相关申请的交叉引用本申请要求于2012年12月17日提交的美国临时申请no.61/738,166的权益，所述美国临时申请全文以引用的方式并入。本发明一般涉及生物
技术领域：
：，更具体而言，涉及脂肽家族治疗或预防肥胖和肥胖相关疾病包括2型糖尿病的用途。
背景技术：
：：肥胖引起统称为代谢综合征的一组严重疾病。这些肥胖相关疾病包括胰岛素抗性(2型糖尿病)、动脉粥样硬化血脂异常(导致心血管疾病)、高血压(带来中风、心脏病发作和慢性肾功能衰竭的风险)和脂肪肝。在2型糖尿病和肥胖之间的强关联已帮助创造术语“糖胖症”。肥胖是最关键且最普遍的健康问题之一，影响全世界超过400,000,000人。在发展中国家中的肥胖比率在过去20年中已增至三倍，而美国肥胖比率是全世界最高的。64％的美国成人是超重或肥胖的，并且约三分之一的美国儿童和青少年是超重或肥胖的。肥胖“治疗”，包括处方药和非处方药、重量减轻计划、饮食和锻炼方案并不缺乏。这些解决方案中的一些起作用，但它们几乎明确无法满足医患双方的期望，不具有重量或总体健康的长期改善。目前可用的少数处方药作用于集中压制食欲或阻断脂肪吸收(作为抗营养素)。然而，这些疗法具有功效有限和/或多种不利效应的缺点。大多数患者对这些疗法反弹且继续增加重量。肥胖不仅是不平衡的能量摄入超过消耗的结果。除宿主遗传学、饮食和锻炼之外，肠道菌群已作为肥胖和代谢综合征(即在遗传肥胖的ob/ob小鼠中)发展中的关键环境因素出现，具有在两个占优势的细菌分类(拟杆菌门(bacteroidetes)和厚壁菌门(firmicutes))的相对丰度中的肠道菌群变化(ley等人，2005)以及从饮食中收获能量的能力增加。肥胖性状还是可传递或感染性的：与由“消瘦菌群”定殖相比较，无菌小鼠由“肥胖菌群”定殖导致总体脂显著更大的增加(turnbaugh等人，2006)，而无菌小鼠对高脂肪诱导的糖胖症是抗性的(backhed等人，2004；backhed等人，2007；rabot等人，2010)。更重要的是，由肠道菌群的革兰氏阴性菌产生的脂多糖(lps)经由“代谢内毒素血症”在糖胖症中起触发作用：高脂肪饮食不仅增加含lps细菌的比例，还增加lps的肠渗透性(cani等人，2007)。因此，对宿主动物赋予一般健康利益的已知菌群调节剂/肠道屏障增强剂，例如益生菌(lee等人，2006；ma等人，2008；aronsson等人，2010；kadooka等人，2010；kang等人，2010；kondo等人，2010；chen等人，2011；delzenne等人，2011；mozaffarian等人，2011；fak和backhed,2012；ji等人，2012；teixeira等人，2012)和益生元(keenan等人，2006；zhou等人，2008；zhou等人，2009)，已显示作为该特异性肥胖和代谢综合征治疗领域中的新临床工具的希望，尽管诸如对人不期望的饮食变化(即饮食中>8％抗性淀粉益生元)的问题可能限制这些方法的有用性。然而，与肠道免疫耐受的长期保持概念一致且破坏先前理论(vijay-kumar等人，2010)，(ubeda等人，2012)近来已发现受病原体模式感测toll样受体(tlr)控制的抗感染先天性免疫看起来不能克服该耐受，以靶向作为外源感染性病原体的“肥胖菌群”中的致胖共生共栖微生物，并且诱导致瘦菌群以预防肥胖和代谢综合征，从而剥夺用于推测抗感染先天性免疫调节剂的抗糖胖症用途的基础。目前，唯一批准的有效肥胖治疗是胃旁路术。在正常消化中，食物经过胃且进入小肠，在该处大多数营养素和卡路里被吸收；它随后传递到大肠(结肠)，并且剩余废物最终被排泄。在典型roux-en-y胃旁路术中，通过使用外科u形钉或塑料带在胃顶部创造小袋，使胃变得更小；更小的胃直接连接至小肠的中间部分(空肠)，绕过胃的剩余部分和小肠的上部部分(十二指肠)。除可维持最高达10年的食欲压制和20至30kg的通常重量减轻之外(maggard等人，2005)，胃旁路术在手术后数天内并且在显著重量减轻之前良好使2型糖尿病完全消退。然而，由于高手术费用、由于约1％并发症的显著死亡率、约15％的失败率、不可逆性、胆石、吸收不良引起的消瘦体质丧失和需要营养补充剂，胃旁路术局限于非常想要做的人(extremelyobsessed)。胃旁路术的潜在抗糖胖症机制被认为是将未消化的营养素转移至中和下gi道，以刺激通过营养素感测肠内分泌细胞的食欲压制抗糖胖症gi肽激素的分泌，所述食欲压制抗糖胖症gi肽激素例如肽yy(pyy)、胰高血糖素样肽1(glp-1)、胃泌酸调节素和胆囊收缩素(cck)(geraedts等人，2009；geraedts等人，2010；laferrere等人，2010；peterli等人，2012)。使用这些抗糖胖症激素作为可注射的单一治疗剂来治疗肥胖的尝试是不成功的，可能是由于需要同时施用超过一种激素(field等人，2010)。有趣的是，口腔味觉感受细胞展示与gi肠内分泌细胞的极大功能相似性(在受体表达和gi激素生产中)(wu等人，2002；dyer等人，2005；bogunovic等人，2007；palazzo等人，2007；wang等人，2009)，并且(acosta等人，2011)显示递送至dio小鼠口腔的pyy诱导相当良好的食物摄入和体重降低，可能经由与口腔粘膜中的传入味觉神经纤维上的特异性y2受体的相互作用(还参见us13/145,660)。迄今为止，不存在能够刺激口腔味觉感受细胞中的多重gi激素生产以赋予抗糖胖症效应的已知试剂或方法。胃旁路术和(不利效应倾向)抗营养素策略具有在上调gi激素中的显著机制重叠，因为抗营养素(例如地洛他派)抑制营养素吸收，以诱导gi激素的分泌(wren等人，2007)。胃旁路术和菌群调节/肠道屏障增强抗糖胖症治疗剂(益生元和益生菌)也具有在gi激素上调中的显著机制重叠。抗糖胖症益生元，不可消化的抗性淀粉的结肠发酵释放短链脂肪酸，以引起pyy和glp-1为期一天的持续分泌(keenan等人，2006；zhou等人，2008；zhou等人，2009)。tlr激动剂例如tlr2激动剂脂蛋白/脂肽(sturm等人，2005)、tlr5激动剂鞭毛蛋白(schlee等人，2007；troge等人，2012)和tlr9激动剂cpgdna(lammers等人，2003；menard等人，2010；zhong等人，2012)是益生菌的有益效应的重要贡献因子。tlr激动剂还具有直接诱导gi激素的肠内分泌的非免疫调节功能(其没有增强针对病原体攻击的抗感染先天性免疫的报道活性)。肠内分泌细胞例如stc-1细胞表达功能tlr，包括tlr2(bogunovic等人，2007)。tlr4、tlr5或tlr9的活化(使用各自的激动剂lps、鞭毛蛋白或cpg寡聚dna)诱导来自stc-1肠内分泌细胞以及在c57bl/6小鼠中的gi激素cck的分泌(palazzo等人，2007)，从而提示tlr介导的关于益生菌的抗糖胖症肠内分泌机制。另外，饱和脂肪酸是tlr4和tlr2两者的激动剂(lee等人，2001；lee等人，2004)，因此这两种tlr可对于肠内分泌细胞中的大多数糖胖症相关营养素发挥直接营养素感测作用。然而，在不存在新型不可吸收的非炎性tlr激动剂的情况下，该免疫不依赖性tlr-gi激素途径的潜力仍有待开发，因为上述传统炎性tlr激动剂已排除用作抗糖胖症试剂，以预防潜在有害的tlr介导的全身炎症应答(如上所述，lps实际上可诱导代谢综合征)。因此，本领域存在对用于肥胖和代谢综合征的新型治疗剂的需要。德克萨斯侧孢短芽孢杆菌(brevibacillustexasporus)(例如atccpta-5854)是先前鉴定的土壤细菌，其表达非核糖体肽合成酶(nrps，由在genbank登录号ay953371下的操纵子编码)，以产生13个氨基酸残基的相关阳离子nrp变体的家族/混合物(“bt肽”或“bt脂肽”，根据其新近分辨的n末端结构，并且两个术语在本公开内容中是可互换的)，其中bt1583是最丰富的变体(wo/2005/074626)。阳离子肽(作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物或个别肽)在体外展示广谱抗菌活性(bt功能#1)。在pta-5854和侧孢短芽孢杆菌(brevibacilluslaterosporus)类型菌株之间的高度16srdna序列同一性(98.5％)，将德克萨斯侧孢短芽孢杆菌分类为侧孢短芽孢杆菌的亚种，其中侧孢短芽孢杆菌德克萨斯亚种(brevibacilluslaterosporussubsp.texasporus)定义为产生来自btnrps(或bt肽)的非核糖体肽的侧孢短芽孢杆菌菌株。至少两个侧孢短芽孢杆菌菌株(lmg15441和gi-9)的基因组测序已验证该分类学。两个基因组(分别在genbank登录号afrv00000000和embl登录号cagd01000001至cagd01000061下公开)均含有完整的btnrps操纵子，与ay953371具有99％dna序列同一性，即使未知这些侧孢短芽孢杆菌菌株是bt肽的生产者。“德克萨斯侧孢短芽孢杆菌”、“侧孢短芽孢杆菌德克萨斯亚种”和“德克萨斯侧孢短芽孢杆菌(b.texasporus)”因此是同义的。bt肽的n末端残基(包括其修饰)的确切身份是未知的，并且wo/2005/074626提供了双重甲基化bmt，(4r)-4-[(e)-2-丁烯基]-4-甲基-l-苏氨酸和me2-bmt-leu-dorn-ile-val-val-dlys-val-dleu-lys-dtyr-leu-vol的总体bt1583结构的临时n末端指定，其中orn代表鸟氨酸并且vol代表缬氨醇。尽管bt肽基于其在体外的抗菌活性作为抗生素发现(wo/2005/074626和(wu等人，2005))，但经口递送的bt肽(作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物)在体内缺乏抗菌活性。例如，万古霉素抗性肠球菌(vre)在体外对bt肽是高度敏感的，但以充分超过最小抑制浓度的浓度经口递送的bt肽未能使小鼠gi道中的vre脱离定殖(decolonize)(kogut等人，2007)。重要的是，经口递送的bt肽在gi道中既不被消化也不被吸收，可能是由于d形氨基酸残基的存在及其分别以约1,600道尔顿的相对高分子量。然而，经口递送的bt肽(以及作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物)可对动物引起许多有益的全身效应。经口递送的bt肽有效预防呼吸道大肠杆菌病(气囊大肠杆菌(e.coli)感染)且在小鸡中促进生长和增加饲料转化(jiang等人，2005)。可能更重要的是，bt肽的体内抗感染效应看起来不依赖于体外抗生素活性，因为在体外最小抑制浓度以下的浓度下，经口递送的bt肽有效预防鸡中由大肠杆菌和沙门氏菌属(salmonella)的感染(jiang等人，2005；kogut等人，2007；kogut等人，2009)。还发现循环嗜异性粒细胞和单核细胞在喂养bt的鸡中被引发(而不是活化)，从而意味着先天性免疫调节作为这些体内抗感染效应的可能作用机制。考虑经口递送的bt肽穿过gi道而不被消化或吸收的事实，bt肽可刺激肠上皮细胞以将因子分泌到血液内，所述因子依次又引发白细胞，以增强抗感染免疫(bt功能#2)。bogorol是从巴布亚新几内亚管虫中发现的海洋细菌侧孢短芽孢杆菌png276中分离的5种脂肽抗生素家族(us6,784,283)，所述侧孢短芽孢杆菌png276也产生许多其他抗生素，包括脂肽抗生素tauramamide(gerard等人，1999；desjardine等人，2007)。最丰富的变体bogorola具有1,584的报道分子量和hmp-edhb-leu-dorn-ile-val-val-dlys-val-dleu-lys-dtyr-leu-vol的报道结构(seqidno:1)，其中hmp代表2-羟基-3-甲基戊酸，并且dhb代表2,3-脱氢-2-氨基丁酸(barsby等人，2001；barsby等人，2006)。作为本发明的前奏(prelude)，本发明人发现bt肽是脂肽：bt1583具有与bogorola(seqidnos:1)相同的结构，bt和bogorol家族共享四个共同nrp成员，并且因此侧孢短芽孢杆菌png276也是德克萨斯侧孢短芽孢杆菌菌株(实例1和2)。技术实现要素：本发明部分基于本发明人的下述发现：蛋白酶抗性bt肽能够诱导通常由营养素感测肠内分泌/味觉感受细胞介导的生理变化，因此可用作经口抗糖胖症假营养素(bt功能#3)。经口递送的bt肽显示完全逆转饮食诱导的肥胖和遗传性肥胖以及胰岛素抗性，其模式与体重正常化而不是单向重量减轻一致。在一个方面，本发明提供了用于治疗或预防肥胖和与肥胖相关的疾病的药物组合物，其包含有效量的一种或多种bt脂肽。例如，本发明的bt脂肽具有选自seqidno:1-21的序列。bt脂肽可使用德克萨斯侧孢短芽孢杆菌菌株天然制备(作为混合物或进一步纯化的个别肽)，或经由化学合成制备。本发明的bt脂肽作为分离的水溶性肽，即以基本上纯化的形式提供。“基本上纯化的形式”是其中本发明的一种或多种肽构成组合物的至少约1重量％，优选至少约10重量％，更优选至少约25重量％，再更优选至少约50重量％，再更优选至少约75重量％，且再更优选至少约95重量％，并且最优选至少约99重量％的形式。在一个实施例中，本发明的药物组合物可包含有效量的作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物的bt肽。本发明的肽可作为盐提供，所述盐包括酸或碱加成盐，取决于肽上的连接至盐的部分(例如氨基酸侧基)是碱性还是酸性部分。优选地，盐对于药学目的是可接受的。本发明还提供了在药物组合物中的本发明的肽及其药学可接受的盐。本发明的药物组合物可能不一定含有以基本上纯化形式的本发明的一种或多种bt肽，因为组合物可含有与一种或多种肽混合，适用于药物组合物的载体、稀释剂或其他材料。在一个实施例中，用于治疗或预防肥胖和与肥胖相关的疾病的本发明的药物组合物是经口剂量形式，其包含有效量的水溶性bt脂肽和促进肽与受试者口腔的接触和/或对受试者口腔的暴露的成分。在具体实施例中，经口剂量形式是包含一种或多种bt脂肽的水性溶液。在另一个实施例中，本发明涉及在受试者中诱导饱腹感的方法，其包括在进食前的一段时间(餐前)对受试者口的至少一部分应用组合物，所述组合物包含以水溶性形式的一种或多种bt脂肽。时间段可为5秒或更多。在具体实施例中，时间段是进食前5-360分钟。在更具体的实施例中，时间段是进食前30-120分钟。另一个实施例涉及包含固体(例如粉末)、流体或半流体组合物的容器，所述组合物包含以水溶性形式的一种或多种bt脂肽和药学可接受的载体。在具体实施例中，容器包含用于将组合物喷射到受试者口内的喷嘴。容器可处于压力下和/或配备泵喷嘴。另一个实施例涉及装载有以水溶性形式的一种或多种bt脂肽的口可应用的物品。物品可为装载有一种或多种bt脂肽的口香糖；装载有一种或多种bt脂肽的锭剂(例如预期在口中保持一段时间的可溶解固体或半固体物体)，或者装载有一种或多种bt脂肽的可渗透小袋或海绵。物品设计用于一种或多种bt脂肽对口和/或咽的延长递送，与涉及通常理解为经口施用的丸剂、片剂或胶囊组合物的立即吞咽的常规经口施用相反。特别地，物品设计用于递送至舌。在具体实施例中，根据至少5、10、15或更多秒的一般连续时间段，一种或多种bt脂肽递送至受试者的口和/或咽。在另一个实施例中，递送是0.1-120分钟，包括在此类范围内的任何具体的0.1分钟增量。在某些实施例中，制剂制备用于喷雾到口内。药物组合物可置于配备喷嘴的容器中，并且或通过泵运动或通过压力释放而喷出。在另一个实施例中，将药物组合物组合且以口香糖的形式提供。在另一个方面，本发明提供了通过经口施用有效量的一种或多种bt脂肽，治疗或预防肥胖和肥胖相关疾病的方法。本发明的一个示例性实施例包括选择肥胖或超重患者，给患者经口施用有效降低体重或体重增加的一种或多种bt脂肽的量。本发明的另一个示例性实施例是治疗或预防2型糖尿病的方法，其包括给患者经口施用有效控制血糖水平和增加胰岛素敏感性的一种或多种bt脂肽的量。本发明的另一个实施例是治疗或预防混合性高脂血症的方法，其包括给患者经口施用有效控制血液ldl胆固醇和甘油三酯水平的一种或多种bt脂肽的量。本发明的另一个示例性实施例是治疗或预防非酒精性脂肪肝的方法，其包括给患者经口施用有效治疗或预防肝中的脂肪积聚和后续肝功能衰竭的一种或多种bt脂肽的量。本发明的另外一个示例性实施例是治疗或预防高血压的方法，其包括给患者经口施用有效治疗或预防高血压的一种或多种bt脂肽的量。在再一个方面，本发明提供了降低食物摄入的方法，其包括选择肥胖或超重患者，给患者经口施用有效降低食物摄入的一种或多种bt脂肽的量。优选地，本发明中的患者是人患者。根据本发明作为不可吸收的假营养素的bt脂肽的给药水平以mgbt脂肽/kg食物消耗干重/天(与mg/kg体重/天相反)进行测量。本发明提供了bt脂肽假营养素的有效量是在单一剂量或分份剂量中在100至10,000mg/kg食物消耗干重/天的范围内。本发明还提供了鉴定新的经口抗糖胖症试剂的方法，其包括经由在体外用先天性免疫细胞筛选来鉴定非炎性tlr激动剂，且随后经由经口递送，在糖胖症动物模型(即dio、db/db或ob/ob小鼠)中测试难消化、不吸收和抗糖胖症效应。本发明还提供了使用此类新的经口抗糖胖症试剂治疗肥胖和肥胖相关疾病的方法。此外，本发明提供了作为经口佐剂的bt脂肽，以增强针对疫苗的免疫应答，所述疫苗例如针对微生物(结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、大肠杆菌、沙门氏菌属、弯曲杆菌属(campylobacter)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、淋病、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、难辨梭菌(clostridiumdifficile)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、hiv、流感、hbv、hcv、疱疹病毒、丝状病毒、eb病毒、hpv、卡波济肉瘤相关疱疹病毒、人嗜t淋巴细胞病毒)、寄生虫感染、癌症及其组合的疫苗。具体地，本发明涉及以下方面：1.一种用于治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他与肥胖相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽，所述一种或多种bt脂肽的量有效诱导体重正常化。2.根据项1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有选自seqidno:1-21的序列的一种或多种肽。3.根据项1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有选自seqidno:1-9的序列的一种或多种肽。4.根据项1所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有seqidno:1-9的序列的肽。5.根据项1-4中之一所述的药物组合物，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽是从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物。6.根据项1-5中之一所述的药物组合物，其特征在于，所述量是在单一剂量或分份剂量中在100至10,000mg/kg食物消耗干重/天的范围内。7.一种治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他与肥胖相关的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽。8.一种降低体重或体重增加的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽。9.一种降低食物摄入的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽。10.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽，以控制血糖水平且增加胰岛素敏感性。11.一种治疗或预防混合性高脂血症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者经口施用有效量的一种或多种来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的分离的、纯化的bt脂肽，以控制血液ldl胆固醇和甘油三酯水平。12.根据项7-11中之一所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有选自seqidno:1-21的序列的一种或多种肽。13.根据项7-11中之一所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有选自seqidno:1-9的序列的一种或多种肽。14.根据项7-11中之一所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽包含具有seqidno:1-9的序列的肽。15.根据项7-14中之一所述的方法，其特征在于，所述分离的、纯化的bt脂肽是从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的混合物。16.根据项7-9中之一所述的方法，其特征在于，所述受试者是肥胖或超重的。17.根据项7-16中之一所述的方法，其特征在于，所述有效量是在单一剂量或分份剂量中在100至10,000mg/kg食物消耗干重/天的范围内。18.根据项7-17中之一所述的方法，其特征在于，所述受试者是人。19.一种鉴定新的抗糖胖症试剂的方法，所述方法包括经由在体外用分离的先天性免疫细胞测试化合物来鉴定非炎性tlr激动剂，和随后经由所述tlr激动剂的经口递送，在糖胖症动物模型中测试难消化、不吸收和抗糖胖症效应。20.一种包含经由项19所述的方法鉴定的抗糖胖症试剂的药物组合物，所述抗糖胖症试剂的量有效治疗或预防肥胖、2型糖尿病和/或其他肥胖相关疾病。21.一种预防或治疗肥胖、2型糖尿病和/或其他肥胖相关疾病的方法，所述方法包括经口施用有效量的经由项19所述的方法鉴定的抗糖胖症试剂。附图说明图1.bt1583的校正结构，其中虚线表示1h-1hnoe。图2.经由以40ppm在饮用水中的经口bt处理在dio小鼠中未引起重量增加、食物或水摄入的差异。图3.到经由饮用水以40ppm的经口bt处理30天时，在dio小鼠中口服葡萄糖耐量(ogtt)和葡萄糖诱导的胰岛素分泌未改变。图4.经由以400ppm在饮用水中的经口bt处理在dio小鼠中显著降低体重、食物和水摄入。图5.到经由饮用水以400ppm的经口bt处理30天时，在dio小鼠中口服葡萄糖耐量(ogtt)和葡萄糖诱导的胰岛素分泌显著改善。图6.到经由饮用水以400ppm的经口bt处理30天时，在dio小鼠中身体组成和水合显著改善。具体实施方式为了促进本发明的理解，下文定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关领域普通技术人员通常理解的含义。诸如“一个”、“一种”和“该/所述”的术语不预期仅指单数实体，而是包括其具体实例可用于例示的一般种类。本文术语用于描述本发明的具体实施例，但其使用不限定本发明，除了如权利要求中概述的之外。“nrp变体”指通过微生物由相同nrps产生的非核糖体肽。nrp变体可通过一个或多个残基在氨基酸序列中彼此不同，取决于nrps中的nrps密码子简并程度。“非炎性tlr激动剂”指本身不能在先天性免疫细胞中触发应答，而是能够增加由分开的刺激剂触发的细胞应答的tlr激动剂。换言之，与直接触发炎症应答的传统炎性tlr激动剂(例如tlr4激动剂lps)不同，非炎性tlr激动剂的效应仅是引发。“假营养素”指不可消化和不可吸收的天然或合成化合物，其可诱导通常由营养素感测肠内分泌/味觉感受细胞介导的生理变化，例如gi激素的分泌、抗糖胖症效应和增强的营养素吸收。假营养素不同于其为天然或合成化合物的抗营养素(例如地洛他派)，所述抗营养素干扰营养素的吸收以诱导gi激素的分泌(wren等人，2007)。在肠内分泌细胞中的免疫不依赖性而是tlr介导的营养素感测的途径允许鉴定新的假营养素的有效两步策略，所述假营养素可诱导来自肠内分泌/味觉感受细胞的抗糖胖症gi激素的分泌。第一步涉及经由在体外用先天性免疫细胞例如分离的白细胞筛选化合物，来鉴定非炎性(引发而非活化)tlr激动剂。第二步涉及经由经口tlr激动剂的递送，在dio、db/db或ob/ob小鼠中测试tlr激动剂的难消化、不吸收和抗糖胖症效应。为了避免潜在有害的全身炎症，必须排除炎性tlr激动剂例如lps。bt脂肽假营养素的发现提供了用于该筛选策略的概念证明。“体质指数”(bmi)是基于个人重量和高度的数目，其提供估计重量对健康的作用的方式。个人的重量以千克表示并且高度以米表示：bmi＝千克除以(求平方的米)。健康的“正常体重”指bmi在19和24.9之间。“超重”指bmi在25和29.9之间。“肥胖”指bmi30或更高。“施用”包括自施用。“经口递送”或“经口施用”包括对口腔和/或通过口腔的递送或施用。在实例3直到实例7的研究中使用的bt肽或bt脂肽是使用wo/2005/074626和(wu等人，2005)中公开的分离和检测方法，从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌中分离的天然btnrp变体(包括seqidno:1-9)的混合物，但所述分离和检测方法不含分辨btnrp变体的反相hplc步骤。本领域技术人员可使用这些参考文献中所述的方法，容易地制备bt肽或bt脂肽。表征bt肽或bt脂肽，并且氨基酸序列在下表1中提供。表1描述了九种(超过检测水平)btnrp变体的结构及其在此类混合物中(其中用质谱法无法检测到非bt-nrps起源的肽)的通常相对丰度。表1.btnrp变体的概括(hmp代表2-羟基-3-甲基戊酸，dhb代表2,3-脱氢-2-氨基丁酸，其与脱氢苏氨酸(dht)同义，vol代表缬氨醇，下标d和e分别表示氨基酸中的d型手性和(e)-构型，并且％指示当用质谱法测定时，在作为从德克萨斯侧孢短芽孢杆菌细胞中分离的混合物的btnrp变体中的变体相对丰度)实例1质谱法在wo/2005/074626和(wu等人，2005)中，bt的非核糖体肽合成酶的第一模块的nrps密码子预测为苏氨酸或脱氢苏氨酸(dht)的密码子。因为bt1583的标准氨基酸组成测定未能产生thr或dht作为第一个氨基酸残基存在的证据，bmt的残基仅临时指定，因为它的双重n甲基化形式可提供质量为197的片段，其大致“符合”串联质谱法(ms/ms)中的为198的b系列m/z信号。为了获得n末端结构的更好了解，使bt1583肽经受更广泛的ms/ms分析，其揭示先前未检测到的为115.1的更小b系列m/z信号，其转变为作为第一个氨基酸残基质量的83.0道尔顿的δm(表2)。质量为83.0道尔顿的唯一已知的氨基酸残基确切是脱氢苏氨酸(dht)，其在文献中更通常称为2,3-脱氢-2-氨基丁酸(dhb)。表2.c18hplc纯化的btnrp变体的ms/ms结果bt1583的第一个氨基酸残基作为dhb的鉴定提高了bt1583和脂肽bogorola具有相同分子结构的可能性。作为该假设的初始测试，将bt1583用hcl在110℃下过夜水解为游离氨基酸，并且随后实施maldi-tof质谱法，以查看bt1583是否还含有dhb和hmp残基。在阳性检测模式中，尽管明确检测到tyr(m+h+/z＝182.1)、lys(147.1)、orn(133.1)、leu/ile(132.1)、val(118.1)和vol(104.1)，但dhb/dht(102.1)或thr(120.1)仍未被检测到。然而，在阴性检测模式中，明确检测到为131.1的m-h+/z信号，以确证bt1583中hmp残基的存在。hplc纯化允许分离八种另外的btnrp变体，并且还对它们实施相同的广泛ms/ms分析。因为所有这些nrp变体均产生除198.1之外的为115.1的b系列m/z信号(表2)，所以它们看起来含有与bt1583相同的n末端(hmp-dhb-)结构。因此，质谱法结果揭示bt肽与bogorol脂肽的另外结构相似性，并且要求进一步研究以测定两个肽家族之间的确切关系。实例22dnmr对bogorola的乙酰化衍生物的二维nmr光谱法在分辨bogorola的结构中起关键作用(us6,784,283)。为了全面阐明天然bt1583的结构，对非衍生的bt1583成功执行二维nmr光谱法。nmr数据揭示对应于13个氨基酸残基(一个dhb、三个leu、一个orn、一个ile、三个val、两个lys、一个tyr和一个vol)加上hmp的一个脂肪酸残基的14个自旋系统。基于报道的关于氨基酸hmp和vol的化学位移值，以及由1h-1h全相关光谱法(tocsy)、1h-1h相关光谱法(cosy)、1h-15n异核单量子相干性(hsqc)和1h-13c异核多量子相干性(hmqc)实验，作出完整的共振指定(表3)，其允许鉴定所有14个自旋系统。核欧沃豪斯效应增强光谱学检查(noesy)图谱显示由于偶极连接性的交叉峰。其中i指定氨基酸的数字位置的nhi/nh(i+1)和/或cαhi/nh(i+1)交叉峰，允许测定氨基酸序列和hmp0与dhb1的n末端附着(图1)。表3.在500mhz处关于bt1583的1h和13cnmr数据#特别地，在烯属光谱区中，强度1:3:3:1(在1hδ周围＝5.58ppm)的标记四重峰直接指定给dhb1cβ质子。基于dhb1cγ质子与leu2nh质子的noe偶联，作出dhb1的(e)-构型指定。hmp0的关键特征通过tocsy、cosy和hmqc实验加以证实。基于其既不附着至碳(在1h-13chmqc中)也不附着至氮(由于其相对低的δ)，质子(1hδ＝5.38ppm)鉴定为羟基质子。在1h-1hcosy和1h-1htocsy中，发现羟基质子仅与hmpc2质子(1hδ＝3.59ppm)相互作用。hmp在c3处的分支性质通过c6甲基质子与c3质子的专一cosy相互作用加以证实，所述c3质子依次又显示与c2和c4质子的另外cosy相互作用。最后，在c2和c6质子之间的noe偶联与l-hmp残基完全一致。因此，bt1583和bogorola具有hmp-edhb-leu-dorn-ile-val-val-dlys-val-dleu-lys-dtyr-leu-vol的相同结构。换言之，如wo/2005/074626中描述和请求保护的，bt1583及其来自德克萨斯侧孢短芽孢杆菌的天然nrp变体不是n末端甲基化的。该结论已并入表1中的天然btnrp变体的描述内(与除了bogorole之外的bogorol肽关联，所述bogorole明显是bogorold的氧化衍生物)。因此，尽管它的自然栖息地差别巨大，基于其产生bt肽家族，侧孢短芽孢杆菌png276也是德克萨斯侧孢短芽孢杆菌亚种的菌株。实例3bt和tlr2经口递送的bt脂肽引发(而不是直接活化)鸡血先天性免疫细胞嗜异性粒细胞和单核细胞(kogut等人，2007；kogut等人，2009)，并且bt脂肽还在体外引发(而不是直接活化)分离的鸡嗜异性粒细胞和单核细胞(kogut等人，2012)。因为经口递送的bt脂肽不吸收到血液内以与这些先天性免疫细胞直接接触，所以bt的体外白细胞引发决不提示bt脂肽在体内也这样。然而，体外引发测定提供了用于探测bt介导的先天性免疫调节涉及的可能信号转导途径的有用工具。因为tlr是在先天性免疫中起关键作用的保守受体(farnell等人，2003)，并且tlr2是具有脂肽激动剂的唯一tlr，所以相同的体外bt引发测定(kogut等人，2012)用于研究tlr2是否可充当bt脂肽的受体。针对人tlr2产生的山羊多克隆抗体购自santacruzbiotechnologylab(santacruz,ca)。对于tlr2阻断，在bt和/或pma处理之前，使分离的鸡嗜异性粒细胞和抗体(2.0μg/ml)一起在39℃下温育30分钟。表4.pma刺激的嗜异性粒细胞体外氧化爆发如先前报道的，在不存在pma的情况下，用bt脂肽(12ppm)处理嗜异性粒细胞不刺激氧化爆发(组3相对于组1，表4)，但使pma刺激的氧化爆发显著增加约3倍(组4相对于组2)。用山羊抗人tlr2抗体(2.0μg/ml)预处理嗜异性粒细胞使bt引发的氧化爆发(组6相对于组4)减少43％，这是报道的通过这些人抗体对鸡tlr2的最大抑制水平(farnell等人，2003)。这些结果证实针对人tlr2的抗体至少部分阻断bt的嗜异性粒细胞引发，以支持以下想法：tlr2充当受体用于通过bt脂肽纯化的体外引发，并且bt脂肽是(仅引发)非炎性tlr2激动剂。实例4作为经口佐剂的bt脂肽因为传统炎性tlr2激动剂已用作多种疫苗的佐剂，所以bt脂肽作为非炎性tlr2激动剂的发现提示在小鼠tb疫苗接种模型中关于其体内免疫调节活性的经典佐剂功效测试。c57bl/6小鼠首先用经口bt脂肽处理，随后用两种tb疫苗(相对弱的esat-6/mpl/dda亚单位疫苗和强的活bcg疫苗)之一处理，并且随后测试对疫苗处理的改善应答。测试组包括：1.单独在饮用水中以40ppm施用的经口bt脂肽处理，共3天；2.经口bt脂肽处理(在饮用水中40ppm)共3天，随后为在第3天时以1x浓度的esat-6/mpl/dda注射；3.单独以1x的esat-6/mpl/dda注射；4.经口bt脂肽处理(在饮用水中40ppm)共3天，随后为在第3天时以1x浓度的mpl/dda注射；5.经口bt脂肽处理(在饮用水中40ppm)共3天，随后为在第3天时的bcg疫苗注射；6.单独的bcg疫苗注射；7.单独的mpl/dda注射；和8.单独的盐水注射。小鼠如上接种且休息4周，并且随后用毒性结核分枝杆菌h37rv的低剂量气溶胶(50-100cfu)攻击。随后评价攻击后30天的活杆菌数目。在感染后第30天时，通过使器官匀浆化且将系列10倍稀释物在7h11琼脂平板上铺平板，对小鼠的肺和脾执行活菌计数。表5.测试bt脂肽对于tb疫苗的佐剂活性n/a＝不适用。log10cfu降低＝盐水组的平均log10cfu–处理组的平均log10cfu。表5中所示的结果证实在饮用水中以40ppm经口递送三天的bt脂肽使esat-6亚单位疫苗的有效性(尤其在其靶器官肺中)显著增加至活bcg疫苗的水平(即使当bt佐剂与疫苗分开递送时)，证实在饮用水中40ppm的该给药水平下，经口bt脂肽在c57bl/6小鼠中的强抗感染免疫调节活性。实例5bt介导的免疫调节不足以赋予抗糖胖症活性bt脂肽是tlr2激动剂的上述发现看起来强化bt肽是致胖的想法，因为tlr2信号转导在小鼠模型中介导饮食诱导的肥胖(dio)和代谢综合征(ehses等人，2010；himes和smith,2010；kuo等人，2011)。执行dio小鼠研究，以检查以高免疫调节水平(在饮用水中40ppm，如通过实例4中的经典佐剂测试确定的)经口递送的bt脂肽对肥胖和代谢综合征的作用。高脂肪饮食诱导肥胖的c57bl/6小鼠用于评估bt肽的效应。动物为18周龄，并且在处理前随意食用高脂肪饮食12周。动物的肥胖水平是中间的(称重约40克)，以允许评价脂肽在两个方向对体重/肥胖的作用。动物喂养来自researchdietsinc.的高脂肪饮食d12492(60％千卡％脂肪)。在用天然bt肽处理前，执行基线测量(每周食物和水摄入、体重、血糖、胰岛素、口服葡萄糖耐量测试)。形成两个随机化组[对照(非肽处理的)和实验(bt肽处理的)]。bt肽在饮用水中以40ppm或40mg/l递送。评估bt脂肽(对食物和水摄入、体重、血糖、胰岛素和口服葡萄糖耐量)的效应。如图2中所示，经由饮用水以40ppm共5周的经口bt处理不引起dio小鼠的重量增加、食物摄入或水摄入的差异。等价bt食物中递送浓度在研究自始至终保持恒定在约40ppm(或mg/kg食物)。如图3中所示，经由饮用水以40ppm共5周的经口bt处理不引起dio小鼠的血糖水平控制或胰岛素敏感性的差异。以足以有效体内调节抗感染先天性免疫的水平经口递送的bt脂肽未能改变任一方向中的饮食诱导的肥胖或胰岛素抗性，以确证肠道免疫耐受性(tlr介导的抗感染先天性免疫在控制共生共栖介导的糖胖症中的作用缺乏)。实例6在dio小鼠中经口递送的bt脂肽作为假营养素的抗糖胖症效应bt脂肽作为非炎性tlr2激动剂的发现作出出乎意料和完全相反的预测：它们作为抗糖胖症假营养素的效用经由tlr介导的肠内分泌/味觉感受细胞中的营养素感测(“bt肠内分泌假设”)。因为诱导gi激素应答的阈值看起来很高，如需要饮食中最低限度8％(或80,000ppm，比随后测试的任何bt浓度高3个数量级)抗性淀粉来增加血浆glp-1和pyy(belobrajdic等人，2012)，所以bt浓度(在饮用水中)在dio小鼠中的可能抗糖胖症效应的新测试中升高一个数量级，从40ppm到400ppm。c57blk/6dio小鼠为24周龄，并且在处理前已随意食用d12492共18周，并且它们是极端肥胖的且在研究开始时称重约50克。在处理前，执行基线测量(每周食物和水摄入、体重、血糖、胰岛素、口服葡萄糖耐量测试)。形成对照组(10只小鼠)和bt组(5只小鼠)。bt脂肽在饮用水中以400ppm或400mg/l递送30天。评估bt脂肽(对食物和水摄入、体重、血糖、胰岛素和口服葡萄糖耐量)的效应。如图4中所示，经由饮用水以400ppm的经口bt处理引起dio小鼠中的显著重量减轻。稳态重量减轻在bt给药后开始，并且与对照相比较，在约第22天时达到最多约15克或30％总体重。从第22天到第30天，bt组的平均体重保持稳定在约35克，这是连续喂养低脂肪饮食的健康27周龄小鼠的典型体重(或正常体重)。因此，bt完全逆转这些小鼠中的dio。还注意到当达到正常体重(并且不超越)时，bt诱导的重量减轻正好停止，从而提示bt的生物功能是体重正常化(朝向理想的正常重量优化)而不是单向重量减轻。bt介导的体重正常化的想法也得到食物摄入水平变化支持。最初，经口bt处理引起食物摄入的稳态减少，在第7天时达到最大40％降低。在那之后(并且在大约第22天的完全dio逆转前超过两周)，食物摄入开始反弹且到第22天时达到对照组的水平。在正常重量时食欲降低和重量减轻的同时停止强调食欲压制是重量减轻的关键驱动因素，并且细调食欲(根据与正常体重的偏差)是体重正常化的主要机制。水摄入水平在研究自始至终减少约三分之二，以导致分别在第2、7、14、22和30天时，约168、218、200、186、187和177ppm(或mg/kg食物)的等价bt食物中递送浓度。换言之，该研究中的实际给药水平是实例5中那种的约5x。通过经口递送的bt脂肽同时压制食物和水摄入两者是由bt肠内分泌假设预测的结果，因为glp-1(haak,1999；gutzwiller等人，2004；gutzwiller等人，2006；mckay等人，2011；chan等人，2013)、pyy(sloth等人，2007)和cck(koopmans等人，1972；guzek和morawska,1986；verbalis等人，1987；bondy等人，1989；ebenezer,1996；menani和johnson,1998)已知压制水摄入加上食物摄入。有趣的是，调用“条件性味觉厌恶”作为bt的水和食物摄入两者压制的替代解释实际上支持bt肠内分泌假设，因为条件性味觉厌恶由gi激素(bojanowska,2005；chelikani等人，2006；schier等人，2011)和口腔味觉细胞(其介导条件性味觉厌恶)介导。如图5中所示，经由饮用水以400ppm共30天的经口bt处理引起血糖水平控制中的显著改善和胰岛素敏感性的可观(>4倍)增强。如图6中所示，经口bt处理引起身体组成中的显著改善，具有总脂肪量的约40％降低和最低限度的消瘦体质丧失。重要的是，经口bt处理维持(总的和游离两者)身体含水量，并且伴随水摄入减少的正常身体水合意味着增加的内部水供应(来自脂肪降解的“代谢水”)和通过cck的抗利尿激素加压素诱导而增加的肾水分保持(guzek和morawska,1986；verbalis等人，1987)。因为降低的水摄入同时维持身体水合将是糖尿病患者的受欢迎的利益，所以经口递送的bt可用于治疗糖尿病相关的烦渴、水摄入和排尿。由医生的每天额外几杯水的指示，可容易地避免在接受经口bt的非糖尿病患者中降低的水摄入的潜在不利效应。另外，30天的经口bt处理引起dio小鼠中的内脏肥胖的可见降低和脂肪肝的改善。重要的是，在研究自始至终未观察到生理或行为不利效应。因此，在旨在营养素模拟的研究中，有效量(“营养素感测”水平)的bt脂肽作为单一试剂的经口递送引起dio小鼠中的可观抗糖胖症效应。实例7在db/db小鼠中经口递送的bt脂肽作为假营养素的抗糖胖症效应当bt脂肽经口递送至遗传上肥胖和糖尿病的db/db小鼠时，该肽赋予相似的抗糖胖症效应。bt脂肽经由饮用水以400ppm(具有15mg/kg体重的平均每天给药水平)的经口递送在db/db小鼠中急剧降低体重且改善血糖控制。然而，经由每天一次胃内灌服给药db/db小鼠(以15mgbt脂肽/kg体重)不赋予此类效应，以提示bt脂肽与口腔的直接接触或暴露于口腔的潜在重要性，gi激素产生味觉感受细胞位于所述口腔中。由于其阳离子和两亲特征，bt脂肽已知粘住生物材料且可容易地在体内与水相隔离(us61/447,703)。认为当纯化的bt肽作为水溶液经口递送时，肽被食物及其他肠材料的隔离效应可使游离水性bt脂肽浓度降低到诱导来自肠内分泌细胞的gi激素分泌的阈值以下。虽然本发明已在某些实施例中进行描述，但本发明还可在本公开内容的精神和范围内进行修饰。本专利申请因此预期涵盖使用其一般原理的本发明的任何变化、用途或适应。另外，本专利申请预期涵盖在本发明所属领域的已知或习惯实践内且落入所附权利要求的限制内的与本公开内容的此类偏离。本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请均在此以引用的方式并入，其程度与每个参考文献个别且特别指出以引用的方式并入且在本文中全文阐述一样，包括：acosta,a.,hurtado,m.d.,gorbatyuk,o.,lasala,m.,duncan,d.,aslanidi,g.,campbell-thompson,m.,zhang,l.,herzog,h.,voutetakis,a.,baum,b.j.和zolotukhin,s.(2011).salivarypyy:aputativebypasstosatiety.plosone6,e26137.aronsson,l.,huang,y.,parini,p.,korach-andre,m.,hakansson,j.,gustafsson,j.a.,pettersson,s.,arulampalam,v.和rafter,j.(2010).decreasedfatstoragebylactobacillusparacaseiisassociatedwithincreasedlevelsofangiopoietin-like4protein(angptl4).plosone5.backhed,f.,ding,h.,wang,t.,hooper,l.v.,koh,g.y.,nagy,a.,semenkovich,c.f.和gordon,j.i.(2004).thegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorage.procnatlacadsciusa101,15718-15723.backhed,f.,manchester,j.k.,semenkovich,c.f.和gordon,j.i.(2007).mechanismsunderlyingtheresistancetodiet-inducedobesityingerm-freemice.procnatlacadsciusa104,979-984.barsby,t.,kelly,m.t.,gagne,s.m.和andersen,r.j.(2001).bogorolaproducedinculturebyamarinebacillussp.revealsanoveltemplateforcationicpeptideantibiotics.orglett3,437-440.barsby,t.,warabi,k.,sorensen,d.,zimmerman,w.t.,kelly,m.t.和andersen,r.j.(2006).thebogorolfamilyofantibiotics:template-basedstructureelucidationandanewapproachtopositioningenantiomericpairsofaminoacids.jorgchem71,6031-6037.belobrajdic,d.p.,king,r.a.,christophersen,c.t.和bird,a.r.(2012).dietaryresistantstarchdose-dependentlyreducesadiposityinobesity-proneandobesity-resistantmalerats.nutrmetab(lond)9,93.bogunovic,m.,dave,s.h.,tilstra,j.s.,chang,d.t.,harpaz,n.,xiong,h.,mayer,l.f.和plevy,s.e.(2007).enteroendocrinecellsexpressfunctionaltoll-likereceptors.amjphysiolgastrointestliverphysiol292,g1770-1783.bojanowska,e.(2005).physiologyandpathophysiologyofglucagon-likepeptide-1(glp-1):theroleofglp-1inthepathogenesisofdiabetesmellitus,obesity和stress.medscimonit11,ra271-278.bondy,c.a.,jensen,r.t.,brady,l.s.和gainer,h.(1989).cholecystokininevokessecretionofoxytocinandvasopressinfromratneurallobeindependentofexternalcalcium.procnatlacadsciusa86,5198-5201.cani,p.d.,amar,j.,iglesias,m.a.,poggi,m.,knauf,c.,bastelica,d.,neyrinck,a.m.,fava,f.,tuohy,k.m.,chabo,c.,waget,a.,delmee,e.,cousin,b.,sulpice,t.,chamontin,b.,ferrieres,j.,tanti,j.f.,gibson,g.r.,casteilla,l.,delzenne,n.m.,alessi,m.c.和burcelin,r.(2007).metabolicendotoxemiainitiatesobesityandinsulinresistance.diabetes56,1761-1772.chan,s.w.,lin,g.,yew,d.t.,yeung,c.k.和rudd,j.a.(2013).separationofemeticandanorexicresponsesofexendin-4,aglp-1receptoragonistinsuncusmurinus(housemuskshrew).neuropharmacology70,141-147.chelikani,p.k.,haver,a.c.和reidelberger,r.d.(2006).dose-dependenteffectsofpeptideyy(3-36)onconditionedtasteaversioninrats.peptides27,3193-3201.chen,j.,wan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