并[b][1,4]二恶英基，奎宁环基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，色原酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶(例如，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基)，或呋喃并[3,2-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，三嗪氮杂基，四氢喹啉，和其他类似的基团等。三环杂环类基团的实例包括咔唑基，苯并吲哚，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基和其他类似的基团。
本发明中的术语“取代的杂环”和“取代的杂环基”(如“取代的杂环芳基”)，是指这样的杂环或杂环基团，在任何可用的连接点，被一个或多个取代基取代，优选为1至4个取代基取代。取代基的实例包括但不限于以下一个或多个的基团：氢，卤素(例如，含单一的卤素取代基的基团，或形成多个卤素取代的基团，如果是后者，基团的实例如三氟甲基或带有cl3基团的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出现的情况下，ra是独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出现的情况下，rb,rc和rd是独立地为氢，烷基，环烷基，杂环基，或芳基,或所述rb和rc一起与氮原子任意的键合所形成的杂环，每一次在re出现的情况下，re是独立地为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，杂环基，或芳基。以上基团其自身也可以被选择性的取代。取代基的实例还包括连接的螺环或稠环取代，特别是螺环连接的环烷基，螺环连接的环烯基，螺环连接的杂环(不包括芳杂环)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠合的杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基，环烯基，杂环基和芳基取代基，其自身也可以被选择性的取代
本发明中的术语“烷基氨基”是指一组具有nhr’的结构的基团，其中r’可以是氢，或是如本文前面所定义的烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基。烷基氨基的例子包括但不限于，甲氨基，乙氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，环丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，新戊氨基，正戊基氨基，己基氨基，环己基氨基，和其他类似的基团。
本发明中的术语“二烷基氨基”是指具有nrr’的结构的基团，其中r和r’的基团各自独立地为本文所定义的烷基或取代的烷基，环烷基或取代的环烷基，环烯基或取代的环烯基，芳基或取代的芳基，杂环或取代的杂环基。基团r和r’在二烷基氨基中可以相同也可以不同。二烷基氨基的例子包括但不限于，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，二(正丙基)氨基，二(异丙基)氨基，二(环丙基)氨基，二(正丁基)氨基，二(叔丁基)氨基，二(新戊基)氨基，二(正戊基)氨基，二(己基)氨基，二(环己基)氨基，和其他类似的基团。在某些具体的实例中，基团r和r’连接形成环状结构。所形成的环状结构可以是芳香化或非芳香化的。环状二烷基氨基的例子包括但不限于，吖啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吡咯基，咪唑基，1,3,4-三氮唑基和四唑基
本发明中的术语“卤素”或“卤”指氯，溴，氟或碘。
除非另有说明，否则含有任何不饱和价的杂原子均被假定为具有足以满足其化合价的氢原子。
本发明中的化合物可形成的盐，同时也在本发明包括的范围内。除非另有说明，本发明涉及的化合物，也理解为包括参照它们所形成的盐。本文中所采用的，术语“盐”，是指与无机和/或有机的酸和碱所形成的酸性和/或碱性的盐。此外，当本发明中的化合物同时既含有一个碱性的基团，例如，但不限于吡啶或咪唑基，和一个酸性基团，例如，但不限于羧酸时，那么两性离子(即“内盐”)就有可能形成，这样形成的两性离子也包含在本文所用的术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐是优选的，尽管其它的盐也会被使用到，例如，在制备过程中所涉及到的分离或纯化步骤。本发明中的化合物当形成其盐时，是通过使化合物i与和它等效量的酸或碱的反应取得，例如，在一种介质中，化合物形成的盐会沉淀出来，或在水性介质中形成，然后通过冷冻干燥得到。
本发明中含有碱性基团的化合物，例如但并不限于，含有胺类，吡啶或咪唑环的化合物，可以与各种有机酸和无机酸形成盐。这样的酸加成盐的例子包括但不限于，乙酸盐(如用乙酸或三卤酸，例如三氟乙酸所形成的盐)，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸二盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡萄糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基乙磺酸盐(例如2-羟基乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)，烟酸酯，硝酸盐，草酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐(例如3-苯丙酸盐)，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸酯，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐(例如与硫酸形成的盐)，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，例如与甲苯磺酸形成的盐，十一酸盐，和其他类似的盐。
有化学结构式i，且具有酸性基团，例如但不仅限于羧酸的化合物，可以与各种有机和无机碱形成盐。这样形成的碱性盐的例子包括但不限于铵盐，碱金属盐，如钠，锂和钾的盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐(例如有机胺盐)，例如苄星胺盐，二环己胺盐，海巴明胺盐(与n,n-双(脱氢)乙二胺成盐)，n-甲基-d-葡糖胺，n-甲基-d-羟乙酰胺，叔丁基胺，以及与氨基酸，如精氨酸，赖氨酸等的盐。含氮的碱性基团可以被化学试剂季铵化，此类的化学试剂，例如低级烷基卤化物(甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如，二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸盐)，长链卤化物(例如，癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物等)，以及其他类似化合物都在此列。
本发明所包括的化合物的前药化物和溶剂化物也都作为本发明的一部分。本发明中采用术语“前药”所代表的化合物，给受试者施用后，经过化学转化处理的代谢或化学过程，得到有化学结构式i的化合物，或它的盐和/或溶剂化物。化学结构式i的表示的化合物的溶剂化物包括其水合物。
化学结构式ⅰ表示的化合物，和它的盐或溶剂化物，它们可能以互变异构的形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构形式，都作为本发明的一部分。
本发明中的化合物的所有立体异构体(例如，那些由于各种取代基上的不对称碳原子的存在而产生的异构体)，包括对映体形式和非对映异构体，也都作为本发明的一部分。本发明中的化合物的单个立体异构体，可以是基本上不含有其它异构体(例如，作为具有指定的活性的纯的或基本上纯的旋光异构体)；也可以是混合的，例如，作为外消旋体或与所有其他，或其他选定的立体异构体而存在。本发明中的化合物的手性中心的s或r构型，遵循国际纯粹与应用化学联合会(iupac)1974年推荐的规则。以外消旋体形式存在的化合物，可以通过物理方法获得拆分，例如，分步结晶，通过形成非对映异构体衍生物来分离或结晶，或通过手性柱色谱的方法来分离。单独的光学异构体可以通过任何合适的方法从外消旋体获得，包括但不限于传统的方法，例如，可以与光学活性的酸反应，然后通过结晶形成盐。
本发明中的化合物，通过它们的制备方法，经过优选分离和纯化，得到的组合物的重量等于或高于化学结构式i所代表的化合物90％的量，例如，等于或高于95％，等于或高于99％的结构式i所代表化合物(即“基本上纯的”化合物i)。然后，如本发明所说明的来使用或配制。这种“基本上纯的”化合物也作为本发明的一部分被包括在本发明中。
本发明中的化合物的所有构型异构体，无论是以混合形式，或以纯的或基本上纯的形式存在，都作为本发明的一部分而被包括。本发明中对于化合物的定义还包括顺式(z)和反式(e)的烯烃异构体，以及具有顺式和反式异构体的环烃或杂环。
基于本发明中的所有规范，化合物结构中的基团和取代基可以通过选择，从而达到提供稳定的组分和化合物的目的。
本发明从下面开始更详细地描述特定的官能团和化学术语的定义。基于本发明的目的，化学元素的定义是根据cas版本(第75版)的《化学和物理手册》中涵盖的周期表中的元素来确定。通常特定的官能团的定义也在该手册中可以查到。此外，有机化学，以及特定的官能基团和反应性的一般原理，在《有机化学》中可以查到(thomassorrell所著，大学科技图书出版，sausalito，1999年版)，其中的全部内容通过引用并入本文。
某些本发明中的化合物可能以特定的几何异构体或立体异构体的形式存在。本发明包括了所有这些化合物，包括顺式和反式异构体，r-和s-对映异构体，非对映异构体，(d)-构型异构体，(l)-构型异构体，外消旋混合物，和其他混合物，均在本发明包括的范围内。额外的不对称碳原子，可能在像烷基类的取代基中出现。所有这些异构体，以及它们的混合物，都被包括在本发明中。
本发明中的同分异构体的混合物，可以根据本发明，含有异构体任何各种的比率。例如当只有两种异构体同时存在时，该混合物两种异构体的比率可以是从50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99：1，到100:0中的任意一种。异构体的所有比率都被包括在本发明中。本领域的普通技术人员将很容易理解类似的比率的概念，即使在更复杂的异构体出现时。
例如，如果某一个特定的本发明中的化合物，其对映体需要获得的时候，该对映体可以通过不对称合成制备，或通过手性助剂的衍生化，通过对其中非对映异构体混合物的分离和之后的手性助剂裂解，来得到所需的纯的对映体。另外的一种途径是，当分子中含有碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如羧基时，选择合适的具有光学活性的酸或碱就可以形成非对映体的盐，运用在本领域中众所周知的技术，通过对形成的非对映体盐的拆分，随后的分级结晶或色谱分离，最终可以还原成的所需要的纯的对映体。
至此可以理解的是，本发明中的化合物，如上所述，可以被任意数量的取代基或官能团所取代。在一般情况下，术语“取代的”，无论前面有没有术语“任选”,和本发明中的化学结构式包含的取代基，是指在一个给定的结构中，氢自由基被某个特定的基团所替代。当在任何给定的化合物结构中，有一个以上的位置可以从被指定的组中选择一个以上的取代基来进行取代的情况下，所选择的取代基在每一个位置都可以相同，也可以不同。如本文所用的术语“取代的”，考虑到包括所有可容许的有机化合物的取代基。从一个广泛的方面来说，允许的取代基包括无环的和环状的，带支链的和直链的，碳环的和杂环的，芳香族和非芳香族的所有有机化合物取代基。从本发明的目的出发，例如氮这样的杂原子，可以被氢和/或这里描述的可以满足杂原子的化合价的任何允许的有机化合物取代基来取代。此外，本发明的目的不是要以任何方式限制所允许的有机化合物的取代基。本发明中所设想的的取代基和其他可能的变量的组合，宗旨在于通过优选，形成稳定的化合物，并可用于治疗例如传染性疾病或增殖性的病症。本文所用的术语“稳定的”，优选是指化合物具有的稳定性，足以允许通过制造的过程，并且保持在一段足够长的时间内可以进行检测，优选的目的是该化合物能在足够长的时间内始终保持本发明所详述的有益的治疗目的。
化合物
环孢霉素a及其衍生物属于强效病毒抑制剂，可以抑制如艾滋病病毒(hiv)，乙型肝炎病毒(hbv)和丙型肝炎病毒(hcv)。当一个r-构型的的取代基被引进到环孢霉素a处于3位的肌氨酸时，就可以得到高的抗病毒活性，这种结果是和有较高的亲环蛋白的结合活性相关的。
一方面，本发明涉及提供一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染。该方法包括给予哺乳动物物种治疗有效量的具有下面分子式(i)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：
r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
r2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；
w是氧，或硫；
r3是烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代的环烷基，或环烯基或取代的环烯基；以及
r5是氢或甲基。
在另一方面，本发明涉及提供一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染。该方法包括给予哺乳动物物种治疗有效量的
具有下面分子式(i)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：
r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
r2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；
w是氧，或硫；
r3是：
(c1-c6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团r4取代；
(c2-c6)含2个至6个碳的烯基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，氨基，单取代烷基的氨和双取代烷基的氨；
(c2-c6)含2个至6个碳的炔基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，氨基，单取代烷基的氨和双取代烷基的氨；或者是
(c3-c7)含3个7个碳的环烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，羟基，氨基，单取代烷基的氨和双取代烷基的氨；
r4是卤素，羟基，含1个至6个烷基碳链的酮，羧酸，含1个至6个烷基碳链的酯，–nrarb，或者是–nrc(ch2)mnrarb；
每一种情况下ra和rb独立地是：
氢；
(c1-c6)含1个至6个碳的烷基，可任选被一个或多个的相同的或不同的基团rd取代；
(c2-c6)含2个至6个碳的烯基，或含2个至6个碳的炔基；
(c3-c7)含3个7个碳的环烷基，可任选被含1个至6个碳的烷基取代；
苯基，可任选被1个至5个相同的或不同的基团取代，这些基团可以是卤素，含1个至6个烷基碳链的醚，含1个至6个烷基碳链的酯，氨基，单取代烷基的氨和双取代烷基的氨；或是
一个杂环，可以是饱和的或不饱和的，该杂环由五个或六个原子组成，其中可有一至三个选自氮，硫和氧，可相同或不同的杂原子；
或ra和rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自由烷基，苯基和苄基组成的组中；
rc每次出现时，独立地是氢或含1个至6个碳的烷基
rd每次出现时，独立地是卤素，羟基，含1个至6个烷基碳链的醚，含1个至6个烷基碳链的酮，含1个至6个烷基碳链的酯，或是-nrerf；
re和rf每次出现时，独立地是氢，或含1个至6个碳的烷基；
r5是氢或甲基，以及
m是2，3，4，5中的一个整数。
在某些实施例中，r1是正丁基或以下结构
在某些实施例中，r2是乙基。在某些其他的实施例中，r2是1-羟乙基。又在其他实施例中，r2是异丙基。又在其他实施例中，r2是正丙基。
在某些实施例中，w是氧。在某些其他的实施例中，w是硫，或者w是碳。
在某些实施例中，r5是氢。在某些其他的实施例中，r5是甲基。
在某些实施例中，m是2。在某些其他的实施例中m是3。又在其他实施例中，m是4或5。
在某些实施例中，化合物具有下面分子式(ia)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有的含义如下：
在某些实施例中，r3是-(ch2)nnrarb，其中n是2，3，4，5或6中的某个整数；并且ra和rb每次出现时，独立地是氢或含1个至4个碳的烷基，该烷基可任选被一个或多个的相同的或不同的基团rd取代，其中rd每次出现时，独立地是卤素，羟基，含1个至4个烷基碳链的醚，含1个至4个烷基碳链的酮，含1个至4个烷基碳链的酯；或当ra和rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自由烷基，苯基和苄基组成的组中。
在某些实施例中，r3是-(ch2)nnrarb，其中n是2，3，4，5或6中的某个整数；并且ra和rb出现时，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自由烷基，苯基和苄基组成的组中。
在某些实施例中，n是2。在某些其他的实施例中n是3。又在其他实施例中，n是4，5或6。
在某些实施例中，r3是2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-单烷氨乙基，2-单烷氨丙基，3-单烷氨丙基，2-二烷基氨乙基，2-二烷基氨基丙基，或3-二烷基氨丙基，其中所述的烷基是含1个至4个碳的烷基。
在某些实施例中，r3是2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-单烷氨乙基，2-单烷氨丙基，3-单烷氨丙基，2-二烷基氨乙基，2-二烷基氨基丙基，或3-二烷基氨丙基，其中所述的烷基是含1个至4个碳的烷基。其中r3是二甲基氨基乙基，二乙基氨基乙基，甲基乙基氨基乙基，甲基异丁基氨基乙基，乙基异丁基氨基乙基，甲基叔丁基氨基乙基，或乙基叔丁基氨基乙基。
在某些实施例中，r3是
其中n是2，3，4，5或6中的某个整数。在某些实施例中，n是2。在某些其他的实施例中n是3。又在其他实施例中，n是4，5或6。
在某些实施例中，化合物具有下面分子式(ii)的结构：
其中w是硫或氧；
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
在某些其他的实施例中，化合物具有下面分子式(iii)的结构：
其中n是2，3，4，5或6中的某个整数
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基
或者
其中rc是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基。
又在其他实施例中，化合物具有下面分子式(iv)的结构：
其中w是硫或氧；以及
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
又在其他实施例中，化合物具有下面分子式(v)的结构：
其中w是硫或氧；
n是2，3，4，5或6中的某个整数；
ra是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基；
或者
又在其他实施例中，化合物具有下面分子式(vi)的结构：
其中w是硫或氧；以及
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
又在其他实施例中，化合物具有下面分子式(vii)的结构：
其中w是硫或氧；
n是2，3，4，5或6中的某个整数；
ra是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
或
又在其他实施例中，化合物为：
[(r)-2-(n,n-二乙氨基)-乙硫基-肌氨酰]-3-环孢霉素；
[(r)-2-(n-异丙基-n-乙氨基)-乙硫基-肌氨酰]-3-环孢霉素；
[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-异亮氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-缬氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-缬氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-缬氨酰]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-缬氨酰]-4-环孢霉素；或
[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-缬氨酰]-4-环孢霉素,或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(ia)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中的符号具有以下含义，并且，对于每一种情况下，均独立地选自下面各组基团：
r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；
r2是乙基，1-羟基乙基，异丙基或正丙基；
w是氧，或硫；
n是3，4，5或6中的某个整数；
每一种情况下ra和rb独立地是：氢，或含1个至4个碳的烷基，该烷基可任选地被一个或多个的相同的或不同的基团rd取代，其中rd每次出现时，独立地是卤素，羟基，含1个至4个烷基碳链的醚，含1个至4个烷基碳链的酮，含1个至4个烷基碳链的酯；或当ra和rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自含1个至4个碳的烷基，苯基和苄基组成的组中。
r1是正丁基。
在某些实施例中，r1是正丁基。在某些其他的实施例中，
r1是(反)-丁-2-烯基。
在某些实施例中，r2是乙基。
在某些实施例中，w是氧。在某些其它实施例中，w是硫。
在某些实施例中，ra和rb每一次出现，独立地是：氢，或含1个至4个碳的烷基。在某些其它实施例中，ra和rb，它们与所连接的氮原子一起，形成含有三至七个原子组成的饱和的或不饱和的杂环，该杂环可任选地含有来自氮，氧和硫组成的组中的另一杂原子，也可任选地被一至四个基团取代，这些基团可以相同或不同，并选自含1个至4个碳的烷基，苯基和苄基组成的组中。
又在其他实施例中，(ch2)nrarb是选自以下的基团：
其中n是3，4，5或6中的某个整数。
在某些实施例中,r5是氢。在某些其他实施例中，r5是甲基。
在一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(ii)的结构，或其药学上可接受的盐。
其中w是硫，或氧；
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(iii)的结构，或其药学上可接受的盐。
其中w是硫或氧；
n是3，4，5或6中的某个整数；
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
或
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(iv)的结构，或其药学上可接受的盐。
其中w是硫，或氧；
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(v)的结构，或其药学上可接受的盐。
其中w是硫或氧；
n是3，4，5或6中的某个整数；
ra是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
或
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(vi)的结构，或其药学上可接受的盐。
其中w是硫，或氧；
ra是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
又在另一方面，本发明提供的化合物具有下面分子式(vii)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中w是硫或氧；
n是3，4，5或6中的某个整数；
ra是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基,以及
rb是氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，新戊基，苯基，苄基，
或
又在另一方面，本发明提供的化合物的结构可以从本发明的附表1中1号至496号
的举例中选取，或是这些化合物其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供的化合物是从以下中选取：
[(r)-2-(n,n-二乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-环孢霉素；
[(r)-2-(n-异丙基-n-乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-环孢霉素；
[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素；
[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素；或
[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素,或药学上可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所描述的至少一种化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
进一步讲，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防一种病毒感染。该方法包括给予有需要的哺乳动物物种治疗有效量的本发明所描述的至少一种化合物。在某些实施例中，这种病毒感染是艾滋病病毒(hiv)感染。在某些其他的实施例中，这种病毒感染是乙型肝炎病毒(hbv)感染。又在其他实施例中，这种病毒感染是丙型肝炎病毒(hcv)感染。在其他实施例中，这种病毒感染可以是甲型流感病毒感染，严重急性呼吸综合征冠状病毒感染，或是牛痘病毒感染。又在其他实施例中，这种病毒感染是单纯疱疹病毒感染。
在又一个方面，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防丙型肝炎病毒感染或是乙型肝炎病毒感染。该方法包括给予有需要的哺乳动物物种治疗有效量的本发明所描述的至少一种化合物。
在又一个方面，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防中枢神经系统疾病。该方法包括给予有需要的哺乳动物物种治疗有效量的本发明所描述的至少一种化合物。在某些实施例中，这种中枢神经系统疾病包括中风的线粒体保护，创伤性脑和脊髓损伤，阿尔氏海默症，帕金森氏症，亨廷顿氏病。
在又一个方面，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防心血管疾病。该方法包括给予有需要的哺乳动物物种治疗有效量的本发明所描述的至少一种化合物。在某些实施例中，这种心血管疾病包括再灌注损伤，突发性心脏病，慢性心力衰竭。
在又一个方面，本发明提供了一种方法，用于在有需要的哺乳动物物种中，治疗或者预防一种炎症。该方法包括给予有需要的哺乳动物物种治疗有效量的本发明所描述的至少一种化合物。在某些实施例中，这种炎症包括呼吸道炎症，哮喘，溃疡性结肠炎，风湿性关节炎，或干眼病。
制备方法：
化合物nim-811(n-甲基-异亮氨酰-4-环孢霉素)和sdz220-384(n-甲基-缬氨酰-4-环孢霉素)的制备，是通过在环孢霉素a的3位和4位选择性地开环反应来完成。
(papageorgiouc.etal.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676及其引用文献11:su,z.,wenger,r.未发表结果；papageorgiouc.etal.,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272及其引用文献14:su,z.,wenger,r.未发表结果，以上文献通过引用并入全文)。
环孢霉素a的一个非免疫抑制衍生物，debio-025，也是通过使用这种制备方法来作为一个关键步骤而合成得到。(参见专利pct/ib2005/003205,美国专利nos.6,927,208,7,439,227,wo2000/01715,wo2006/038088，以上文献通过引用并入全文)。
r＝hsdz-220-384,n-meval-4-cyclosporin
r＝mesdz-nim-811,n-melle-4-cyclosporin
化合物nim-811和sdz220-384[结构式(i)],它们的化学结构式中3位的肌氨酸的衍生物的制备，采用了dieterseebach博士的制备方法，即通过与一种碱，例如，二异丙基氨基锂(lda)的反应，在肌氨酸的位置生成烯醇化物，然后该烯醇化物被亲电子的二硫化物捕获，从而形成所需要的硫醚侧链。(seebachd.等.,1993,helv.chim.acta,76,1564-1590；美国专利，nos.6,583,265,7,718,767；以上文献通过引用并入全文)。
环孢霉素a的3位的肌氨酸有醚侧链的衍生物的制备由c-chem和scynexis的报道，通过使用类似的方法，在第一步就引入硫醚侧链，再通过互换转换成醚侧链。(美国专利nos.6,583,265,7,718,767；以上文献通过引用并入全文)。
通过对环孢霉素a的结构中处于1位的n-甲基-丁烯基-苏氨酸(mebmt)上的双键的氢化反应可以得到(二氢-n-甲基-丁烯基-苏氨酸)-1-环孢霉素，参见前sandoz和novartis公司的专利。(美国专利nos.4,108,985,5,767,069,和5,981,479,以上文献通过引用并入全文)。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含本文所描述的至少一种化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及其药学上可接受的载体。
本文所用短语“药学上可接受的载体”表示药学上可接受的材料，组合物或媒介，如一种液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料，这种“载体”参与携带或输送目标药物，从一个器官或身体的一部分，到另一个器官或身体的一部分。每种载体必须是“可接受的”，即它与该制剂中的其它成分可相容，且不损害病人。一些可以作为药学上可接受的载体的材料的例子包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，和其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和纤维素乙酸乙酯；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇类，如丁二醇酯；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和在药物制剂中的其他无毒的相容物质。
正如上文所述，本发明中的药物在某些实施例中，可以用它们在药学上可接受的盐的形式被提供。从这方面来说，术语“药学上可接受的盐”，是指本发明中化合物的相对无毒的无机和有机的酸加成盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化的过程中通过原位制备而获得，或通过单独使用本发明纯化过的化合物，在其游离碱形式下与合适的有机或无机酸反应，再分离由此形成的盐。代表性的盐类包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸一氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂醇硫酸盐，及其他类似的盐。(举例参见文献，bergeetal.,(1977)“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66:1-19)。
本发明中化合物的药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或季铵盐的化合物，例如，从无毒的有机酸或无机酸生成的盐。常用的无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，和类似的酸；和从有机酸制备的盐，如乙酸，丁酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，及其他类似的酸。
在某些情况下，本发明中的化合物可能含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱结合，形成药学上可接受的盐。在这些实例中的术语“药学上可接受的盐”是指本发明中的化合物的相对无毒的无机和有机碱的加成盐。同样，这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化的过程中通过原位制备而获得，或通过单独使用本发明纯化过的化合物，在其游离酸形式下与合适的碱反应，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐；或与氨反应；或与药学上可接受的有机的伯胺，仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝的盐等。可使用的形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪和类似物。(举例参见文献,bergeetal.,supra)
湿润剂，乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以出现在该组合物中。
本发明中的制剂包括那些适用于口服，鼻腔，人体局部(包括颊和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药方式。该制剂可方便地以单位剂量的形式，并可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料相结合，以产生一个单一的剂量的药物活性成分的含量，将根据被治疗的主体，和特定的给药方式而有所不同。其中产生一个单一的剂量形式的活性成分的含量，根据结合的载体材料，通常是其能产生治疗效果的化合物的含量。一般情况下，以100％来计，该含量可以从大约1％至大约99％的活性成分的范围内变动，优选的是从大约5％至大约70％的范围内变动，最优选的从大约10％至大约30％的范围内变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分相联合。通常情况下，该制剂的制备是把本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或两者都有，均匀和紧密地联合在一起，然后，如有必要，将产物成形。
本发明的制剂适合于口服给药，可以是胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(通常的形式，是用蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶作为调味的基础)，粉剂，颗粒剂，或作为在水性或非水性的液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水型的液体乳液，或是酏剂或糖浆，或锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂和等，每个都含有预定量的本发明中的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为大丸剂，药糖剂或糊剂施用。
在本发明的用于口服给药(胶囊，片剂，丸剂，糖锭剂，粉剂，和颗粒剂等)的固体剂型中，其中的活性成分可与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠或二钙磷酸盐；活性成分可以和/或以下的任何材料混合：填料或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，碳酸钠，和羟基乙酸淀粉钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，如季铵类化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯，和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和它们的混合物；以及着色剂。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物作为软性和硬性填充的明胶胶囊中的填料来使用，例如作为赋形剂来使用的乳糖或牛奶糖，以及高分子量的聚乙二醇等。
本发明中的片剂可通过与一种或多种任选的辅助成分经压制或模制而获得。可使用粘合剂(例如，明胶或羟基丁基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备压制的片剂。模制的片剂，可以通过用一种惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模制获得。
本发明中的片剂，和本发明中其他固体剂型的药物组合物，如糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂，可任选地配以刻痕或制备上包衣和外壳，如熟知的肠溶包衣和其它在药物制剂中的包衣类型。它们也可被配制成，以缓释或控释的方式释放其中活性成分的制剂剂型，通过使用像，能提供所需的释放曲线的不同比例的羟基丁基甲基纤维素，以及其他聚合物基质，脂质体和/或微球体。它们可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过可以溶解在无菌水中的无菌的固体组合物的灭菌剂，或在即将使用前的一些其它的无菌可注射介质。这些组合物也可以任选包含遮光剂和可能的某种组合物，它们只释放活性成分，以任选地某种延迟的方式，优先地在胃肠道的某些部分释放。可使用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。在适合的时候，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂做成微胶囊的剂型使用。
本发明中的化合物的用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳浊剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了其中的活性成分，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丁二醇，1,3-丁二醇，油类(特别是，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。此外，环糊精类，例如羟丁基-β-环糊精，可以用来溶解化合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，色素，香料和防腐剂。
悬浮液，除包含的活性化合物外，可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇，脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，铝的金属氢氧化物，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
本发明的药物组合物用于直肠或阴道给药的剂型可以呈现为栓塞剂，其制备是通过使用一个或多个本发明中的化合物，与一种或多种适合的无刺激性的赋形剂或载体的混合来完成。例如，可以和可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐混合，这类混合物在室温下为固体，但在体温条件下，会在直肠或阴道腔内融化成液体，从而在体内释放出本发明中的活性成分。
本发明中适合于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫或喷雾制剂，且其中所含有的载体是本领域中已知的。
本发明中的化合物用于局部或经皮肤给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。其中的活性成分，可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂，发泡剂混合。
在软膏，糊剂，霜剂和凝胶剂类的剂型中，除了含有本发明中的活性化合物外，还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪，油类，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，有机硅类，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在粉末类和喷雾剂类的剂型中，除了含有本发明中的一种化合物外，还可以包含赋形剂，诸如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。另外，喷雾剂亦可以含有常用的发泡剂，如氯氟烃类化合物，和挥发性的未取代烃类，如丁烷。
本发明中的化合物运用在透皮贴剂中时，这种剂型的附加优势是可以将药物以可控的方式输送至人体内。这类剂型可以通过溶解，或借助介质来分散药物。吸收促进剂也可以增加本发明的药物通过皮肤而流动。这种流动的速率可以通过提供速率控制膜，或将化合物分散在聚合物基质或凝胶里来控制。
眼科用制剂，如眼用软膏，粉剂，溶液等，也可考虑作为本发明包括的范围内。
本发明中适用于肠胃外给药的药物组合物，是由包括一种或多种本发明中的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳剂，或只为调配无菌注射溶液或分散液前才使用的无菌粉末所组合而成。其中可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，其他溶剂，从而产生与接收者的血液等渗的药物制剂，或产生悬浮剂或增稠剂。
在某些情况下，为了延长药物的作用的时间，可采取减缓从皮下或肌内注射药物的吸收的方法。可通过使用具有结晶的液体悬浮液或水溶性差的无定形材料的液体悬浮液来达到目的。药物的吸收速率将取决于它的溶解速率，接下来，溶解速率可能取决于晶体的大小和结晶的形态。另外可采用的，延迟吸收肠胃外给药方式是将药物溶解或悬浮在油类介质中。长效注射剂的策略之一包括使用聚乙烷和聚环氧丁烷的共聚物，这种注射剂在室温下为流体形态，而在体温下产生固化。
注射剂形式是将目的化合物在可生物降解的，如聚乳酸及其复合共聚物这类的聚合物中，形成微囊矩基质。根据药物与聚合物的比率，和采用的特定聚合物的性质，达到控制药物的释放速率的目的。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。注射制剂还可以通过把药物滞留在能和身体组织相容的脂质体或微乳状液的方法来制备。
当本发明中的化合物对人类和动物作为药用时，它们可以自身被使用，或作为药物组合物来使用。当作为药物组合物来使用时，表现为含有一定比例，如0.1％至99.5％(最好在0.5％至90％之间)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
本发明中的化合物和药物组合物中可以使用在联合疗法里，即本发明中的化合物和药物组合物可以与一种或多种其它所需的治疗或医疗程序同时给药，或之前给药，或之后给药。采用需要特定组合的疗法时(即包括其它所需的治疗或医疗程序)，将考虑到兼容性所需的治疗和/或医疗程序，以及所需达到的治疗效果。同时也可以理解的是，采用的治疗方法治疗相同的病症时，即可能达到理想的效果(例如，本发明中的化合物可与其他抗丙肝病毒感染的药物同时给药)，也可能达到不同的效果(例如，控制任何不良的结果)。
本发明中的化合物给药方式包括，静脉内给药，肌肉内给药，腹膜内给药，皮下给药，局部给药，口服给药，或其他可接受的给药方式。本发明中的化合物如果条件适用，那么也可用于治疗哺乳动物(即人类，家畜和当地动物)，鸟类，爬行类，和任何其他有机体生物的关节炎症。
本发明还提供包括有一个或多个容器，内含一种或多种本发明中的药物组合物的成分的药物包或试剂盒。可以选择与以上的容器适配的通知单，该通知单包括由政府机构监管的药品或生物制品的制造，使用或销售的规定，以及在对人体使用时涉及的生产管理，使用或销售而获得的此类政府机构的批准。
等同性说明
本发明下面描述的代表性的例子，目的在于帮助说明本发明的内容，并不打算，也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，除了本文中说展示出来和描述的那些内容，其他对于本发明的各种修改和许多进一步的实施例，对于本领域技术人员而言。从本文件的全部内容，包括下面的实施例和参考文献，以及科学文献和本说明书中引用的专利文献，将变得显而易见。还应当理解的是，这些引用的参考文献的内容通过引用并入本文，以帮助说明本技术领域的状态。下面的例子，包含重要的附加信息，例示和指导，可以适于在本发明中的各种实施例及其等同物的实践中。
实例
实例1
[(r)-2-(n,n-二乙基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素
制备二异丙基氨基锂(lda)，在20毫升四氢呋喃中加入二异丙基胺(0.89毫升，6.31毫摩尔，15当量)，和正丁基锂(2.87摩尔/升溶液，6.3毫摩尔，2.20毫升，15当量)，在-78℃，氮气保护下搅拌一个小时。含有[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(0.5克，0.42毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液在低于-65℃下，于5-10分钟内滴加进以上新鲜制备的二异丙基氨基锂溶液里。该混合物在-78℃下搅拌2小时。溶解在5毫升四氢呋喃的溶液中的双[2-(n，n-二乙基氨基)乙基]二硫(2.15克，8.13毫摩尔)在-70℃下加入，然后该混合物在-70℃下保持两小时的搅拌。除去冷却浴，使该混合物于一小时内，在搅拌下升至室温。通过添加柠檬酸使反应终止，然后减压下蒸发除去四氢呋喃。，用二氯甲烷(25毫升，3次)，萃取残余物，有机相用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脱，得到产物(为异构体混合物)。该异构体混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇系统洗脱，得到所需产物。[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素，分子式：c67h122n12o12s，精确质量：1318.90；质谱(m/z):1319.70(m+1)+；薄层层析色谱rf：0.12(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间，12.39分钟。(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升)，操作温度：64℃)
双[2-(n，n-二乙基氨基)乙基]二硫的制备参照以下文献：bretschneider,等.,(1950)montatsh.chem.,81,385-396和h.gilman,(1945)j.am.chem.soc.,67,1846,通过引用并入本文。
[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(sdz-220-384)的制备参照以下文献：详见papageorgiouc.等,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272andpapageorgiouc.等,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.
实例2
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素
制备二异丙基氨基锂(lda)，在20毫升四氢呋喃中加入二异丙基胺(0.712毫升，5.05毫摩尔，10当量)，和正丁基锂(2.87摩尔/升溶液，5.05毫摩尔，1.76毫升，10当量)，在-78℃，氮气保护下搅拌一个小时。含有[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(0.6克，0.505毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液在搅拌中，滴加进以上新鲜制备的二异丙基氨基锂溶液里。该混合物在-78℃下搅拌2小时。溶解在5毫升四氢呋喃的溶液中的对甲苯磺酸(3-n，n-二乙基氨基)丙基硫酯(0.912克，3.0毫摩尔)在-70℃下加入，然后该混合物在-78℃下搅拌两小时。除去冷却浴，使该混合物于一小时内，在搅拌下升至室温。通过添加柠檬酸使反应终止，然后减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(25毫升，3次)，萃取残余物，有机相用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脱，得到产物(为异构体混合物)。该异构体混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇系统洗脱，得到所需产物，[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素。分子式：c68h124n12o12s,，精确质量：1332.92；质谱(m/z):1333.61(m+1)+,1355.80(m+na)+；薄层层析色谱rf:0.05(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，高效液相色谱：保留时间13.03分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作温度：64℃)。
对甲苯磺酸(3-n，n-二乙基氨基)丙基硫酯的制备
对甲苯磺酸钾盐(10.00克，44.18毫摩尔)和1,3-二溴丙烷(44.67克，221.26毫摩尔)中加入150毫升乙醇中。将反应混合物搅拌并加热回流3小时。减压下蒸发除去乙醇，得到的残余物与50ml乙酸乙酯混合。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥并蒸发。纯化所得的残余物通过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到12.40克对甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯。然后，将甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯(12.00克，38.80毫摩尔)和二乙胺(8.55克，116.90毫摩尔)混合在50毫升的二氯甲烷中。该反应混合物搅拌并加热回流一小时。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液(15毫升，2次)洗涤。分离得到二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过在硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得4.40克产物。
实例3
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素
制备二异丙基氨基锂(lda)，在20毫升四氢呋喃中加入二异丙基胺(0.712毫升，5.05毫摩尔，10当量)，和正丁基锂(2.87摩尔/升溶液，5.05毫摩尔，1.76毫升，10当量)，在-78℃，氮气保护下搅拌一个小时。含有[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(0.6克，0.505毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液在搅拌中，滴加进以上新鲜制备的二异丙基氨基锂溶液里。该混合物在-78℃下搅拌2小时。将对甲苯磺酸-3-(4-吗啉代)丙基硫酯(0.956克，3.0毫摩尔)在-70℃下加入，然后该混合物在-78℃下搅拌两小时。除去冷却浴，使该混合物于一小时内，在搅拌下升至室温。通过添加柠檬酸使反应终止，然后减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(25毫升，3次)，萃取残余物，有机相用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脱，得到产物(为异构体混合物)。该异构体混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇系统洗脱，得到所需产物，[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素。分子式：c68h122n12o13s,，精确质量：1346.90，质谱(m/z):1347.55(m+1)+,1369.71(m+na)+；薄层层析色谱rf:0.5(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，高效液相色谱：保留时间12.31分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作温度：64℃)。
对甲苯磺酸-3-(4-吗啉代)丙基硫酯的制备：
对甲苯磺酸钾盐(10.00克，44.18毫摩尔)和1,3-二溴丙烷(44.67克，221.26毫摩尔)中加入150毫升乙醇中。将反应混合物搅拌并加热回流3小时。减压下蒸发除去乙醇，得到的残余物与50ml乙酸乙酯混合。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥并蒸发。纯化所得的残余物通过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到12.40克对甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯。然后，将甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯(12.00克，38.80毫摩尔)和二乙胺(8.55克，116.90毫摩尔)混合在50毫升的二氯甲烷中。该反应混合物搅拌并加热回流一小时。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液(15毫升，2次)洗涤。分离得到二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过在硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得4.40克产物。将对甲苯磺酸钾盐(9.67克，31.27毫摩尔)和吗啉(4.10克，47.10毫摩尔)和二乙胺(11.61克，89.72毫摩尔)混合在125毫升的二氯甲烷里。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物用1.3n氢氧化钠溶液(15毫升，2次)洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，蒸发，得到8.90克产物。
实例4
[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素
[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素(nim-811，1.2克，1.0毫摩尔)在无水四氢呋喃中，搅拌下于-70℃在惰性气氛条件下中，滴加进二异丙基氨基锂(lda)(10.0毫摩尔)在无水四氢呋喃的溶液中。然后该混合物在-78℃下搅拌1小时。然后加入溶解在5毫升四氢呋喃溶液中的对甲苯磺酸(2-n，n-二乙基氨基)乙基硫酯(0.98克，3.4毫摩尔)加入，在-70℃下和混合物搅拌两小时，然后逐渐升至室温，并搅拌2小时。加入柠檬酸终止反应，然后减压下蒸发除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取(25毫升，3次)，有机相用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脱，得到产物及其异构体。
[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；分子式：c68h124n12o12s,，精确质量：1332.92，质谱(m/z):1333.9(m+1)+,1355.9(m+na)+；薄层层析色谱rf:0.2(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间12.56分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升),操作温度：64℃)。其异构体：薄层层析色谱rf:0.54(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间12.94分钟。
对甲苯磺酸(2-n，n-二乙基氨基)乙基硫酯的制备：
2-氯-n，n-二乙基乙胺盐酸盐(15.22克，88.44毫摩尔)溶解在333毫升水中。随后加入对甲苯磺酸钾盐(20.00克，88.50毫摩尔)，氢氧化钾(4.96克，88.50毫摩尔)和二氯甲烷(220毫升)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，并分离。水层用二氯甲烷萃取(100毫升，3次)。合并的二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到22.80克产物。
[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素(nim-811)的制备参考文献，详见papageorgiouc.等1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等1994,j.med.chem.,37,3674-3676.
实例5
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素根据前面的过程制备。
[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；分子式：c69h126n12o12s,，精确质量：1346.93，质谱(m/z):1347.63(m+1)+,1369.75(m+na)+；薄层层析色谱rf:0.40(展开剂，二氯甲烷/甲醇＝9/1)，高效液相色谱：保留时间13.66分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作温度：64℃)。
实例6
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素及其异构体根据前面的过程制备。
[(r)-3-(n-吗啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-异亮氨酸]-4-环孢霉素；分子式：c69h124n12o13s,，精确质量：1360.91，质谱(m/z):1361.90(m+1)+,1383.90(m+na)+；薄层层析色谱rf:0.21(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间18.59分钟(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升),操作温度：64℃)。及其异构体，薄层层析色谱rf:0.36(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间18.09分钟，(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升),操作温度：64℃)。
实例7
环孢霉素a衍生物的稳定性测试
对环孢霉素a衍生物的稳定性的评估实在甲醇中，在65℃和50℃下，并采用高效液相色谱法，以监测这些化合物的可能的降解。(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升),操作温度：65℃)。
[(r)-2-(n,n-二甲基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-环孢霉素环并不稳定，并可以很容易地降解以形成其相应的差向异构体，该差向异构体预计只有较低的或甚至失去抗丙型肝炎病毒的活性。
[(r)-2-(n,n-二甲基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-环孢霉素环，65℃时在甲醇中的差向异构化结果
环孢霉素a衍生物
50℃时在甲醇中的差向异构化结果
虽然没有一个特定的理论的约束，本发明人推测，通过以下途径发生差向异构化的反应。
因此，处于环孢霉素a第3位的肌氨酸的二碳侧链导致了不稳定性的产生，因为它可以形成一个六元环的过渡态状态，从而促进了差向异构化的出现。因此，本发明设想的新的环孢霉素a的衍生物，不仅具有增强的稳定性，同时还保持其良好的与亲环蛋白的结合活性。特别的，本发明人已惊奇地发现，在3位肌氨酸带有较长的碳链侧链时(例如，有3个或更多碳原子的侧链)和在末端氨基上有大取代基时，可以防止或最小化差向异构化的产生。
参考实施例1
[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(sdz-220-384)的合成
环孢霉素a-乙酸酯：
往含有12克(10毫摩尔)环孢霉素a(分子量：1202.61)的40毫升乙酸酐中(分子量：102.09，密度1.082)，加入40毫升吡啶(分子量：79.01，密度0.978)和0.4克的4-n，n-二甲基氨基吡啶(分子量：122.17)中的溶液。将该混合溶液在室温下搅拌过夜，然后将混合物用600毫升乙酸乙酯稀释。该混合物，依次用饱和盐水，饱和氯化铵水溶液，和15％的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥。过滤，减压下蒸发。将甲苯加入到混合物中，直到所有的吡啶蒸发，得到浅黄色固体残余物，用快速硅胶柱(100-200目)色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷(1/3)洗脱，得到11.8克(9.48毫摩尔，收率95％)环孢霉素a的乙酸酯(分子量1244.65)。
n-甲基-l-亮氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
向含有2.96克的(20毫摩尔，2.5当量)三甲基氧-氟硼酸(分子量：147.91)在80毫升二氯甲烷的悬浮液中，加入10克(8毫摩尔)的环孢菌素a-乙酸酯(分子量：1244.65)。该悬浮液在室温下搅拌18小时，然后加入有9.9毫摩尔甲醇钠的40毫升甲醇溶液。将混合物搅拌0.5小时，然后加入40毫升2n硫酸和40毫升甲醇的混合溶液。混合物在室温下搅拌15-30分钟。该混合物中用15％碳酸氢钾溶液中和。在这之后，用700毫升乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。纯化粗产物，用快速硅胶柱(100-200目)色谱法纯化，用甲醇和甲基叔丁基醚洗脱，得到7.15克(5.6毫摩尔，收率70％)的线性的十一肽产物(分子量：1276.69)。
苯基硫脲-n-甲基-l-亮氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
在室温下，向含有7.0克(5.5毫摩尔)的线性的十一肽的80毫升四氢呋喃的溶液中，加入0.855毫升(7.15毫摩尔，1.3当量)的异硫氰酸苯酯(分子量：135.19，密度1.130)。将该溶液搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱柱(100-200目)纯化，洗脱剂用己烷和丙酮(5/1)，得到6.99克(4.95毫摩尔，收率90％)的线性苯基硫脲的十一肽产物(分子量：1411.88，精确质谱：1410.89，实得1433.88[m+na])。
l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
edman降解反应，通过发表在eur.j.biochem.,1967；1；80，的类似方法进行，通过引用并入本文。在室温下，往含有6.80克线性苯基硫脲的十一肽(分子量：1411.88)(4.82毫摩尔)的300毫升甲苯中，加入8毫升三氟乙酸(分子量：114.02，密度1.480)，并将混合物搅拌1.5-2小时。用碳酸氢钠的浆料将反应终止，分离出的水相，用100毫升甲苯和100毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱柱(100-200目)纯化，洗脱剂用己烷和丙酮(3/1)，得到3.88克(3.37毫摩尔，收率70％)的线性十肽产物(分子量：1149.51，精确质量：1148.78，实得1149.78[m+1]。
叔丁基-n-甲基-l-缬氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯
在有3.8克(3.3毫摩尔)的线性十肽反应物(分子量：1149.51)的150毫升二氯甲烷中，加入0.92克(3.96毫摩尔，1.2当量)的叔丁基-甲基缬氨酸(分子量：231.29)，和2.1毫升1-丙烷膦酸环状酸酐(分子量：318.18，50％的乙酸乙酯溶液)和0.46毫升(3.3毫摩尔)三乙胺(分子量：101.19，密度0.726)在0℃下搅拌。将所得的溶液在室温下搅拌5小时。用饱和食盐水洗涤该溶液，分离有机相。将水相用100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相，用硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到剩余物，经硅胶柱(100-200目)上，用丙酮和己烷溶液(1/2.5)的洗脱剂进行快速色谱纯化，得到4.05克(2.97毫摩尔，收率90％)线性的叔丁基-n-甲基-l-缬氨酰-十肽产物(分子量：1362.78，精确质谱：1361.91，实得1384.91[m+na]。
叔丁基-n-甲基-l-缬氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸
在搅拌下往有4.0克(2.94毫摩尔)线性的叔丁基-n-甲基-l-缬氨酰-十肽(分子量：1362.78)，冷却至0℃的150毫升乙醇中，加入7.1毫升(1.2当量)的0.5n氢氧化钠。将该溶液在0℃保持搅拌16小时，然后用0.5n盐酸酸化至ph为3。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在200毫升的乙酸乙酯中，并用ph为3的缓冲液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到剩余物，经硅胶柱(100-200目)上，用丙酮和己烷溶液(1/8)的洗脱剂进行快速色谱纯化，得到2.55克(1.89毫摩尔，收率64.3％)的游离酸(分子量：1348.75)。
n-甲基-l-缬氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰-n-甲基-丁烯基-苏氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸
在0℃下，往有2.55克(1.89毫摩尔)在25毫升二氯甲烷中的游离酸(分子量：1348.75)中慢慢加入5毫升三氟乙酸(分子量：114.02，密度1.480)，使该溶液逐渐升至室温，搅拌2小时。在这之后，加入300毫升乙酸乙酯，并在减压下除去溶剂。再加入300毫升乙酸乙酯，并在减压下除去溶剂。纯化残余物，经硅胶柱(100-200目)上，用丙酮和甲醇溶液(3/1)的洗脱剂进行快速色谱纯化，得到2.01克(1.61毫摩尔，收率85％)的直链n-甲基-l-缬氨酰-十肽产物(分子量：1248.64，精确质谱：1247.90，实得1248.85[m+1]。
(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a-乙酯
在0℃搅拌条件下,往含有1032毫克(0.83毫摩尔)的直链n-甲基-缬氨酰4-十肽游离酸(分子量：1248.64)的250毫升二氯甲烷中，加入0.53毫升1-丙烷膦酸环酐(分子量：318.18，50％的乙酸乙酯溶液)，和0.109毫升(0.83毫摩尔)的2,4,6-三甲基吡啶(分子量：121.18，密度0.917)。该混合物在室温下搅拌24小时。之后，将溶液通过一薄层硅胶滤过，再用40毫升乙酸乙酯洗涤两次。将收集的有机溶液在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化将残余物在硅胶柱(230-400目)，用甲醇和丙酮(1/6)洗脱，得到611毫克(0.50毫摩尔，收率60％)(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a-乙酯的产物(分子量：1230.62，精确质量：1229.84，实得1252.82[m+na]。
(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a
向含有603毫克(0.49毫摩尔)(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a-乙酯(分子量：1230.62)的40毫升甲醇溶液中，加入1.9毫升(2.0当量)的甲醇钠(0.5m的甲醇溶液)，在0℃下搅拌该溶液0.5小时，然后在室温下搅拌24小时。用0.5n盐酸酸化至该混合物，ph为6。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解在200毫升的乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤洗涤。除去溶剂，得到粗固体产物，通过快速色谱法纯化将残余物在硅胶柱(230-400目)，用己烷和丙酮(2/1)洗脱，得到406毫克(0.34毫摩尔，收率70％)的(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a(分子量：1188.58，精确质谱：1187.83，实得1210.81[m+na]。
(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a根据文献方法制备，参见papageorgiouc.等.,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.
参考实施例2
n-甲基-异亮氨酰-4-环孢霉素(nim-811)的合成
n-甲基-异亮氨酰-4-环孢霉素(nim-811)根据用于[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(sdz-220-384)的合成方法来合成。
参考实施例3
[(r)-2-(n,n-二甲基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素
制备二异丙基氨基锂(lda)，在20毫升四氢呋喃中加入二异丙基胺(0.89毫升，6.31毫摩尔，15当量)，和正丁基锂(2.87摩尔/升溶液，6.3毫摩尔，2.20毫升，15当量)，在-78℃，氮气保护下搅拌一个小时。含有[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素(0.5克，0.42毫摩尔)的5毫升四氢呋喃溶液滴加进以上新鲜制备的二异丙基氨基锂溶液里。该混合物在-78℃下搅拌2小时。溶解在5毫升四氢呋喃的溶液中的双[2-(n，n-二甲基氨基)乙基]二硫(1.75克，8.4毫摩尔)在-70℃下加入，然后该混合物在-70℃下保持两小时的搅拌。除去冷却浴，使该混合物于一小时内，在搅拌下升至室温。通过添加柠檬酸使反应终止，然后减压下蒸发除去四氢呋喃。，用二氯甲烷(25毫升，3次)，萃取残余物，有机相用硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脱，得到产物(为异构体混合物)。该异构体混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇系统洗脱，得到所需产物。
[(r)-2-(n,n-二甲基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-缬氨酸]-4-环孢霉素，分子式：c65h118n12o12s，精确质量：1290.87；质谱(m/z):1291.80(m+1)+；薄层层析色谱rf：0.1(展开剂，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色谱：保留时间，11.87分钟。(条件：碳8反相，250毫米色谱柱，210纳米波长下，流动相为乙腈/水(含醋酸铵，10毫摩尔/升)，操作温度：64℃)
(n-甲基-缬氨酰)-4-环孢霉素a(sdz-220-384)根据文献方法制备，参见papageorgiouc.等,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.
表i
实例8至496
根据本文所描述的那些类似的方法，可以制备下列化合物：
表2
实例497
检测环孢霉素a衍生物的抗丙型肝炎病毒活性
对环孢霉素a衍生物的抗丙型肝炎病毒(hcv)的活性检测采用了hcv亚基因组复制试验。该试验中使用的细胞系et(即luc-ubi-neo/et)，这是一种huh7人肝癌细胞株，具有包藏稳定的荧光素酶(luc)的hcv复制子。丙型肝炎病毒rna复制是通过量化评估丙型肝炎病毒复制子衍生的荧光素酶的活性。环孢霉素a类似物的抗病毒活性的评估是在给予药物治疗后，在随后的评估测定中，通过使用荧光素酶的结束点来决定ec50和ec90(krieger,n.等.,2001,j.virol.75:4614-4624；pietschmann,t.等,2002,j.virol.76:4008-4021；各自在此引入本文作为参考).
某些化合物的结果如下：