本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，属于制药技术领域。
背景技术：
苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的两倍。苯磺酸左旋氨氯地平是苯磺酸氨氯地平的左旋体，是1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂，是目前治疗高血压病常用药物。苯磺酸左旋氨氯地平化学名称为(s)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。苯磺酸左旋氨氯地平片为临床常用抗高血压药物，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。
由于苯磺酸氨氯地平对光、高温敏感，影响了上市制剂的稳定性和广大患者的用药安全性，相对于苯磺酸氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平对光、高温更加敏感，更易引起药物稳定性及用药安全性的问题，再者因苯磺酸左旋氨氯地平片规格为2.5mg，属于小规格制剂，在其制剂的制备过程中，存在着片子含量均匀度不达标的情况；以及在湿法制粒过程中，苯磺酸左旋氨氯地平颗粒干燥温度超过40℃就会变色，同时有关物质含量增加的情况。
技术实现要素：
发明目的：针对现有技术的不足，提供一种稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片组合物，并提供一种简单可行的工业化制备方法，为临床提供稳定的药物制剂。
本发明的技术方案是：一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物，每1000片组合物中，含有苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精4-8g，气相二氧化硅3-7g，聚乙二醇20008-20g，硅酸铝镁10-24g，预胶化淀粉18-30g，微晶纤维素30-60mg，硬脂酸镁0.5-1.0g，其中聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为0.8-1.2。
优选的，本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物，每1000片组合物中，含有苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5-7g，气相二氧化硅4-6g，聚乙二醇200010-16g，硅酸铝镁12-20g，预胶化淀粉20-30g，微晶纤维素30-60mg，硬脂酸镁0.5-1.0g，其中聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为0.9-1.1。
本发明技术方案中，如果聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比低于0.9，所制备的片剂不光滑，且存放过程中，随着时间的延长，有关物质逐渐升高。如果聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比高于1.2，影响药物溶出。
本发明技术方案中，适量糊精的加入，可以改善压片难度，并克服片子存放过程中变松散的问题。
本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛；
第二步处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与处方中三分之一处方量的气相二氧化硅混合均匀，再加入二分之一处方量的硅酸铝镁、二分之一处方量的聚乙二醇于高速搅拌制粒机中混合40分钟以上时间；
第三步第二步所得混合物与处方量的糊精、微晶纤维素混合均匀，再与剩余处方量的气相二氧化硅、硅酸铝镁、聚乙二醇混合均匀；
第四步向第三步所得混合物中喷淋30%乙醇水溶液制粒，50℃-60℃烘干，整粒；
第五步向第四步所得混合物中加入处方量的硬脂酸镁，压片。
本发明技术方案中，分多步骤混合，可以提高含量均匀度；使用30%乙醇水溶液做润湿剂制粒，可以提高苯磺酸左旋氨氯地平片的稳定性。如果使用30%以下浓度的乙醇水溶液制粒，苯磺酸左旋氨氯地平片在存放过程中有关物质会呈升高趋势。分析可能是不同水份量的引入，影响着片剂的稳定。30%以上浓度的乙醇水溶液在工业化生产过程中，存在一定的安全隐患。
优选的，本发明所述制备方法，30%乙醇水溶液的加入量为总片重的5%为宜。
有益效果：本发明提供了一种稳定的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法，为患者提供了安全、放心的药物制剂。
实施例1、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精4g，气相二氧化硅3g，聚乙二醇20008g，硅酸铝镁10g，预胶化淀粉30g，微晶纤维素30mg，硬脂酸镁0.5g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为0.8，以6ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度50℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精8g，气相二氧化硅7g，聚乙二醇200020g，硅酸铝镁24g，预胶化淀粉18g，微晶纤维素60mg，硬脂酸镁1.0g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.2，以10ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度60℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例3、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精6g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200012g，硅酸铝镁12g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.0，以5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例4、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200016g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.07，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例1、参考实施例4，处方中无糊精。
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），气相二氧化硅5g，聚乙二醇200016g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.07，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例2、参考实施例4，聚乙二醇2000与硅酸铝镁的质量比为0.5
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇20007.5g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为0.5，以20ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例3、参考实施例4，聚乙二醇2000与硅酸铝镁的质量比为1.5
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200022.5g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.5，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例4、参考实施例4，常规压片方法
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200016g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.07，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按下述制备方法制备1000片。
第一步苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛；
第二步处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与处方量的气相二氧化硅、硅酸铝镁、、聚乙二醇、糊精、微晶纤维素于高速搅拌制粒机中混合20分钟；喷淋30%乙醇水溶液5ml制粒，整粒；
第三步第二步所得混合物与处方量的硬脂酸镁混匀，压片，铝塑包装。
对照例4、参考实施例4，常规压片方法
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200016g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.07，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按下述制备方法制备1000片：
第一步苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛；
第二步处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与处方量的气相二氧化硅、硅酸铝镁、、聚乙二醇、糊精、微晶纤维素于高速搅拌制粒机中混合20分钟；喷淋30%乙醇水溶液50ml制粒，整粒；
第三步第二步所得混合物与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。
对照例5、参考实施例4，常规压片方法
苯磺酸左旋氨氯地平2.5g（以左旋氨氯地平计），糊精5g，气相二氧化硅5g，聚乙二醇200016g，硅酸铝镁15g，预胶化淀粉20g，微晶纤维素40mg，硬脂酸镁0.7g，其中，聚乙二醇与硅酸铝镁的质量比为1.07，以5.5ml30%乙醇水溶液做粘合剂，制粒后烘干温度55℃，其他按下述制备方法制备1000片：
第一步苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛；
第二步处方量的苯磺酸左旋氨氯地平与处方中三分之一处方量的气相二氧化硅混合均匀，再加入二分之一处方量的硅酸铝镁，于高速搅拌制粒机中混合40分钟以上时间；
第三步第二步所得混合物与处方量的糊精、微晶纤维素、聚乙二醇混合均匀，再与剩余处方量的气相二氧化硅、硅酸铝镁混合均匀；
第四步向第三步所得混合物中喷淋30%乙醇水溶液制粒，50℃-60℃烘干，整粒；
第五步向第四步所得混合物中加入处方量的硬脂酸镁，压片。
试验例1、分别取实施例1-4、对照例1-4产品各50片，观察片子外观，依据2015版药典，分别检测含量均匀度和溶出度。结果记录于表1。检测依据，2015版药典。
表1实施例1-4与对照例1-4产品外观、溶出度、含量均匀度情况汇总表
表1数据说明：
（1）对照例1产品外观有麻点、裂纹，说明在本发明技术方案中，糊精的加入对片子的硬度、外观都起到了保护的作用。
（2）对照例1产品外观有麻点，说明在本发明技术方案中，聚乙二醇和硅酸铝镁合适比例的加入，对片子的硬度、外观都起到了保护的作用。
（3）对照例3产品的溶出度低于80，说明聚乙二醇如果超比例使用，会影响苯磺酸左旋氨氯地平的溶出。
（4）对照例3产品的含量均匀度接近不合格值，说明本发明所述制备方法对含量均匀度起到了积极的作用。
（5）实施例1-4产品外观光滑，溶出度在90%以上，含量均匀度较好。
试验例2
分别取实施例1-4、对照例1-5铝塑包装的各100片，置于40℃±2℃/75%±5%rh的恒温恒湿箱中，分别于第0天、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月末取样检测含量和有关物质，数据记录于表2-表4。检测依据，2015版药典。
表2加速试验过程中纯度检测数据，%
表2数据说明：
（1）实施例1-4产品纯度稳定，基本没有变化。
（2）对照例1处方中不加环糊精，加速试验6个月时片子出现裂片情况，无法进行各种检测。
（3）对照例2、对照例4、对照例5产品随时间的延长，纯度呈下降趋势。
表3加速试验过程中有关物质-最大单杂检测数据，%
表3数据说明：
（1）实施例1-4产品最大单杂稳定，基本没有变化。
（2）对照例1处方中不加环糊精，加速试验6个月时片子出现裂片情况，无法进行各种检测。
（3）对照例2、对照例4、对照例5产品随时间的延长，最大单杂呈上升趋势。
表4加速试验过程中有关物质-总杂检测数据，%
表4数据说明：
（1）实施例1-4产品总杂稳定，基本没有变化。
（2）对照例1处方中不加环糊精，加速试验6个月时片子出现裂片情况，无法进行各种检测。
（3）对照例2、对照例4、对照例5产品产品随时间的延长，总杂呈上升趋势。
以上数据说明：本发明实施例1-4产品在加速试验过程中，纯度、有关物质稳定，同时本发明产品溶出良好。说明本发明技术方案获得了理想的技术效果。