本申请是申请号为cn201210214131.0、申请日为2012年06月27日、发明名称为“一种丁苯酞注射液及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种药物注射液及其制备方法，具体是指一种丁苯酞注射液及其制备方法。
背景技术：
：丁苯酞(3-n-butylphthalide，简称nbp)，全名3-丁基-1(h)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.x、03137457.3、200310100222.2和200410001748.x分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。目前，丁苯酞上市产品有软胶囊剂和输液剂。软胶囊剂为口服制剂，虽然该剂型可掩盖药物的特殊香味，但不能达到快速释药、迅速达到治疗效果的目的。输液剂采用环糊精包合技术，虽然解决了软胶囊剂不能快速释药的问题，但由于体积大，只能进行静脉注射或滴注，仍不能很好的满足临床用药需求。中国专利200410012533.8公开了一种丁苯酞冻干粉针剂，由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水组成。中国专利200510102355.2公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，用二步乳化分散法进行乳化制得。该两种剂型增加了丁苯酞的溶解度，同时增加了丁苯酞脑组织的靶向性，降低了其毒副作用。但其制备工艺较为复杂，并且属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量；另外，该剂型仍为静脉注射或滴注。中国专利申请200610081440.x公开了一种丁苯酞浓溶液，含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括：非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。该剂型使用时需与葡萄糖注射液或氯化钠注射液进行配伍，临床应用稀释时较难操作，并且仍为静脉注射或滴注。综上，现有技术公开的丁苯酞剂型工艺复杂，质量不稳定，且仍不能很好的满足临床用药需求。技术实现要素：鉴于现有技术存在的问题，本发明主要目的在于提供一种体积小、制备工艺简单，能同时用于肌肉注射和静脉注射的丁苯酞注射剂及其制备方法。因此，本发明一方面提供一种丁苯酞注射液，包含丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水。其中：所述丁苯酞为消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水的重量比为：1:2～50:50～500，优选为：1:3～20:80～400。所述表面活性剂选自：磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(hs15)、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温型：tween)、泊洛沙姆。进一步的，所述磷脂包括不同来源、不同纯度的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)；所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、ve聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、聚乙二醇-ve琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯(下文简称聚乙二醇类表面活性剂)中的聚乙二醇的分子量为300～30000；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407。聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、peg-ths、peg-chs、peg-chm的结构式如下：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯peg-thspeg-chspeg-chmn-5～500(peg分子量为300～30000)任选地，所述丁苯酞注射液还包含其它成分的稳定剂、ph调节剂等。所述稳定剂包括氮气、惰性气体、抗氧剂、生育酚、维生素c或者edta-2na；所述ph调节剂包括有机酸碱和有机酸碱，有机酸选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸等中的一种或几种；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等中的一种或几种；有机碱选自氨水、吡啶、二乙胺、三乙胺、edta、甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾、丁基锂，苯基锂、二异丙基胺基锂(lda)，六甲基二硅胺基锂(lihmds)等中的一种或几种，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸钾等中的一种或几种。本发明的丁苯酞注射液可以以水针形式存在，也可以采用冻干技术获得固体制剂。常用的冻干保护剂包括但不限于麦芽糖、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种的联用，如甘露醇6％与葡萄糖1.5％联用、甘露醇6％与葡萄糖3％联用、甘露醇6％与麦芽糖1.5％联用、甘露醇2％与葡萄糖4％和麦芽糖8％联用等。在本发明的一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种，优选为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或其与其它聚乙二醇类表面活性剂的组合。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或其任意组合，优选为吐温80或其与其它聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类的组合。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、泊洛沙姆及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或其任意组合。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚乙二醇类表面活性剂及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)中的一种或多种；所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、泊洛沙姆及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种。在本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、泊洛沙姆及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：在所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种。本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种；所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、聚乙二醇类表面活性剂、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇类表面活性剂及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种；所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种。本发明的另一个实施方案中，丁苯酞注射液组成为：包含丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇类表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：优选地，各组分的重量百分比为：所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、pc(磷脂酰胆碱)、epg(卵磷脂酰甘油)、spg(大豆磷脂酰甘油)、dopc(二油酰磷脂酰胆碱)、dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dppc(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpc(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、dlpg(二月桂酰磷脂酰甘油)，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种；所述泊洛沙姆选自poloxamer122、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407中的一种或多种；所述聚乙二醇类表面活性剂选自：聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve碳酸酯、peg-ths(聚乙二醇-ve琥珀酸酯)、peg-dspe(聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、peg-chs(聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯)、peg-chm(聚乙二醇-胆固醇甲酯)、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯中的一种或多种；所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类选自：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85中的一种或多种。本发明另一方面还提供了一种所述丁苯酞注射液的制备方法，包括如下步骤：①称取处方量的表面活性剂，溶于注射水中；②向步骤①溶液中加入丁苯酞或其衍生物，充分混合，得到澄清溶液；③任选地，向步骤②溶液中加入处方量的稳定剂、ph调节剂；④向步骤②或③溶液中加入活性炭，搅拌，过滤除炭除菌，⑤任选将步骤④溶液直接分装、灭菌，或加入冻干保护剂，分装、冻干，得本发明丁苯酞注射液。其中：步骤①控制溶液温度为20～60℃；步骤②控制溶液温度为20～30℃；步骤④活性炭百分含量为0.1～0.5％。本发明的丁苯酞注射液优点在于：①所制备制剂可有效掩盖丁苯酞的特殊香味；②所制备制剂质量稳定；③丁苯酞含量高，可分装成小体积的制剂，既可用于静脉注射又可用于肌肉注射，满足临床给药需求；④制备工艺简单，操作性强，利于工业化。具体实施方式以下结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。实施例1丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、大豆卵磷脂、和注射用水，三者处方用量见下表：以100ml计：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25大豆卵磷脂4g4注射水补水至100ml制备工艺：40～60℃下，将大豆卵磷脂溶于约90ml注射水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，用高压匀质机打碎，控制粒径小于50纳米，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例2丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯和注射用水，三者处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1g1注射水补水至100ml制备工艺：20～30℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯溶于约90ml注射水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.2％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例3丁苯酞注射液(冻干粉针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯和注射用水，三者处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.5g0.5聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯2g2甘露醇6g6葡萄糖1.5g1.5注射水补水至100ml制备工艺：20～30℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯溶于约90ml注射水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，加入甘露醇和葡萄糖溶解，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支5ml，冻干。实施例4丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、吐温80和注射用水，三者处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25吐温802g2注射水补水至100ml制备工艺：20～30℃下，将吐温80溶于约90ml注射水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.2％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例5丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、poloxamer188和注射用水，三者处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25poloxamer1883g3注射水补水至100ml制备工艺：20～30℃下，将poloxamer188溶于约90ml注射水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.2％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例6丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂和注射用水，三者处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.5g0.5聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯3g3蛋黄卵磷脂0.1g0.1注射水补水至100ml制备工艺：40～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支5ml，灭菌。实施例7丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、吐温80和注射用水，处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.5g0.5聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯2.4g2.4吐温800.1g0.1注射水补水至100ml制备工艺：40～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、吐温80溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支5ml，灭菌。实施例8丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、吐温80、蛋黄卵磷脂和注射用水，处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25吐温801.8g1.8蛋黄卵磷脂0.5g0.5注射水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将吐温80、蛋黄卵磷脂溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例9丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、蛋黄卵磷脂、poloxamer188及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：组分处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25蛋黄卵磷脂0.1g0.1poloxamer1882.6g2.6注射用水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将poloxamer188、蛋黄卵磷脂溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例10丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、poloxamer188及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：组分处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1g1poloxamer1881g1注射用水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、poloxamer188溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例11丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、吐温80、poloxamer188及注射用水，以100ml计，各组分的重量百分比为：组分处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25吐温801g1poloxamer1882g2注射用水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将吐温80、poloxamer188溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例12丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、poloxamer188、蛋黄卵磷脂、吐温80和注射用水，处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25poloxamer1881.0g1.0吐温801.5g1.5蛋黄卵磷脂0.1g0.1注射水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将poloxamer188、吐温80、蛋黄卵磷脂溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例13丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、吐温80、poloxamer188和注射用水，处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞0.25g0.25聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1g1吐温800.4g0.4poloxamer1880.2g0.2注射水补水至100ml制备工艺：30～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、吐温80、poloxamer188溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支10ml，灭菌。实施例14丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂、吐温80和注射用水，处方用量见下表：物料名称处方量重量百分比％丁苯酞1.25g1.25聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯4g4蛋黄卵磷脂0.1g0.1吐温801.2g1.2注射水补水至100ml制备工艺：40～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂和吐温80溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支2ml，灭菌。实施例15丁苯酞注射液(水针)：包含丁苯酞、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂、吐温80、poloxamer188和注射用水，处方用量见下表：制备工艺：40～60℃下，将聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、蛋黄卵磷脂、吐温80和poloxamer188溶于约90ml注射水中，降温至20～30℃，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌，液面没有油滴出现，得到澄清液体，补水至100ml，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，除菌，分装，每支2ml，灭菌。实施例16样品稳定性实验对实施例1～15制备的样品在(40℃，rh75％)放置，进行稳定性实验考察，结果如下：结果表明，本发明丁苯酞注射液长期存放2年质量稳定。实施例17样品配伍稳定性实验对实施例1～15制备的样品，分别以100ml0.9％氯化钠注射液和100ml5％葡萄糖注射液为稀释溶液，将稀释后溶液40℃放置，考察其临床使用条件下的稳定性：结果表明，本发明丁苯酞注射液在临床使用条件下8小时内稳定，适应临床用药需要。实施例18血管刺激性实验1、实验设计：实施例1～15制备的样品，兔耳缘静脉注射给药，给药量5ml。2、给药方法选健康新西兰兔30只，分别于兔左耳缘静脉注射受试药物，于右耳静脉注射等体积的氯化钠注射液作对照。30只兔依次给予受试药物后，再分别给予0.9％氯化钠注射液5ml，每日1次，连续3天。给药前和末次给药后48小时和14天各称重1次。3、一般观察和动物取材每天给药前观察并记录动物和血管注射部位的反应，末次给药后48小时，分别放血处死受试药物的1只动物，肉眼观察并记录血管组织的反应后，从耳根部减下双兔耳(先减左耳，后剪右耳，并标记)，然后分别剪取一段兔耳标本固定在10％中性甲醛溶液中(标本长约8cm，宽约1cm，远心端切口距离第一针眼约0.5cm处，近心端切口据第三针眼约2cm处，挂线端为近心端)。各留下受试药物的1只动物继续观察至末次给药后14天，进行病理检查。以第一针眼为界，远端切一段；以第三针眼为界，近心端切二段；制片时血管横切，常规石蜡制片，切片厚度约为4～5μm，然后进行病理组织学检查。4、结果判定根据肉眼观察和病理检查的结果进行综合判断。每天给药前肉眼观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物的部分动物给药侧和对照侧兔耳进针部位血管表皮内测呈红色，面积由0.1cm×0.2cm至0.2cm×1.0cm。在末次给药后48小时，受试药物的2只兔的双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。末次给药后14天剖检受试药物的15只兔，双侧兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见明显改变。受试药物的15只兔于末次给药后48小时剖检和余下受试药物的6只兔在2周恢复期结束后剖检，病理组织学检查均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反应。实施例19肌肉刺激性实验1、实验设计：实施例1～15制备的样品，兔股四头肌肌内注射给药，给药量1ml。2、给药方法和实验观察每个样品对应取健康的新西兰兔2只，以无菌操作法分别于兔左侧股四头肌肌内注射受试药物，于右侧股四头肌肌内注射等体积的氯化钠注射液作对照。每日1次，连续3天。每次给药前观察并记录动物和注射部位的反应。末次给药后48小时，各取受试药物1只动物，放血处死，解剖暴露股四头肌，纵向切开，肉眼观察并记录注射部位的刺激反应情况，然后将注射部位肌肉作病理组织学检查。各留下试药物的1只动物继续观察至末次给药后14天，进行注射部位病理检查。3、结果判定末次给药后48小时和14天后肉眼观察，给药侧和对照侧均无明显变化，注射部位表、深层肌肉组织质地富有弹性、光泽。末次给药后48小时和14天后病理观察，给药侧和对照侧肌肉组织结构正常，肌纤维排列整齐。肉眼观察和病理观察结果表明，本发明丁苯酞注射液样品对新西兰兔注射部位未见变性坏死等明显刺激性变化。综上，本发明的丁苯酞注射液体积小，制备工艺简单易操作，质量稳定，对血管和肌肉无刺激性，安全性高，满足临床用药需求。当前第1页12