本发明涉及抗菌材料领域，具体涉及一种具有靶向抗菌性能、低细胞毒性和强杀菌性能的新型抗菌剂及其制备方法。
背景技术：
随着生活水平的提高，人们对食品和医药安全的关注度与日俱增。据报道，每年约有三分之一的食品会因变质而被浪费，最主要的元凶就是以细菌为首的微生物。同时，每年也有数千万人面临细菌感染的威胁，而常见的医用抗菌剂（福尔马林，75%乙醇等）往往生物相容性较差，难以直接用于体表和体内。通过向食品中添加防腐剂（抗菌剂）的方法可以有效延长食品的保藏时间。当前食品工业中广泛使用山梨酸钾、苯甲酸钠等防腐剂，虽然其能有效延长食品的保藏时间，但是该类防腐剂的添加不仅会破坏食品原有的风味，而且对人体的健康造成危害，其在《食品添加剂使用标准》中是限量使用的。
经过多年的研究和发展，可以将抗菌剂分为无机和有机两大类。无机抗菌剂常用的有溶出型抗菌剂和光催化材料抗菌剂，分别依靠的金属离子（cu2+、ag+、zn2+等）和光催化氧化物（zno、tio2、sio2等）实现抗菌功能。而有机抗菌剂一般根据来源分为合成抗菌剂和天然抗菌剂，常用的合成抗菌剂有不同分量的季铵盐和季膦盐。天然抗菌剂则根据来源分为植物源，微生物源和动物源三种。其中，溶出性抗菌剂往往借助金属离子实现抗菌，而金属离子对人体神经系统损伤很大，因此难以用于食品和医药领域，而光催化型抗菌剂需要有特定波长和强度的光照才能发挥其抗菌功能。因此，食品和医药领域常用的抗菌剂大多为合成或天然来源的抗菌剂，例如丙酸及其盐，单辛酸甘油酯，对羟基苯甲酸酯及其盐、二甲基二碳酸盐、山梨酸及其盐、桂醛、乳酸链球菌素、溶菌酶、ε-聚赖氨酸等。此外，氧化糖类和天然精油类包合物也有作为食品和医药抗菌剂的潜力。
出于消费者对抗菌剂使用的担忧，理想的新一代抗菌剂应具有天然来源和低浓度下的高效抗菌能力。而现有的天然抗菌活性物质常常具有易降解、易挥发、在水溶液中分散能力差等缺点。限制了这些活性成分和微生物的接触，难以实现低浓度下的有效抗菌。胆固醇对细菌的生物膜具有很强的亲和能力，且对人体无毒性，因此是一种理想的靶向诱导剂。而引入胆固醇制备成的胆固醇-改性聚乙二醇-抗菌物质复合物不仅具有靶向杀菌功能，还可在水溶液中自发形成外层亲水，内部疏水的核-壳结构的胶束，能在水环境中较均匀的分散而不会聚沉。对于连接的抗菌基团可以选用常见的抗菌剂或者天然来源水分散性较差的抗菌剂，通过所构建的胆固醇-聚乙二醇-抗菌功能基团结构提高抗菌基团的稳定性和利用度实现靶向诱导和低浓度下的有效抗菌。
技术实现要素：
为了实现低浓度下的特异性抗菌，本发明提供了一种新型靶向性抗菌剂及其制备方法。
本发明的技术解决方案是：一种新型靶向性抗菌剂，其制备方法如下：
(1)胆固醇-改性聚乙二醇复合物的制备：按质量比1:(10~20)将改性聚乙二醇溶解于熔融咪唑中，在100℃下均匀搅拌30分钟，然后将胆固醇甲酰氯按照与改性聚乙二醇摩尔比1:1的比例加入熔融咪唑中搅拌反应1小时，冷却至室温后用去离子水溶解产物并在去离子水中透析24-48小时，最后通过冷冻干燥得到胆固醇-改性聚乙二醇复合物；
(2)胆固醇-改性聚乙二醇-抗菌物质复合物的制备：将胆固醇-改性聚乙二醇溶于去离子水中充分搅拌溶解1小时，加入抗菌物质和催化剂，抗菌物质与催化剂的摩尔比为10:1，充分反应1-4小时，之后在去离子水中透析24-48小时，冷冻干燥后得到具有胆固醇-改性聚乙二醇-抗菌物质的新型靶向性抗菌剂。
所述改性聚乙二醇平均分子量为1000~20000，其分子结构中一端为羟基，另一端为羟基、氨基或羧基中的一种。
所述抗菌物质是丙酸及其盐、单辛酸甘油酯、对羟基苯甲酸酯及其盐、二甲基二碳酸盐、山梨酸及其盐、桂醛、乳酸链球菌素、溶菌酶、ε-聚赖氨酸中的一种或几种混合物。
当胆固醇-改性聚乙二醇和抗菌物质连接时的反应基团是氨基和羧基时，催化剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺；胆固醇-改性聚乙二醇和抗菌物质连接时的反应基团是羟基和羧基时催化剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶。
本发明的优点可归纳概括如下：
(1)本发明的抗菌剂含有的胆固醇具有靶向亲和细菌细胞膜的作用，因此能引导抗菌功能基团与细菌膜接触，在增加抗菌效率的同时实现低浓度下的高效抗菌。
(2)本发明的靶向抗菌剂制备过程中使用的原料制备工艺成熟，可大量获得廉价的原料，并且其中不同分子量的改性聚乙二醇已是商业成熟的商品。
(3)本发明制备的抗菌剂可以在水中自发形成分散性好的胶束，提高了抗菌物质在水中的溶解度，并提高了抗菌物质的稳定性。
(4)本组分的抗菌物质均采用对人体无毒害的成分，可以安全的用于食品和医药等领域。
具体实施方式
下面给出本发明的四个实施例，通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
实施例一
称取10g平均相对分子量为2000的单羧基聚乙二醇，加入到150ml熔融咪唑中溶解，均匀搅拌30min，然后加入2.25g胆固醇甲酰氯，搅拌反应1h，冷却至室温，加入去离子水，溶解后透析24h，冷冻干燥后得到胆固醇-单羧基聚乙二醇2000复合物；将胆固醇-单羧基聚乙二醇2000复合物溶于去离子水中，加入0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.58gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1h充分溶解，加入16.77g溶菌酶，反应2h后透析24h，冷冻干燥后得到新型靶向性抗菌剂。
实施例二
称取平均相对分子量为4000的单羧基聚乙二醇20g，加入到300ml熔融咪唑中溶解，均匀搅拌30min，然后加入2.25g胆固醇甲酰氯，搅拌反应1h，冷却至室温，加入去离子水，溶解后透析24h，冷冻干燥后得到胆固醇-单羧基聚乙二醇4000复合物；将胆固醇-单羧基聚乙二醇4000复合物溶于去离子水中，加入0.96g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.58gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1h充分溶解，加入18gε-聚赖氨酸，反应3h后透析48h，冷冻干燥后得到新型靶向性抗菌剂。
实施例三
称取平均相对分子量为6000的单氨基聚乙二醇6g，加入到50ml熔融咪唑中溶解，均匀搅拌30min，然后加入0.45g胆固醇甲酰氯，搅拌反应1h，冷却至室温，加入去离子水，溶解后透析24h，冷冻干燥后得到胆固醇-单氨基聚乙二醇6000复合物；将3.35g乳酸链球菌素溶于去离子水中，加入0.19g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.12gn-羟基琥珀酰亚胺，搅拌1h充分溶解，加入胆固醇-单氨基聚乙二醇6000复合物，反应4h后透析24h，冷冻干燥后得到新型靶向性抗菌剂。
实施例四
称取平均相对分子量为10000的单羧基聚乙二醇20g，加入到100ml熔融咪唑中溶解，均匀搅拌30min，然后加入0.9g胆固醇甲酰氯，搅拌反应1h，冷却至室温，加入去离子水，溶解后透析24h，冷冻干燥后得到胆固醇-单羧基聚乙二醇10000复合物；将胆固醇-单羧基聚乙二醇10000复合物溶于去离子水中，加入0.38g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edc）和0.24g4-二甲氨基吡啶搅拌1h充分溶解，加入2.35g姜黄素-环糊精包合物，反应4h后透析48h，冷冻干燥后得到新型靶向性抗菌剂。