含咪唑的ALK2激酶抑制剂的制作方法

文档序号:20166201发布日期:2020-03-24 21:32阅读:来源:国知局

技术特征:

1.由式(i)或式(ii)表示的化合物:

或其药学上可接受的盐;

其中:

a是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环;

w是c或n;

ra表示h或烷基;

r1表示亚杂芳基;

r1a表示h或任选取代的–c(o)烷基、–c(o)芳基、–c(o)杂芳基、–c(o)o(烷基)、–c(o)(杂环基)、–c(o)nrxry、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;

j表示h、卤素、-or2、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)o(烷基)、-c(o)oh、芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的r2a取代;

r2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基;

r3表示h或烷基;或

r2和r3一起形成杂环烷基环,其任选被一次或多次出现的r2a取代;

r2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-c(o)h、氧代、-nh2、-c(o)nh2、-c(o)oh、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nh(r5),或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基或-n(烷基)2;

或任何两个孪位或邻位出现的r2a一起可形成螺或稠合环烷基环;

r5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基;且

rx和ry各自独立地表示h、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。

2.权利要求1所述的化合物,其中该化合物由式(ia)或式(iia)表示:

其中:

如果化合价允许,q、t、u和v各自独立地表示ch、ch2、n、nh、o或so2,其中ch、ch2或nh基团的任何氢任选被出现的r4替代;

r4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-ch2c(o)nh2、-c(o)r5、-c(o)or5或–s(o)2r5

m是0-4的整数,如化合价所允许的。

3.权利要求2所述的化合物,其中该化合物由式(ib)或(iib)表示:

其中q表示ch或n;且v表示ch或n。

4.权利要求2所述的化合物,其中该化合物由式(ic)或(iic)表示:

5.权利要求2所述的化合物,其中该化合物由式(id)或(iid)表示:

其中t表示ch2、nh、o或so2;且u表示ch2、nh、o或so2。

6.权利要求2所述的化合物,其中该化合物由式(ie)或(iie)表示:

7.权利要求3所述的化合物,其中q是n;且v是ch。

8.权利要求3所述的化合物,其中q是ch;且v是n。

9.权利要求5所述的化合物,其中t是nh;且u是ch2。

10.权利要求5所述的化合物,其中t是ch2;且u是nh。

11.权利要求2-10任一项所述的化合物,其中m是0或1。

12.权利要求1所述的化合物,其中该化合物由式(ij)或式(iij)表示:

其中:

w是c或n;

如果化合价允许,x、y和z各自独立地表示ch、ch2、co、n、nh、o、s或so2,其中ch、ch2或nh基团中的任何氢任选被出现的r4替代;

r4每次出现时独立地表示氰基、卤素或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-ch2c(o)nh2、-c(o)r5、-c(o)or5或–s(o)2r5

n是0-4的整数,如化合价所允许的。

13.权利要求12所述的化合物,其中该化合物由式(ik)或(iik)表示:

其中x、y和z各自独立地表示ch、n、nh、o、s或so2。

14.权利要求13所述的化合物,其中该化合物由式(ik’)或(iik’)表示:

15.权利要求13所述的化合物,其中该化合物由式(ik”)或(iik”)表示:

其中x和z中的至少一个选自o、n、nh和s。

16.权利要求15所述的化合物,其中x和z中的一个选自o、nh和s;且x和z中的另一个是ch。

17.权利要求15或16所述的化合物,其中x选自o、nh和s。

18.权利要求15或16所述的化合物,其中z选自o、nh和s。

19.权利要求15所述的化合物,其中x和z各自选自o、n、nh和s。

20.权利要求19所述的化合物,其中x和z中的一个是n且x和z中的另一个是nh。

21.权利要求13所述的化合物,其中该化合物由式(in)或(iin)表示:

其中y和z各自选自o、n、nh和s。

22.权利要求21所述的化合物,其中y是n且z是nh。

23.权利要求12所述的化合物,其中该化合物由式(im)或(iim)表示:

其中x、y和z各自独立地表示ch2、co、nh、o、s或so2。

24.权利要求23所述的化合物,其x、y和z各自是ch2。

25.权利要求23所述的化合物,其中x、y和z中的一个是n或o。

26.权利要求12-25任一项所述的化合物,其中n是0或1。

27.权利要求1-26任一项所述的化合物,其中r4,如果存在,选自任选取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和(杂环烷基)烷基。

28.权利要求1-27任一项所述的化合物,其中ra是h。

29.权利要求1-28任一项所述的化合物,其中r1是含氮亚杂芳基。

30.权利要求1-29任一项所述的化合物,其中r1是5-元含氮亚杂芳基。

31.权利要求1-30任一项所述的化合物,其中r1是亚咪唑基。

32.权利要求1-31任一项所述的化合物,其中-r1-r1a表示

33.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是h。

34.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是任选取代的苯基。

35.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是苯基,其被一次或多次出现的卤素、羟基、氰基、-c(o)nh2、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-c(o)烷基、-c(o)o-烷基、杂环烷基、-c(o)nh(烷基)、-c(o)n(烷基)2、-c(o)杂环烷基、-c(o)(脯氨醇)、-c(o)nh((环烷基)烷基)或-c(o)nh(环烷基)取代。

36.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是苯基,其被两次或更多次出现的烷氧基取代。

37.权利要求36所述的化合物,其中r1a是3,4,5-三甲氧基苯基。

38.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是取代的苯基,其中苯基上的两个相邻取代基与介于其间的原子一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环。

39.权利要求1-32任一项所述的化合物,其中r1a是任选取代的杂芳基,例如喹啉。

40.权利要求1-39任一项所述的化合物,其中j是芳基,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

41.权利要求1-39任一项所述的化合物,其中j是–nr2r3

42.权利要求41所述的化合物,其中r2和r3一起形成杂环烷基环,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

43.权利要求42所述的化合物,其中r2和r3一起形成吡咯烷环,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

44.权利要求40-43任一项所述的化合物,其中r2a每次出现时独立地表示-c(o)nh2、-c(o)r5、羟基烷基、杂芳基或芳基。

45.权利要求40-44任一项所述的化合物,其中r2a是-c(o)nh2。

46.权利要求40-44任一项所述的化合物,其中r2a是羟基烷基。

47.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

48.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

49.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

50.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

51.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

52.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

53.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

54.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

55.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

56.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

57.权利要求1所述的化合物,其选自下表:

58.由式(iii)或式(iv)表示的化合物:

或其药学上可接受的盐;

其中:

a是稠合的任选取代的芳环、杂芳环、部分不饱和的环烷基环或部分不饱和的杂环烷基环;

w是c或n;

b是ch或n;

d是ch或n;

条件是当b是ch时,则d是n;或者当d是ch时,则b是n;

ra表示h或烷基;

r1表示亚杂芳基;

r1a表示h或任选取代的–c(o)烷基、–c(o)芳基、–c(o)杂芳基、–c(o)o(烷基)、–c(o)(杂环基)、–c(o)nrxry、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;

j表示h、卤素、-or2、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)o(烷基)、-c(o)oh、芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基任选被一次或多次出现的r2a取代;

r2表示任选取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基;

r3表示h或烷基;或

r2和r3一起形成杂环烷基环,其任选被一次或多次出现的r2a取代;

r2a每次出现时独立地表示卤素、羟基、-c(o)h、氧代、-nh2、-c(o)nh2、-c(o)oh、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)nh(r5),或任选取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、杂芳基、芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基或-n(烷基)2;

或任何两个孪位或邻位出现的r2a一起可形成螺或稠合的环烷基环;

r5每次出现时独立地表示任选取代的烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基;且

rx和ry各自独立地表示h、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基或羟基烷基。

59.权利要求58所述的化合物,其中该化合物由式(iiia)或式(iva)表示:

其中:

如果化合价允许,q、t、u和v各自独立地表示ch、ch2、n、nh、o或so2,其中ch、ch2或nh基团中的任何氢任选被出现的r4替代;

r4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-ch2c(o)nh2、-c(o)r5、-c(o)or5或–s(o)2r5

m是0-4的整数,如化合价所允许的。

60.权利要求59所述的化合物,其中该化合物由式(iiib)或(ivb)表示:

其中q表示ch或n;且v表示ch或n。

61.权利要求59所述的化合物,其中该化合物由式(iiic)或(ivc)表示:

62.权利要求59所述的化合物,其中该化合物由式(iiid)或(ivd)表示:

其中t表示ch2、nh、o或so2;且u表示ch2、nh、o或so2。

63.权利要求59所述的化合物,其中该化合物由式(iiie)或(ive)表示:

64.权利要求60所述的化合物,其中q是n;且v是ch。

65.权利要求60所述的化合物,其中q是ch;且v是n。

66.权利要求62所述的化合物,其中t是nh;且u是ch2。

67.权利要求62所述的化合物,其中t是ch2;且u是nh。

68.权利要求59-67任一项所述的化合物,其中m是0或1。

69.权利要求58所述的化合物,其中该化合物由式(iiij)或式(ivj)表示:

其中:

w是c或n;

如果化合价允许,x、y和z各自独立地表示ch、ch2、co、n、nh、o、s或so2,其中ch、ch2或nh基团中的任何氢任选被出现的r4替代;

r4每次出现时独立地表示卤素、氰基或任选取代的烷基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、(杂环烷基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、氨基环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、-ch2c(o)nh2、-c(o)r5、-c(o)or5或–s(o)2r5

n是0-4的整数,如化合价所允许的。

70.权利要求69所述的化合物,其中该化合物由式(iiik)或(ivk)表示:

其中x、y和z各自独立地表示ch、n、nh、o、s或so2。

71.权利要求70所述的化合物,其中该化合物由式(iiik’)或(ivk’)表示:

72.权利要求70所述的化合物,其中该化合物由式(iiik”)或(ivk”)表示:

其中x和z中的至少一个选自o、n、nh和s。

73.权利要求72所述的化合物,其中x和z中的一个选自o、nh和s;且x和z中的另一个是ch。

74.权利要求72或73所述的化合物,其中x选自o、nh和s。

75.权利要求72或73所述的化合物,其中z选自o、nh和s。

76.权利要求72所述的化合物,其中x和z各自选自o、n、nh和s。

77.权利要求76所述的化合物,其中x和z中的一个是n且x和z中的另一个是nh。

78.权利要求70所述的化合物,其中该化合物由式(iiin)或(ivn)表示:

其中y和z各自选自o、n、nh和s。

79.权利要求78所述的化合物,其中y是n且z是nh。

80.权利要求69所述的化合物,其中该化合物由式(iiim)或(ivm)表示:

其中x、y和z各自独立地表示ch2、co、nh、o、s或so2。

81.权利要求80所述的化合物,其中x、y和z各自是ch2。

82.权利要求80所述的化合物,其中x、y和z中的一个是n或o。

83.权利要求69-82任一项所述的化合物,其中n是0或1。

84.权利要求58-83任一项所述的化合物,其中r4,如果存在,选自任选取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和(杂环烷基)烷基。

85.权利要求58-84任一项所述的化合物,其中ra是h。

86.权利要求58-85任一项所述的化合物,其中r1是含氮亚杂芳基。

87.权利要求58-86任一项所述的化合物,其中r1是5-元含氮亚杂芳基。

88.权利要求58-87任一项所述的化合物,其中r1是亚咪唑基。

89.权利要求58-88任一项所述的化合物,其中-r1-r1a表示

90.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是h。

91.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是任选取代的苯基。

92.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是苯基,其被一次或多次出现的卤素、羟基、氰基、-c(o)nh2、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、-c(o)烷基、-c(o)o-烷基、杂环烷基、-c(o)nh(烷基)、-c(o)n(烷基)2、-c(o)杂环烷基、-c(o)(脯氨醇)、-c(o)nh((环烷基)烷基)或-c(o)nh(环烷基)取代。

93.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是苯基,其被两次或更多次出现的烷氧基取代。

94.权利要求93所述的化合物,其中r1a是3,4,5-三甲氧基苯基。

95.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是取代的苯基,其中苯基上的两个相邻取代基与介于其间的原子一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环。

96.权利要求58-89任一项所述的化合物,其中r1a是任选取代的杂芳基,例如喹啉。

97.权利要求58-96任一项所述的化合物,其中j是芳基,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

98.权利要求58-96任一项所述的化合物,其中j是–nr2r3

99.权利要求98所述的化合物,其中r2和r3一起形成杂环烷基环,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

100.权利要求99所述的化合物,其中r2和r3一起形成吡咯烷环,其任选被一次或多次出现的r2a取代。

101.权利要求97-100任一项所述的化合物,其中r2a每次出现时独立地表示-c(o)nh2、-c(o)r5、羟基烷基、杂芳基或芳基。

102.权利要求97-101任一项所述的化合物,其中r2a是-c(o)nh2。

103.权利要求97-101任一项所述的化合物,其中r2a是羟基烷基。

104.权利要求58所述的化合物,其选自下表:

105.化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自下表:

106.药物组合物,其包含权利要求1-105任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐;和药学上可接受的赋形剂。

107.抑制alk2激酶的方法,其包括向有此需要的对象施用有效量的权利要求1-105任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

108.治疗进行性骨化性纤维发育不良的方法,其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1-105任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

109.治疗癌症的方法,其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1-105任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

110.权利要求109所述的方法,其中所述癌症是神经胶质瘤。

111.权利要求110所述的方法,其中所述神经胶质瘤是弥漫内生性脑桥神经胶质瘤。

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