专利名称：制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
技术领域：
本发明涉及新的取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮，制备它们的中间体，它们的制备方法，以及作为药物的应用。
文献中已公开由真菌培养物中分离的内酯衍生物是3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂〔meVinolin，欧洲专利申请22，478号;美国专利4，231，938号〕。此外，某些吲哚衍生物和吡唑衍生物也是HMG-COA还原酶抑制剂〔欧洲专利申请1，114，027号;美国专利4，613，610号〕。
本文公开了通式(Ⅰ)所示新的取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮及其盐，通式(Ⅰ)为
式中A-代表含有多至4个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子包括硫，氧或氮，并且该杂环任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基、各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该取代基是含有6至10个碳原子的芳基、芳硫基或芳磺酰基，或者该取代基是式-NR1R2基团，式中R1和R2相同或不同，并-代表氢，含有6至10个碳原子的芳基或芳磺酰基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，后者可任意由含有6至10个碳原子的芳基取代，-代表式-COR3基团，式中R3-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表苯基，或R1，R2与氮原子一道形成5至7元环，该环可以由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括各自含有多至10个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些基团又可以被下述基团取代羟基，多至6个碳原子的烷氧基，苯基，或式-NR1R2基团，或含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳磺酰基，或者是卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，
氧基或式-NR1R2基团，式中R1和R2的定义如前，
B-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表含有多至12个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代卤素，氰基，叠氮基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，含有多至10个碳原子的烷氧基，含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括硫，氧或氮，这些杂环及芳香基团可任意地由下述相同或不同取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或由式-NR1R2或-COR3基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，硝基，三氟甲基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，D和E彼此相同或不同，并且与前述A的定义相同，以及它们与A相同或不同，或-代表氢，硝基或氰基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表各自含有多至12个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代，所述基团包括卤素，叠氮基，2，5-二氧-四氢吡咯基，含有6至10个碳原子的芳基，或者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括氮，氧或硫，以及相应的N-氧化物，或者由下式基团之一取代，-NR1，R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代，所述基团包括羟基，在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，卤素或含有6至10个碳原子的芳基，该芳基又可以被下述基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，-代表在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢呋喃基，或2，5-二氧-四氢吡咯基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基或含有6至10个碳原子的芳基，上述基团又可以被下述取代基取代卤素，氰基，硝基或氨基，或-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，含有6至10个碳原子的芳基，或-NR1R2基团，R5-代表氢，或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，苯基，卤素或氰基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基或含有多至4个杂原子的5至7元杂环，所述杂原子包括硫，氮或氧，该芳基或杂环基又可以被下述基团取代，所述基团包括卤素，氨基，羟基，硝基或氰基，或
-代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0，1或2，R6-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由卤素，羟基，苯基或式-NR1R2基团取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可由卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或-如果n代表2的话，R6则代表式-NR1R2基团，或者D和E彼此相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团，式中R1，R2，R4和R5的定义同前，或者D或E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和R-代表下式基团
式中R8代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，和R9代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，或-代表含有6至10个碳原子的芳基或阳离子，或D-代表-X-R基团，式中X和R的定义如前。
如果R9形成一个带有羧基的酯基，最好由此使之成为生理上可耐受的酯基，即，该酯基在体内易于水解，得到游离羧基和相应的生理上可接受的醇。这些酯基包括，例如，烷基酯(C1-6)，芳烷基酯(C7-10)，好是C1-4-烷基酯和 基酯。此外，值得推荐的酯是甲酯，乙酯，丙酯和 酯。
如果R9代表阳离子，则最好使之成为生理上可耐受的金属阳离子或铵阳离子。与此有关的优选碱金属阳离子或碱土金属阳离子包括，例如，钠，钾，镁或钙阳离子，以及铝或铵阳离子，另外还包括胺的非毒性取代铵阳离子。所述胺是(C1-4)二烷基胺，(C1-4)-三烷基胺，普鲁卡因，二 基胺，N，N′-二 基乙二胺，N- 基-β-苯乙胺，N-甲基吗啉，或N-乙基吗啉，1，2-二苯基-2-羟基-N-甲胺制剂，二氢松香胺，N，N′-双-二氢松香乙二胺，N-低级烷基哌啶和其他可用于形成盐的胺。
令人惊奇的是，本发明所述取代的2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮呈现出卓越的HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶)的抑制剂作用。
就通式(Ⅰ)而言，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是优选化合物，式(Ⅰa)和(Ⅰb)为
式中，A，B，D，E，G，X和R的定义如前。
优选通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物为下述取代化合物及其盐，式中，A-代表环氧乙烷基(oxiranyl)，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中各基团可由下述相同或不同取代基单取代至四取代，所述取代基是氟，氯，溴，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，苯基，苯硫基，苯磺酰基，或者由式-NR1R2基团取代，式中R1和R2彼此相同或不同，并-代表氢，苯基，苯磺酰基，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，
基或
磺酰基，或-代表式-COR3基团，式中R3-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或苯基，或者R1和R2与氮原子一道形成可由含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代的5至7元环，-代表苯基或萘基，其中各自可由下述相同或不同取代基任意单取代至四取代，所述取代基包括各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，而这些取代基又可以被下述基团取代羟基，含有多至4个碳原子的烷氧基，苯基，或者由式-NR1R2基团取代，或者由下述基团取代上述苯基或萘基苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基， 氧基，或者由式-NR1R2基团取代，B-代表环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代，所述基团包括氟，氯，溴，氰基，叠氮基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，含有多至8个碳原子的烷氧基，或者由下列基团取代;这些是苯基，苯氧基，或苯硫基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基或喹啉基，而这些芳香及杂环基团又可以由下述相同或不同取代基单取代或双取代，所述取代基包括氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或者由式-NR1R2或-COR3基团取代，-代表苯基，该苯基可任意地由下述相同或不同取代基单取代或二取代，所述取代基包括氟，氯，溴，氰基，硝基，三氟甲基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，D和E彼此相同或不同，并具有前述A的定义，以及它们与A相同或不同，或
-代表氢，硝基或氰基，-代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基，-代表各自含有多至10个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，上述基团可任意地被下述取代基取代氟，氯，溴，叠氮基，2，5-二氧四氢吡咯基，苯基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，吗啉基，或吗啉-N-氧化物，或者由下式基团之一取代-NR1R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代羟基，在整个烷基部分含有多至8个碳原子的三烷基甲硅烷基，氟，氯，溴或苯，而该苯基则可由下述基团取代氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，-代表在整个烷基部分含有多至8个碳原子的三烷基，甲硅烷基，四氢吡喃基，或2，5-二氧-四氢吡咯基，-代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或苯基，而该苯基则可由氟，氯，溴，氰基，硝基或氨基取代，-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或式-NR1R2基团，R5-代表氢，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可由羟基，苯基，氟，氯，溴或氰基任意取代，-代表可由氟，氯，溴，氨基，羟基，硝基或氰基取代的苯基，萘基，吡咯基，嘧啶基，吡啶基，吡咯烷基或吗啉基，-代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0或2，R6-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由下述基团取代氟，氯，溴，羟基，苯基，或者由式-NR1R2基团取代，-代表可由氟，氯，溴，羟基，氰基，硝基或氨基取代的苯基，-如果n代表2，R6则代表式-NR1R2基团，或者，D和E相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团之一，式中R1，R2，R4和R5的定义如前，或者D和E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和R-代表下式基团，
式中R8-代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R9-代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，或-代表苯基或阳离子，或D-代表式-X-R基团，式中X和R的定义同前。
特别优选的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物是下述取代化合物和它们的盐，式中A-代表环氧乙烷基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，上述各基团可任意地由下述相同或不同取代基单取代至三取代，所述取代基包括氟，氯，三氟甲基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，苯基，苯硫基，苯磺酰基，或由式-NR1R2基团取代，式中R1和R2相同或不同，并且-代表氢，苯基，苯磺酰基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，苄基或苄磺酰基，
-代表式-COR3基团，式中R3代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或苯基，或R1和R2与氮原子一道形成5至7元环，该环可由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，-代表可由下述相同或不同取代基任意单取代至三取代的苯基，所述取代基包括各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些取代基又可以被下述基团取代，所述基团包括羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，或由式-NR1R2基团取代，或者由下述取代基取代苯基，这些取代基是苯基，苯氧基，氟，氯，硝基，氰基，三氟甲基， 氧基或式-NR1R2基团，式中R1和R2的定义同前，B-代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基，-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代氟，氯，氰基，叠氮基，含有多至6个碳原子的烷氧基，苯基或苯氧基，这些取代基本身又可以被下述基团取代氟，氯，氰基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者由式-NR1R2或-COR3基团取代，-代表苯基或氨基，而该苯基则可由下述基团取代氟，氯，硝基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，D和E彼此相同或不同，并且具有前述A的含意，以及与A相同或不同，或者-代表氢，硝基或氰基，-代表环丙基，环戊基或环己基，-代表各自含有多至8个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下述基团取代氟，氯，叠氮基，2，5-二氧-四氢吡咯基，苯基，吡咯烷基，吗啉基或吗啉-N-氧化物，或者由下式所示的基团之一取代，它们是-NR1R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，二甲基-叔丁基甲硅烷基，氟，氯或苯基取代，该苯基则可以由氟，氯，羟基或氨基取代，-代表在整个烷基部分含有多至6个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢呋喃基，或2，5-二氧四氢吡咯基，-代表环丙基，环戊基，环己基或苯基，或-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，苯基或式-NR1R2基团，R5-代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，苯基，氟或氯取代，-代表苯基，吡咯基，吡咯烷基，或吗啉基，或-代表式-NR1R2或-OR4基团，
n-代表0或2，R6-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由氟，氯，羟基，苯基或式-NR1R2基取代，-代表可由氟，氯，羟基，氰基，硝基或氨基取代的苯基，-当n代表2时，R6代表式-NR1R2基团，或者D和E彼此相同或不同，并且代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团之一，式中R1，R2，R4和R5的定义如前，或者D或E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表-CH＝CH-基团，和R-代表下式基因之一，
式中R8-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，和R9-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或苄基，或-代表钠，钾，钙，镁或铵离子，或者D-代表式-X-R基团，式中X和R的定义如前。
本发明所述通式(Ⅰ)所示的取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮含有多个不对称碳原子，因此，可以多种立体化学形式存在。本发明既涉及单个异构体，也涉及它们的混合物。
根据基团X和R的定义，下文详细解释所产生的各种主体异构体a)如果基团X代表-CH＝CH-基团，本发明化合物可以两种立体化学异构体形式存在，即双键的E构型(Ⅱ)或Z构型(Ⅲ)
(A，B，D，E，G和R的定义如前)。
具有E构型(Ⅱ)的通式(Ⅰ)化合物是优选化合物。
b)如果基团-R-代表下式基团，
通式(Ⅰ)化合物至少有两个不对称碳原子，即与羟基键连的两个碳原子。根据这些羟基彼此之间的相对位置，本发明化合物可呈赤式构型(Ⅳ)或苏式构型(Ⅴ)。
在每一种赤式或苏式构型化合物中都有两个对映异构体，即，3R，5S异构体和3S，5R异构体(赤式)，3R，5R异构体和3S，5S异构体(苏式)。
在本发明中，具赤式构型的异构体是优选的，特别优选的是3R，5S异构体和3R，5S-3S，5R外消旋体。
c)如果基团-R-代表下式基团，
该取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮至少含有2个不对称碳原子，即与羟基键连的碳原子和与下式基团键连的碳原子，该基团是
根据羟基在内酯环上相对于无价原子的位置，可以呈顺式内酯(Ⅵ)或反式内酯(Ⅶ)。
依此类推，顺式内酯和反式内酯均有2个异构体，即，4R，6R异构体和4S，6S异构体(顺式内酯)，4R，6S异构体或4S，6R异构体(反式内酯)。就本发明而言，反式内酯是优选化合物，特别优选者是4R，6S异构体(反式)和4R，6S-4S，6R外消旋体。
例如，值得推荐的是取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的下述异构体
另外，还发现了制备通式(Ⅰ)所示取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法，通式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，X和R的定义同前，该方法的特征在于将通式(Ⅷ)酮还原，通式(Ⅷ)为
式中，A，B，D，E和G的定义同前，R10代表烷基，制备酸时，将酯水解，制备内酯时，将羧酸环合，制备盐时，既可将酯，也可将内酯水解，制备亚乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)时，可采用惯用方法将乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)氢化并根据需要分离异构体。
下列反应式解释本发明方法
采用惯用还原剂，最好采用适用于将酮还原为羟基的还原剂进行还原。特别适用于本发明的是，在适宜的三烷基硼存在下，于惰性溶剂中，采用金属氢化物或复合金属氢化物进行还原。最好采用下述复合金属氢化物进行还原例如，硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，三烷基硼氢化锂，三烷基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢化铝锂。特别优选的是在三乙基硼烷存在下，用硼氢化钠进行还原。
适用于这一反应的溶剂是在该反应条件下不发生改变的惯用有机溶剂，优选者包括醚，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃或二甲氧基乙烷，或卤代烷烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，或烃类，例如，苯，甲苯或二甲苯。也可以使用上述溶剂的混合物。
最好在其他官能团(如烷氧基羰基)不发生改变的条件下，将酮还原成羟基。在惰性溶剂中(最好是醚)，于三乙基硼烷存在下，采用硼氢化钠作为还原剂特别适用于这一目的。
还原反应的温度一般为-80℃至+30℃，最好是-78℃至0℃。
一般在常压下实施本发明方法。但是也可以在减压或升压下实施该方法(如其压力范围是0.5至5巴)。
一般相对于1摩尔酮化合物而言，还原剂的用量为1至2摩尔，最好是1至1.5摩尔。
在上述反应条件下，将羰基还原为羟基，一般不会使双键还原为单键。
为了制备式中X代表亚乙基的通式(Ⅰ)化合物，可以在使羰基和双键两者都发生还原的条件下实施酮(Ⅷ)的还原反应。
此外，还可以分两步进行羰基的还原和双键的还原。
通式(Ⅰ)范围内的羧酸相应于式(Ⅰc)，
式中，A，B，D，E，G和R8的定义如前。
通式(Ⅰ)范围内的羧酸酯相应于式(Ⅰd)
式中A，B，D，E，G和R8的定义同前，和R10-代表烷基。
按照本发明，通式(Ⅰ)范围内的化合物的盐相应于式(Ⅰe)，
式中A，B，D，E，G和R8的定义同前，和Mn+代表阳离子，其中n表示化合价。
通式(Ⅰ)范围内的内酯相应于式(Ⅰf)
式中A，B，D，E，G和R8的定义同前。
为了制备本发明通式(Ⅰc)羧酸，一般采用惯用方法水解通式(Ⅰd)羧酸酯或通式(Ⅰf)内酯。一般在惰性溶剂中用惯用碱处理酯或内酯使之水解，由此先得到通式(Ⅰe)盐，然后在第二步中用酸处理，使盐转化为通式(Ⅰc)游离酸。
适用于水解的碱是惯用的无机碱，最好是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或者是碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或者是碱金属醇盐，例如，乙醇钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选的是采用氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于水解的溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。这些溶剂最好包括醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇，或者是醚，例如，四氢呋喃或二噁烷，或者是二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选的溶剂是醇，例如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。此外，也可以采用上述溶剂的混合物。
水解温度一般为0℃至100℃，最好是20℃至80℃。
一般在常压下进行水解，但也可以在减压或升压下进行(例如0.5至5巴)。
在进行水解时，相对于1摩尔酯或内酯而言，碱的用量为1至3摩尔，最好是1至1.5摩尔。最好采用摩尔量的反应物。
在实施该反应时，在第一步中形成作为可分离中间体的本发明所述化合物盐(Ⅰe)。用惯用无机酸处理该盐(Ⅰe)，可得到本发明所述的酸(Ⅰc)。这些无机酸最好包括无机酸，例如，盐酸，溴氢酸，硫酸或磷酸。就制备本发明所述的羧酸(Ⅰc)而言，最好在第二步反应中不分离盐，将水解产生的碱性反应混合物直接酸化。然后，按惯用方法分离酸。
为了制备本发明所述式(Ⅰf)内酯，一般采用惯用方法将本发明所述羧酸环化，例如，在惰性有机溶剂中(如果需要，加入分子筛)加热相应的酸即可。
适用于该反应的溶剂是烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，矿物油分馏物，或者是1，2，3，4-四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。最好采用苯，甲苯或二甲苯。同样也可采用上述溶剂的混合物。其中特别优选的是采用分子筛存在下的烃类，尤其是甲苯。
环化温度范围一般为-40℃至200℃，最好是-25℃至+50℃。
一般在常压下进行环化，但也可以在减压或升压下进行(例如0.5至5巴)。
另外，也可以借助于环化剂或脱水剂，在惰性有机溶剂中进行环化。在此反应中最好采用碳化二亚胺作为脱水剂，例如，最好采用N，N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸盐，N-环己基-N′-〔2-(N″-甲基吗啉鎓)乙基〕碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
适用于该反应的溶剂是常用的有机溶剂，其中最好包括醚类，例如，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，或者是氯代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，或者是烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯或矿物油馏分。其中优选者为氯代烷烃类，例如，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，或者是烃类，例如，苯，甲苯或二甲苯，或者是矿物油馏份。其中特别优选者是氯代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。
一般该反应温度为0℃至+80℃，最好是+10℃至+50℃。
在进行环合反应时，最好采用以碳化二亚胺作为脱水剂的环合方法。
一般采用惯用方法将各种异构体拆分成立体异构纯的成份，例如，采用E·L·Eliel，在“碳化物立体化学”Mc Graw Hill(1962)一书中介绍的方法。就本发明而言，最好从外消旋酯中拆分异构体。特别优选的是，采用惯用方法，用D-(+)-或L-(-)-d-甲基
胺处理，将反式内酯(Ⅶ)的外消旋混合物转化为非对映的二羟基酰胺(Ⅰg)。
继之通过惯用的层析或结晶法将该中间体分成各个非对映体。采用常用方法使纯的非对映异构酰胺水解，例如，在水和/或有机溶剂(如醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)中用无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)处理非对映体酰胺即可，由此得到相应的对映异构纯的二羟基酸(Ⅰc)，采用上述方法环合，可将后者转化为对映异构纯的内酯。一般该方法适用于制备对映异构纯的本发明所述通式(Ⅰ)化合物，即，按上述方法所得最终产物的构型取决于起始原料的构型。
下列反应式意在举例说明异构体的析分
用作起始原料的酮(Ⅷ)是新化合物本发明还公开了制备本发明所述通式(Ⅷ)酮的方法，通式(Ⅷ)为
式中A，B，D，E，G和R10的定义同前，该方法的特征在于在碱存在下，于惰性溶剂中，由通式(Ⅸ)醛与通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯反应，通式(Ⅸ)为
式中A，B，D，E和G的定义同前，通式(Ⅹ)为
式中，R10的定义同前。
例如，下列反应式可以解释本发明所述方法
适用于该反应的碱是常用的强碱性化合物。这些碱性化合物最好包括有机锂化合物，例如，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂或苯基锂，或者是氨基化物，例如，二异丙基氨基锂，氨基钠或氨基钾，或者是六甲基二甲硅烷基氨锂，或者是碱金属氢化物，例如，氢化钠或氢化钾。同样，也可以采用上述碱的混合物。特别优选的是采用正丁基锂或氢化钠或者是它们的混合物。
在某些情况下，加入金属卤化物有利于反应，例如，加入氯化镁，氯化锌或溴化锌。特别优选者是加入卤化锌。
适用于该反应的溶剂是在该反应条件下不发生改变的惯用有机溶剂。这些溶剂最好包括醚类，例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷，或者是烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，环己烷，己烷或矿物油馏份。同样，也可使用上述溶剂的混合物。特别优选者是使用醚类，例如，乙醚或四氢呋喃。
该反应温度一般是-80℃至+50℃，最好是-20℃至室温。
一般在常压下实施该方法，但是，也可以在减压或升压(例如0.5至5巴)下实施该方法。
当实施该方法时，相对于1摩尔醛而言，乙酰乙酸酯的用量一般是1至2，最好是1至1.5摩尔。
用作起始原料的式(Ⅹ)乙酰乙酸酯是已知化合物，或者可按已知方法制得〔Beilstein′sHandbuchderorganischenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
对本发明方法而言，值得推荐的乙酰乙酸酯的实例是乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸异丙酯。
以下列2-吡啶酮型(Ⅰa)为例，意在解释用作起始物的通式(Ⅸ)醛的制备方法
根据图解A，该方法共分三步反应;
〔1〕在惰性溶剂中，采用金属氢化物作还原剂，将式中R11代表含有多至4个碳原子的烷基的式(Ⅺ)所示2-吡啶酮还原成羟甲基化合物(Ⅻ)，所述溶剂是醚，例如，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，最好是四氢呋喃;所述金属氢化物是，例如，氢化铝锂，氰基硼氢化钠，氢化铝钠，二异丁基氢化铝，或双-(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠;根据所使用的还原剂，反应温度为-70℃至+100℃，最好是-70℃至室温，或室温至+70℃。最好采用二异丁基氢化铝，在四氢呋喃中，于-78℃至室温下实施该还原反应;
〔2〕采用惯用方法将羟甲基化合物(Ⅻ)氧化成醛〔ⅩⅢ〕。可以采用氯铬酸吡啶鎓，在适宜的氧化铝存在下，于惰性溶剂中进行该氧化反应，其反应溶剂是氯代烷烃，最好是二氯甲烷，其反应温度为0℃至60℃，最好是在室温下进行，或者按惯用的Swern法，采用三氟乙酸/二甲亚砜进行上述氧化反应。
〔3〕在惰性溶剂(例如，醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，最好是四氢呋喃)中，在氢化钠存在下，于-20℃至+40℃，最好是-5℃至室温，使醛(ⅩⅢ)与2-(环乙基氨基)-乙烯基磷酸二乙酯反应，得到醛(Ⅸ)。
在该反应中用作起始原料的式(Ⅺ)吡啶酮是新化合物。一般按照图解B将3，4-二氢吡啶-2-酮(ⅩⅣ)氧化，得到上述化合物。在冰乙酸中，于-20℃至+150℃，采用氧化铬或亚硝酸钠，或者在乙腈和水的溶剂混合物中，采用亚硝酸水混悬液或采用高铈盐(例如，硝酸高铈铵)，可以将二氢吡啶酮(ⅩⅣ)氧化为吡啶酮(Ⅺ)，式中R11的定义如前。最好是使二氢吡啶酮在乙腈/水混合物中与硝酸高铈盐反应。
在此用作起始原料的通式(ⅩⅣ)3，4-二氢吡啶-2-酮是新化合物。
一般由通式(ⅩⅤ)所示所示适宜取代的，α，β-不饱和羧酸酯(式中A，B，D和R11的定义如前)与相应的通式(ⅩⅥ)所示取代的β-氨基-α，β-不饱和羧酸酯反应，可以制得上述新化合物。
在高沸点溶剂中，例如，在乙二醇中，既可以在采用碱金属醇盐(如乙醇钠或乙醇钾)的碱性条件下，于室温至+200℃进行上述方法，也可以在冰乙酸中，于室温下，实施上述方法，最好在+140℃，用碱金属醇盐进行反应。
下列反应式可以解释该反应
根据适宜的文献已知方法〔A·Y·Guttsaitetal，Khim·GeterotsiklSoedin1987，9·1233-1237〕，由通式(Ⅺ)2-吡啶酮(式中，A，B，D和E的定义如前)，可以制得通式(Ⅰ)化合物(式中，A，B，D，E，X和R的定义如前，并且G代表硫)。
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃或甲苯)中，采用适宜的还原剂，可以将吡啶酮(Ⅺ)(按前述方法通过氧化二氢吡啶酮(ⅩⅣ)制得)还原成吡啶酮(ⅩⅧ)。所述适宜的还原剂包括氢化铝锂，二异丁基氢化铝或双-(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠。
采用已知方法，例如，在碱(如氢化钠)存在下，由吡啶酮(ⅩⅧ)与卤代烷或苄基卤反应，或者在碱(如咪唑，吡啶或三乙胺)存在下与卤代三烷基甲硅烷或酰卤反应，得到吡啶酮(ⅩⅨ)。采用已知方法，例如，通过在碱存在下与三氟甲基磺酸酐，亚硫酰氯或甲磺酰氯反应，使吡啶酮(ⅩⅧ)的羟基转化为离去基团。然后按已知方法用亲核基团交换离去基团。
式(ⅩⅦ)，(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)中的基团A，B，E，R4和R11的定义如前。
在碱(如碳酸钾，氢化钠)存在下，由吡啶酮(ⅩⅧ)〔式中，基团A，B和R11的定义如前，E代表氢〕与卤代烷或 基卤反应，或者在碱(如咪唑，吡啶或三乙胺)存在下与酰卤反应，可以制得N-烷基或N-酰基衍生物。
本发明所述通式(Ⅰ)化合物具有有益的药理作用并可作药用。实际上，它们是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-COA)还原酶的抑制剂，因此，它们抑制胆固醇的生物合成。因此，可将它们用于治疗血脂蛋白过多，脂蛋白血，或动脉粥样硬化。另外，本发明所述活性成份还可使血液中的胆固醇水平降低。
采用G·C·Ness等人的改进方法〔参见ArchiVes of Biochemistry and Biophysics 197，493-499(1979)〕进行酶活性测定。用每公斤饲料加有40g消胆胺的altromin粉状饲料将雄性Rico大鼠(体重300-400g)喂养11天。处死后，从动物体内取出肝脏，并放在冰上。将肝脏弄碎，并在Potter-Elvejem均浆器中以3倍体积的(SPE)缓冲液〔PH7.2，0.1M蔗糖，0.05MKCl，0.04M KxHyPO4，0.03M乙二胺四乙酸，0.002M二硫代苏糖醇〕将其均浆3次。然后在15，000g离心15分钟，丢弃沉淀物，上清液以100，000g沉降75分钟。将沉积物移至1/4体积的SPE缓冲液中，再次均浆，并在100，000g再次离心60分钟。将沉积物移至5倍体积的SPE缓冲液中，均浆，冷冻，并在-78℃贮存(＝酶溶液)。
为了测定，将受试化合物(或用作对照物的mevinolin)溶解在二甲基甲酰胺中，同时加入5%体积的1NNaoH，该溶液的用量为10μl，并在酶测定中配制成各种不同的浓度。将该化合物与酶于37℃预孵育20分钟后开始测定。试验批量是0.380ml，其中含有4μmol6-磷酸葡萄糖，1.1mg小牛胎血清，2.1μmol二硫代苏糖醇，0.35μmol NADP，1单位的6-磷酸葡萄糖脱氢酶，35μmol KxHyPO4pH7.2，20μl酶制剂和56nmol3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(戊二酰-3-14C)100，000dpm。
在37℃孵育60分钟后，将该批量试液离心，取600μl上清液加到装有5-氯阴离子交换树脂(100-200目)的0.7×4cm柱上。用2ml蒸馏水洗涤该柱，并将3ml Aquasol加到反向洗涤水中，用LKB闪烁计数器计数。绘制百分抑制率与受试化合物浓度的坐标图，通过插值法计算IC50值。为了测定相对百分抑制强度，将对照物meviuolin的IC50值定为1，并与同时测得的受试化合物的IC50值作比较。
在服用HMG-CoA还原酶抑制剂后，测定胆固醇的生物合成。
取雄性大鼠(约180g)，在禁食16小时后，按10ml/kg服用浓度为0.75%的西黄蓍胶溶液，对照组只服用赋形剂。服药后，在不同的时间，给每只动物腹膜内注射20μCi的14C乙酸盐。在注射14C乙酸盐后，按不同的时间，处死动物，取出肝脏，经提取后进行放射性测定，借以测定胆固醇的合成速率。
按照已知方法，采用惰性，无毒，药物上适宜的赋形剂或溶剂，可以将新的活性化合物转化成惯用剂型，例如，片剂，包衣片，小丸剂，颗粒剂，气溶胶，糖浆，乳液，混悬液和溶液。就此而言，各种制剂中治疗活性化合物的用量应占总体混合物重量的约0.5-98%，最好是1至90%(重量)，即，该用量应足以达到所要求的剂量范围。
上述剂型的制备方法是，例如，任意地采用乳化剂和/或分散剂使活性化合物与溶剂和/或赋形剂混合，如果用水作稀释剂，则采用适当的有机溶剂作为助溶剂。
值得推荐的助剂包括水，无毒有机溶剂，例如，石蜡(如矿物油馏份)，植物油(例如，花生/芝麻油)，醇(例如，乙醇，甘油)，赋形剂，例如，粉状天然矿物(例如，高岭土、铝土、滑石粉、白垩)，粉状合成矿物(例如，高分散氧化硅，硅酸盐)，糖(例如，蔗糖和右旋糖)，乳化剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐，和芳基磺酸盐)，分散剂(例如，木素亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠)。
按惯用方法给药，最好是口服，胃肠道外，经舌或静脉给药。就口服给药而言，当然该片剂中除含有前述赋形剂外，还含有其他成份，例如，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和各种附加成份，例如，淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等。另外，还可以采用用于制片的润滑剂，例如，硬脂酸镁，月桂硫酸钠，滑石粉。就水性混悬液而言，除上述赋形剂外，还可在活性化合物中加入各种调味剂或着色剂。
就胃肠道外给药而言，可以使用用适宜液体赋形剂制得的活性化合物的溶液。
就静脉给药而言，为达到疗效，给药剂量一般为约0.001-1mg/kg，最好是0.01-0.5mg/kg体重。就口服给药而言，剂量约为0.01-20mg/kg体重，最好是0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，根据体重或给药途径，个体对药物的表现，制剂方法，给药时间及时间间隔，也有必要偏离上述剂量。
因此，在某些情况下，采用低于上述剂量下限的剂量就足以达到疗效，反之，在其他情况下，则必须超过前述上限剂量。最好是将这些剂量每天分数次给药。
实施例13-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯
将10.8g对甲苯磺酸×4H2O加到溶于150ml甲苯P·A·的500g(3.16mol)异丁酰乙酸乙酯中，并在室温搅拌下用氨气饱和该混合物，然后放置过夜。然后在分水器中回流加热，同时连续不断地通入氨气，直到已分出计算量的水为止(回流8小时后分出47ml水)。将该混合物冷却过夜，滤出沉淀，并用甲苯洗涤。合并甲苯相，用水反复洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经高真空蒸馏。
B·P82-85°/1得量315g(收率63.4%，约90%纯)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.13(d，6H);1.25(t，3H);2.32(sept.，1H);4.12(q，2H);4.56(s，1H).
实施例21-甲酯基-2-(4-氟苯基)-丙烯酸甲酯
在装有1.5升环己烷的分水器中，将由229ml(2mol)丙二酸二甲酯，223ml(2mol)4-氟苯甲醛，40ml哌啶和103ml冰乙酸组成的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将该混合物移至乙酸乙酯中，用水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，蒸馏。
B·P135℃-140℃，(1mm)得量342.9g(收率72%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.85(S，6H);70-7.5(m，4H);7.7(S·1H)。
实施例33，4-二氢-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-(1H)-吡啶-2-酮-3，5-二羧酸3-甲酯5乙酯
在140℃浴温下，将114.3g(0.48mol)1-甲酯基-2-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯，75.4g(0.48mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯，1g甲醇钠和5ml乙醇搅拌60小时，在乙醇中重结晶该产物。
M·P124℃得量115.4g(收率66%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.1-1.3(m，9H);3.55(d，1H);3.75(s，3H);4.1(q，2H);4.2(sept.，1H);4.65(d，1H);6.9-7.2(m，4H);7.7(s，1H).
实施例44-(4-氟苯基)-6-异丙基-(1H)-吡啶-2-酮-3，5-二羧酸3-甲酯5-乙酯
将10.8g(30mmol)实施例3化合物和3.9g(39mmol)三氧化铬在100ml冰乙酸中加热回流，2小时后再加入2g(20mmol)三氧化铬，并将该混合物加热回流过夜。蒸掉溶剂，将残留物溶于稀盐酸中，用醚洗涤，合并醚相，依次用水，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，在70-230目的硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱。
得量5.5g(收率51%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.9(tr，3H);1.4(d，6H);3.15(sept.，1H);3.6(s，3H);3.9(q，2H);7.0-7.3(m，4H);12.2(s，1H).
实施例54-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮-3.5-二羧酸3-甲酯5-乙酯
在80℃，在50ml二甲基甲酰胺中，将11.3g(31mmol)实施例4化合物，1.2g(50mmol)氢化钠和4ml(62mmol)碘甲烷加热2小时，将该混合物在室温下倒入500ml水中，用150ml醚提取3次。合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得到11.1g粗产物(收率95.2%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.95(tr，3H);1.3(d，6H);3.15(sept.，1H);3.6(s，3H);4.0(q，2H);4.05(s，3H);7.0-7.3(m，4H).
实施例64-(4-氟苯基)-3-羟甲基-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯。
将1.48g(3.95mmol)实施例5化合物溶于30ml甲苯中，充氮下冷却至-78℃，在该温度下滴加6.6ml(10mmol)浓度为1.5摩尔的二异丁基氢化铝的甲苯溶液。除去冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌2小时。采用浓度为20%的酒石酸钾钠水溶液进行水解，然后分出有机相，用甲苯将水层洗涤3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液进行洗涤，采用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得到1.52g油，该油经硅胶层析纯化(用乙酸乙酯/石油醚1∶5洗脱)。
得量520mg(收率38%)，和310mg(21%)起始原料。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.95(tr，3H);1.3(d，6H);2.3(tr，1H);3.1(sept.，1H);3.95(q，2H);4.05(s，3H);4.4(d，2H);7.0-7.3(m，4H).
实施例74-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
将520mg(1.5mmol)实施例6化合物与42mg(1.75mmol)氢化钠和0.3ml(4.5mmol)碘甲烷一道在4ml二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰-水中，将该混合物用醚洗涤3次，合并醚层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫钠干燥，用旋转蒸发器除去溶剂后，得到520mg油状物。
得量100%(理论量)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.95(tr，3H);1.3(d，6H);3.1(sept.，1H);3.25(s，3H);3.95(q，2H);4.05(s，3H);4.1(s，2H);7.0-7.3(m，4H).
实施例84-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基-吡啶-2-酮
按照类似于实施例6的方法，采用5.2ml(7.7mmol)1.5摩尔的二异丁基氢化铝的甲苯溶液，还原1.19g(3.5mmol)实施例7化合物。经硅胶层析后(用乙酸乙酯/石油醚1∶5洗脱)，得到730mg固体。
收率66%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.2(tr，1H);1.3(d，6H);3.2(s，3H);3.4(sept.，1H);4.05(2s，5H);4.35(d，2H);7.1-7.3(m，4H).
实施例94-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡啶-2-酮-5甲醛
将568mg(2.64mmol)氯铬酸吡啶鎓加到0.7g(2.2mmol)实施例8化合物的120ml二氯甲烷溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜，采用克氏漏斗抽滤，用200ml二氯甲烷洗涤克氏漏斗，经硅胶抽滤该混合物，用200ml二氯甲烷洗涤硅胶，用硫酸钠干燥滤液，用旋转蒸发器除去溶剂后得到670mg油状物。
收率96%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.3(d，6H);3.25(s，3H);4.0(sept.，1H);4.08(s，2H);4.10(s，3H);7.1-7.3(m，4H);9.7(s，1H).
实施例10(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡啶-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛
将804mg(3.1mmol)2-(环己基氨基)乙烯基磷酸二乙酯溶于6ml无水四氢呋喃中，然后于-5℃，充氮下，将其滴加到59mg(2.5mmol)氢化钠的6ml无水四氢呋喃混悬液中。30分钟后，在同温度下，滴加溶于15ml无水四氢呋喃中的0.65g(2.05mmol)实施例9化合物，并将该混合物加热回流30分钟。经冷却至室温后，将该混合物倒入200ml冰-水中，并用乙酸乙酯(每次100ml)提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。经减压浓缩后，将残留物移至5ml甲苯中，加入0.9g(7mmol)草酸二水物的12ml水溶液，并将该混合物加热回流90分钟。冷却至室温后，分层，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，并经硅胶过滤。
得到560mg固体(收率79.6%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.3(d，6H);3.25(s，3H);3.35(sept.，1H);4.05(s，5H);5.9(dd，1H);7.05-7.3(m，5H);9.35(d，1H).
实施例11(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡啶-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
在-50℃，充氮下，将0.35ml(3.3mmol)乙酰乙酸甲酯滴加到80mg(3.4mmol)氢化钠的3ml无水四氢呋喃的混悬液中。15分钟后，加入2.3ml(3.3mmol)浓度为15%丁基锂的正己烷溶液，在同一温度下，滴加3.3ml(3.3mmol)1摩尔氯化锌的醚溶液，并将该混合物搅拌15分钟。将530mg(1.5mmol)实施例10化合物溶解在8ml无水四氢呋喃中，然后滴加到反应物中，并将该混合物在-5℃搅拌30分钟。用100ml饱和氯化铵水溶液小心地稀释反应液，用醚(每次100ml)将该混合物提取3次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。
粗品得量760mg(收率100%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(m，6H);2.45(m，2H)，3.2(m，4H);3.4(s，2H);3.75(s，3H);4.0(s，3H);4.05(s，2H);4.45(m，1H);5.2(dd，1H);6.3(d，1H);7.0-7.2(m，4H).
实施例12赤式-(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
将1.9ml(1.9mmol)1摩尔三乙硼烷的四氢呋喃溶液于室温下加到730mg(1.6mmol)实施例11化合物的13ml无水四氢呋喃溶液中，将空气充入溶液5分钟，将后者的内温冷却至-30℃。慢慢地加入72mg(1.9mmol)硼氢化钠和1.3ml甲醇，将该混合物在-30℃搅拌30分钟，然后加入由5ml30%过氧化氢和11ml水组成的混合物。在此期间，使温度升至0℃，并将该混合物再搅拌30分钟。用乙酸乙酯(每次70ml)将该混合物提取3次，合并有机相，并依次用10%的碘化钾溶液，10%的硫代硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅层析纯化(100g230-400目硅胶，乙酸乙酯/石油醚1∶2洗脱)。
得量350mg油状物(收率47.6%)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(m，6H);1.45(m，2H);2.4(m，2H);3.2(s，3H);3.28(sept.，1H);3.75(s，3H);4.0(s，3H);4.05(s，2H);4.1(m，1H);4.25(m，1H);5.2(dd，1H);6.25(d，1H);7.0-7.2(m，4H).
实施例134-(4-氟苯基)-3-羟甲基-6-异丙基-(1H)-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
在100ml四氢呋喃中，将7.02g(19.45mmol)实施例4化合物与1.17g(29.2mmol)氢化铝锂加热回流2小时，在冰冷却下，用20%的酒石酸钾钠水溶液将该混合物水解，然后用醚洗涤。合并醚层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且，在除去溶剂后经硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱)。
得量1.09g(收率16.8%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.9(tr，3H);1.4(d，6H);3.15(sept.，1H);3.9(q，2H);4.05(tr，1H);4.4(d，2H);7.05-7.3(m，4H);12.4(s，1H).
实施例141，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
在30ml丙酮中，将1.6g(4.8mmol)实施例13化合物，1.7ml(17.3mmol)2-碘丙烷及2.3g碳酸钾加热回流5小时，过滤后除去溶剂，将残留物移至二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇40∶1洗脱)。
得量1.14g(收率63%)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.95(tr，3H);1.3(d，6H);1.45(d，6H);2.5(tr，1H);3.1(sept.，1H);3.95(q，4H);4.35(d，2H);5.5(sept.，1H);7.0-7.3(m，4H).
实施例151，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
按照类似于实施例7的方法，由1.1g(2.93mmol)实施例14化合物，1.1ml(17.6mmol)碘甲烷及155mg(6.45mmol)氢化钠作为起始物，得到了1.04g油状物。
粗品得量91%收率
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.95(tr，3H);1.25(d，6H);1.4(d，6H);3.1(sept.，1H);3.25(s，3H);3.95(q，2H);4.1(s，2H);5.45(sept.，1H);7.0-7.4(m，4H).
实施例161，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-3-甲氧基甲基吡啶-2-酮
按照类似于实施例8的方法，由1.02g(2.57mmol)实施例15化合物，制得了680mg题目化合物。
收率76.2%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.15(tr，1H);1.3(d，6H);1.4(d，6H);3.2(s，3H);3.4(sept.，1H);4.05(s，2H);4.35(d，2H);5.4(sept.，1H);7.05-7.3(m，4H).
实施例171，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-酮-3-甲醛
按照类似于实施例9的方法，由680mg(1.96mmol)实施例16化合物制得了620mg题目化合物。
收率91.6%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(d，6H);1.45(d，6H);3.25(s，3H);4.0(sept.，1H);4.05(s，2H);5.5(sept.，1H);7.1-7.3(m，4H);9.65(s，1H).
实施例18(E)-3，〔1，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛
按照类似于实施例10的方法，由620mg(1.8mmol)实施例17化合物制得了550mg题目化合物。
收率82.5%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(d，6H)，1.40(d，6H);3.2(s，3H);3.30(m，1H);4.05(s，2H);5.45(m，1H);5.85(dd，1H);7.0-7.2(m，5H).
实施例19(E)-7-〔1，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
按照类似于实施例11的方法，由520mg(1.4mmol)实施例18化合物制得了1.11g粗产品。
粗品收率100%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.15-1.45(m，12H);2.4(m，2H);3.25(m，4H);3.45(s，2H);3.75(s，3H);4.05(s，2H);4.5(m，1H);5.2(dd，1H);5.4(m，1H);6.3(d，1H);7.0-7.2(m，4H).
实施例20赤式-(E)-7-〔1，6-二异丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
按照类似于实施例12的方法，由1.05g(2.16mmol)实施例19化合物制得了240mg油状物。
收率22.7%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.1-1.5(m，14H);2.40(m，2H);3.25(m，4H);3.75(s，3H);4.05(m，3H);4.30(m，1H);5.15(dd，1H);5.40(m，1H);6.25(d，1H);6.95-7.2(m，4H).
实施例213，5-二羟甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮
按照类似于实施例6的方法，由3.0g(8mmol)实施例5化合物及26.6ml(40mmol)1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液，制得了2.64g题目化合物。
粗品收率100%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.20(tr，1H);1.35(d，6H);2.40(tr，1H);3.45(m，1H);4.05(s，3H);4.30(d，2H);4.35(d，1H);7.1-7.3(m，4H).
实施例224-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-3，5-二甲醛
按照类似于实施例9的方法，由2.60g(8.5mmol)实施例21化合物制得了2.13g题目化合物。
收率83.3%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.35(d，6H);4.0(m，1H);4.2(s，3H);7.15-7.3(m，4H);9.65(s，1H);9.95(s，1H).
实施例23(E，E)-3，3-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-3，5-二基〕-二丙-2-烯醛
类似于实施例10，由2.13g(7.1mmol)实施例22化合物制得了2.70g粗产物。
收率100%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.30(d，6H);3.30(m，1H);4.15(s，3H);5.95(dd，1H);7.0-7.25(m，5H);9.3-9.4(m，2H).
实施例243，5-二-〔(E)-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮
类似于实施例11，由0.31g(0.88mmol)实施例23化合物制得了1.04g粗产物。
收率100%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.1-1.4(m，6H);2.3-2.7(m，4H);3.2(m，1H);3.45(m，4H);3.75(m，6H);4.05(s，3H);4.5(m，2H);5.2(m，2H);6.2(m，2H);6.8-7.2(m，4H).
实施例253，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮
类似于实施例12，由1.04g(0.88mmol)实施例24化合物，经硅胶层析(乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脱)后，得到74mg题目化合物。
收率14.3%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(m，6H);1.6(m，4H);2.45(m，4H);3.30(m，1H);3.75(2s，6H);4.05(s，3H);4.15(m，2H);4.30(m，2H);5.25(dd，2H);6.2(m，2H);6.95-7.15(m，4H).
实施例263-苄氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
类似于实施例7，由630mg(1.9mmol)实施例6化合物和720mg
基溴制得了题目化合物。
收率92.2%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.9(t，3H);1.3(d，6H);3.05(sept.，1H);3.95(q，2H);4.03(s，3H);4.2(s，2H);4.4(s，2H);7.0-7.4(m，9H);
实施例273，
氧甲基-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮
按照类似于实施例8的方法，由700mg(1.7mmol)实施例26化合物制得了520mg题目化合物。
收率77.4%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.32(d，6H);3.4(sept.，1H);4.02(s，3H);4.15(s，2H);4.3(s，2H);4.38(s，2H);7.0-7.4(m，9H).
实施例283-苄氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮-5-甲醛
类似于实施例9，由500mg(1.3mmol)实施例27化合物制得了400mg题目化合物。
收率78.3%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(d，6H);4.0(sept.，1H);4.08(s，3H);4.15(s，2H);4.4(s，2H);7.0-7.4(m，9H);9.65(s，1H).
实施例29(E)-3-〔3-苄氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛
按照类似于实施例10的方法，由380mg(0.97mmol)实施例28化合物制得了400mg题目化合物。
收率78.3%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.28(d，6H);3.32(sept.，1H);4.03(s，3H);4.15(s，2H);4.38(s，2H);5.88(dd，1H);7.0-7.4(m，10H);9.35(d，1H).
实施例30(E)-7-〔3- 苄氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯
类似于实施例11，由400mg(0.76mmol)实施例29化合物制得了70mg题目化合物。
收率20.9%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.25(m，6H);2.45(m，2H);3.22(m，1H);3.41(s，2H);3.72(s，3H);4.0(s，3H);4.15(s，2H);4.4(s，2H);4.48(m，1H);5.18(dd，1H);6.28(d，1H);7.0-7.4(m，9H).
实施例31赤式-(E)-7-〔3-苄氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
类似于实施例12，由70mg(0.13mmol)实施例30化合物，制得了42mg题目化合物。
收率60.2%1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.1-1.5(m，8H);2.4(m，2H);3.25(sept.，1H);3.72(s，3H);4.02(s，3H);4.08(m，1H);4.15(s，2H);4.3(m，1H);4.42(s，2H);5.2(dd，1H);6.26(d，1H);7.0-7.4(m，9H).
实施例323-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
将600mg(1.8mmol)实施例6化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，于室温下加入304mg(2mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氯、262mg(4mmol)咪唑、和0.05g-二甲氨基吡啶。将该混合物在室温下搅拌过夜，加入200ml水，用1N盐酸将该混合物调至PH3。用醚(每次100ml)将该混合物提取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗一次，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(150g硅胶，70-230目，4cm，用乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱)。
得量700mg收率87%1H-NMR(CDCl3)δ＝0.0(s，6H);0.85(s，9H);0.95(t，3H);1.3(d，6H);3.1(m，1H);3.95(q，2H);4.0(s，2H);4.35(s，3H);7.05(m，2H);7.35(m，2H)ppm.
实施例33赤式-(E)-7-〔3-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
由实施例32化合物，按照类似于实施例8-12方法，制得了题目化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.0(s，6H);0.9(s，9H);1.25(m，6H);1.5(m，2H);2.45(m，2H);2.8(m，1H);3.3(m，1H);3.6(m，1H);3.75(s，3H);4.0(s，3H);4.1(m，1H);4.3(m，3H);5.2(dd，1H);6.3(d，1H);7.0-7.3(m，4H)ppm.
实施例34赤式-(E)-7-〔4-(4-氟苯基-3-羟甲基-6-异丙基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
在1ml1N盐酸和9ml甲醇的溶液中，将100mg(0.18mmol)实施例33化合物在室温下搅拌过夜。经浓缩后，采用二氯甲烷提取混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，经硅胶过滤(乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脱)。
得量46mg收率57%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，6H);1.4(m，2H);2.4(m，2H);3.4(m，1H);3.3(m，1H);3.55(m，1H);3.7(s，3H);4.05(s，3H);4.1(m，1H);4.35(m，3H);5.2(dd，1H);6.3(d，1H);7.0-7.2(m，4H)ppm.
实施例351-甲酯基-2-苯基丙烯酸甲酯
类似于实施例2，由苯甲醛和丙二酸二甲酯制得了题目化合物。得量97.3%(理论量)B·P131℃/12mm1H-NMR(CDCl3)δ＝3.75(s，6H);7.4(m，5H);7.8(s，1H)ppm.
实施例36赤式-(E)-7-〔6-异丙基-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-苯基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
由实施例35化合物，按类似于实施例3-12的方法，制得了题目化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，6H);1.4(m，2H);2.4(m，2H);2.6(s，1H);3.2(s，3H);3.25(m，1H);3.5(m，1H);3.7(s，3H);4.0(s，3H);4.1(s，2H);4.05(m，1H);4.25(m，1H);5.2(dd，1H);6.3(d，1H);7.1-7.5(m，5H)ppm.
实施例373-氨基-3-环丙基-丙-2-烯酸乙酯
类似于实施例1，由环丙基羰基乙酸乙酯制得了题目化合物。B·P63℃/0.3mbar收率24%实施例38赤式-(E)-7-〔6-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基甲基-1-甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
由实施例37化合物，按照类似于实施例3-12的方法，制得了题目化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(m，2H);1.15(m，2H);1.35(m，2H);2.25(m，1H);2.45(m，2H);2.75(s，1H);3.2(s，3H);3.5(s，1H);3.7(s，3H);3.95(s，3H);4.05(s，2H);4.1(m，1H);4.3(m，1H);5.5(dd，1H);6.3(d，1H);7.0-7.2(m，4H)ppm.
按照类似于实施例5的方法，用碘乙烷，苄基溴及4-甲氧基苄基氯进行烷化，制得相应的N-烷基衍生物，将后者再按实施例6-12方法反应，得到下列实施例39，40，41化合物。
实施例39赤式-(E)-7-〔1-乙基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-6-烯酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，6H);1.4(m，5H);2.45(m，2H);2.7(s，1H);3.2(s，3H);3.25(m，1H);3.5(s，1H);3.7(s，3H);4.05(m，3H);4.3(m，1H);4.5(q，2H);5.2(dd，1H);6.25(d，1H);7.0-7.2(m，4H)ppm.
实施例40赤式-(E)-7-〔1-
基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3-甲氧基甲基-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，6H);1.45(m，2H);2.4(m，2H);2.3(s，1H);3.2(s，3H);3.25(m，1H);3.5(s，1H);3.7(s，3H);4.05(m，3H);4.25(m，1H);5.2(dd，1H);5.5(s，2H);6.25(d，1H);7.0-7.5(m，9H)ppm.
实施例41赤式-(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基甲基-1-(4-甲氧基苯基)-吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，6H);1.45(m，2H);2.4(m，2H);2.7(s，1H);3.2(s，3H);3.25(m，1H);3.5(s，1H);3.7(s，3H);3.8(s，3H);4.1(m，3H);4.3(m，1H);5.2(dd，1H);5.45(s，2H);6.25(d，1H);6.8-7.5(m，8H)ppm.
实施例423，4-二氢-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-(1H)-吡啶-2-酮-5-羧酸乙酯
将20.0g(55mmol)实施例3化合物和3.3g氯化钠在55ml二甲亚砜和2.5ml水中，于180℃搅拌2.5小时，经冷却后倒入冰水中。抽滤滤出沉淀的固体，用乙醇重结晶。
M.P119-120℃
得量12.6g收率75%实施例43赤式-(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1-甲基吡啶-2-酮-5-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
由实施例42化合物，按照类似于实施例4，5和8-12的方法，制得了题目化合物1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(d，6H);1.5(m，2H);2.45(m，2H);3.0(s，1H);3.3(m，1H);3.6(s，1H);3.7(s，3H);3.95(s，3H);4.1(m，1H);4.4(m，1H);5.25(dd，1H);6.45(m，2H);7.0-7.3(m，4H)ppm.
应用实施例在数星期的喂养实验中，根据狗的血液胆固醇值，发现了本发明化合物降低血清胆固醇的作用。为此目的，给健康的小猪兔狗喂饲料的同时给它口服受试化合物胶囊，每天一次，持续给药数周。在整个试验过程中，即，服药前，服药中和服药后，另外将消胆胺作为五倍子酸螯合剂掺入饲料(4g/100g饲料)。
每周从狗身上取两次静脉血，采用市售检验盒通过酶化学方法测定血清胆固醇，将服药期间的血清胆固醇值与服药前血清胆固醇值(对照值)作比较。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮及其盐的方法，通式(Ⅰ)为
式中A-代表含有多至4个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子包括硫，氧或氮，并且该杂环任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至8个碳原子直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该取代基是含有6至10个碳原子的芳基、芳硫基或芳磺酰基，或者该取代基是式-NR1R2基团，式中R1和R2相同或不同，并-代表氢，含有6至10个碳原子的芳基或芳磺酰基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，后者可任意由含有6至10个碳原子的芳基取代，-代表式-COR3基团，式中R3-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表苯基，或R1，R2与氮原子一道形成5至7元环，该环可以由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括各自含有多至10个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些取代基又可以被下述基团取代羟基，多至6个碳原子的烷氧基，苯基，或式-NR1R2基团，或含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳磺酰基，或者是卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基、三氟甲硫基，苄氧基或式-NR1R2基团，式中R1和R2的定义如前，B-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表含有多至12个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代卤素，氰基，叠氮基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，含有多至10个碳原子的烷氧基，含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括硫，氧或氮，这些杂环及芳香基团可任意地由下述相同或不同取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或由式-NR1R2或-COR3基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，硝基，三氟甲基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，D和E彼此相同或不同，并且与前述A的定义相同，以及它们与A相同或不同，或-代表氢，硝基或氰基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表各自含有多至12个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代，所述基团包括卤素，叠氮基，2，5-二氧-四氢吡咯基，含有6至10个碳原子的芳基，或者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括氮，氧或硫，以及相应的N-氧化物，或者由下式基团之一取代-NR1，R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前R4-代表氢或-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代，所述基团包括羟基，在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，卤素或含有6至10个碳原子的芳基，该芳基又可以被下述基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，-代表在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢吡咯基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基或含有6至10个碳原子的芳基，上述基团又可以被下述取代基取代卤素，氰基，硝基或氨基，或-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，含有6至10个碳原子的芳基，或-NR1R2基团，至10个碳原子的芳基，或-NR1R2基团，R5-代表氢，或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，苯基，卤素或氰基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基或含有多至4个杂原子的5至7元杂环，所述杂原子包括硫，氮或氧，该芳基或杂环基又可以被下述基团取代，所述基团包括卤素，氨基，羟基，硝基或氰基，或代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0，1或2，R6-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由卤素，羟基，苯基或式-NR1R2基团取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可由卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或-如果n代表2的话，R6则代表式-NR1R2基团，或者D和E彼此相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团，式中R1，R2，R4和R5的定义同前，或者D或E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表式-CH2-CH2-或CH=CH-基团，和R-代表下式基团
式中R8代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，和R9代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，或-代表含有6至10个碳原子的芳基或阳离子，或D-代表-X-R基团，式中X和R的定义如前，该方法的特征在于将通式(VIII)酮还原，通式(VIII)为
式中A，B，D，E和G的定义同前，R18代表烷基，制备酸时，将酯水解，制备内酯时，将羧酸环合，制备盐时，既可将酯，也可将内酯水解，制备亚乙基化合物(X=-CH2-CH2-)时，可采用惯用方法将乙烯化合物(X=CH=CH-)氢化并根据需要分离异构体。
2.制备通式(Ⅷ)酮的方法，通式(Ⅷ)为
A-代表含有多至4个杂原子的3至7元杂环，所述杂原子包括硫，氧或氮，并且该杂环任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该取代基是含有6至10个碳原子的芳基、芳硫基或芳磺酰基，或者该取代基是式-NR1R2基团，式中R1和R2相同或不同，并-代表氢，含有6至10个碳原子的芳基或芳磺酰基，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，后者可任意由含有6至10个碳原子的芳基取代，-代表式-COR3基团，式中R3-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表苯基，或R1，R2与氮原子一道形成5至7元环，该环可以由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括各自含有多至10个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些取代基又可以被下述基团取代羟基，多至6个碳原子的烷氧基，苯基，或式-NR1R2基团，或含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳磺酰基，或者是卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基， 氧基或式-NR1R2基团，式中R1和R2的定义如前，B-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表含有多至12个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代卤素，氰基，叠氮基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，含有多至10个碳原子的烷氧基，含有6至10个碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基，或者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括硫，氧或氮，这些杂环及芳香基团可任意地由下述相同或不同取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或由式-NR1R2或-COR3基团取代，式中R1，R2和R3的定义同前，-代表含有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基包括卤素，氰基，硝基，三氟甲基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，D和E彼此相同或不同，并且与前述A的定义相同，以及它们与A相同或不同，或-代表氢，硝基或氰基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基，-代表各自含有多至12个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下列基团取代，所述基团包括卤素，叠氮基，2，5-二氧-四氢吡咯基，含有6至10个碳原子的芳基，或者者由含有多至4个杂原子的5至7元杂环取代，所述杂原子包括氮，氧或硫，以及相应的N-氧化物，或者由下式基团之一取代-NR1，R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代，所述基团包括羟基，在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基、卤素或含有6至10个碳原子的芳基，该芳基又可以被下述基团取代卤素，氰基，硝基，羟基，各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，-代表在整个烷基部分含有多至10个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢呋喃基，或2，5-二氧-四氢吡咯基，-代表含有3至8个碳原子的环烷基或含有6至10碳原子的的芳基，上述基团又可以被下述取代基取代卤素，氰基，硝基或氨基，或-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，含有6至10个碳原子的芳基，或-NR1R2基团，R5-代表氢，或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，苯基，卤素或氰基取代，-代表含有6至10个碳原子的芳基或含有多至4个杂原子的5至7元杂环，所述杂原子包括硫，氮或氧，该芳基或杂环基又可以被下述基团取代，所述基团包括卤素，氨基，羟基，硝基或氰基，或-代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0，1或2，R6-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由卤素，羟基，苯基或式-NR1R2基团取代，-代表含有6至10碳原子的芳基，该芳基可由卤素，羟基，氰基，硝基或氨基取代，或-如果n代表2的话，R6则代表式-NR1R2基团或者D和E彼此相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团，式中R1，R2，R4和R5的定义同前，或者D或E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和R-代表下式基团
式中R8代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，和R9代表氢或含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，或-代表含有6至10个碳原子的芳基或阳离子，或D-代表-X-R基团，式中X和R的定义如前，和R10-代表烷基，该方法的特征在于，在碱存在下，在惰性溶剂中，由通式(Ⅸ)醛与通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯反应，通式(Ⅸ)为
式中A，B，D，E和G的定义同前，通式(Ⅹ)为式中
R10的定义同前。
3.权利要求1方法，用于制备通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的2-吡啶酮和吡啶-2-酮以及它们的盐，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)为
式中，A-代表环氧乙烷基(oxiranyl)，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中各基团可任意由下述相同或不同取代基单取代至四取代，所述取代基是氟，氯，溴，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，苯基，苯硫基，苯磺酰基，或者由式-NR1R2基团取代，式中R1和R2彼此相同或不同，并-代表氢，苯基，苯磺酰基，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基， 基或 磺酰基，或-代表式-COR3基团，式中R3-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或苯基，或者R1和R2与氮原子一道形成可由含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代的5至7元环，-代表苯基或萘基，其中各自可由下述相同或不同取代基任意单取代至四取代，所述取代基包括各自含有多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，而这些取代基又可以被下述基团取代羟基，含有多至4个碳原子的烷氧基，苯基，或者由式-NR1R2基团取代，或者由下述基团取代上述苯基或萘基苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基， 氧基，或者由式-NR1R2基团取代，B-代表环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，-代表含有多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代，所述基团包括氟，氯，溴，氰基，叠氮基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，含有多至8个碳原子的烷氧基，或者由下列基团取代;这些基团是苯基，苯氧基，或苯硫基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基或喹啉基，而这些芳香及杂环基团又可以由下述相同或不同取代基单取代或双取代，所述取代基包括氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或者由式-NR1R2或-COR3基团取代，-代表苯基，该苯基可任意地由下述相同或不同取代基单取代或二取代，所述取代基包括氟，氯，溴，氰基，硝基，三氟甲基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，D和E彼此相同或不同，并具有前述A的定义，以及它们与A相同或不同，或-代表氢，硝基或氰基，-代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基，-代表各自含有多至10个碳原子或亚氨基，的直链或支链烷基或链烯基，上述基团可任意地被下述取代基取代氟，氯，溴，叠氮基，2，5-二氧四氢吡咯基，苯基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，吗啉基，或吗啉-N-氧化物，或者由下式基团之一取代-NR1R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代羟基，在整个烷基部分含有多至8个碳原子的三烷基甲硅烷基，氟，氯，溴或苯，而该苯基则可由下述基团取代氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基或氨基，-代表在整个烷基部分含有多至8个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢呋喃基，或2，5-二氧-四氢吡咯基，-代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或苯基，而该苯基则可由氟，氯，溴，氰基，硝基或氨基取代，-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，苯基或式-NR1R2基团，R5-代表氢，含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可由羟基，苯基，氟，氯，溴或氰基任意取代，-代表可由氟，氯，溴，氨基，羟基，硝基或氰基取代的苯基，萘基，吡咯基，嘧啶基，吡啶基，吡咯烷基或吗啉基，-代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0或2，R6-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由下述基团取代氟，氯，溴，羟基，苯基，或者由式-NR1R2基团取代，-代表可由氟，氯，溴，羟基，氰基，硝基或氨基取代的苯基，-如果n代表2，R6则代表式-NR1R2基团，或者D和E相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团之一，式中R1，R2，R4和R5的定义如前，或者D和E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，和R-代表下式基团，
式中R8-代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R9-代表氢或含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，或
基，或-代表苯基或阳离子，或D-代表式-X-R基团，式中
X和R的定义同前。
4.权利要求1所述方法，用于制备权利要求3所述2-吡啶酮或吡啶-2-硫酮及其盐，式中A-代表环氧乙烷基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，上述各基团可任意地由下述相同或不同取代基单取代至三取代，所述取代基包括氟，氯，三氟甲基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、、烷氧基或烷氧羰基，苯基，苯硫基，苯磺酰基，或由式-NR1R2基团取代，式中R1和R2相同或不同，并且-代表氢，苯基，苯磺酰基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基， 基或 磺酰基，-代表式-COR3基团，式中R3代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或苯基，或R1和R2与氮原子一道形成5至7元环，该环可由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，-代表可由下述相同或不同取代基任意单取代至三取代的苯基，所述取代基包括各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些取代基又可以被下述基团取代，所述基团包括羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，或由式-NR1R2基团取代，或者由下述取代基取代苯基，这些取代基是苯基，苯氧基，氟，氯，硝基，氰基，三氟甲基， 氧基或式-NR1R2基团，式中R1和R2的定义同前，B-代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基，-代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由下述基团取代氟，氯，氰基，叠氮基，含有多至6个碳原子的烷氧基，苯基或苯氧基，这些取代基本身又可以被下述基团取代氟，氯，氰基，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者由式-NR1R2或-COR3基团取代，-代表苯基或氨基，而该苯基则可由下述基团取代氟，氯，硝基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，D和E彼此相同或不同，并且具有前述A的含意，以及与A相同或不同，或者-代表氢，硝基或氰基，-代表环丙基，环戊基或环己基，-代表各自含有多至8个碳原子或亚氨基的直链或支链烷基或链烯基，它们可任意地由下述基团取代氟，氯，叠氮基，2，5-二氧-四氢吡咯基，苯基，吡咯烷基，吗啉基或吗啉-N-氧化物，或者由下式所示的基团之一取代，它们是-NR1R2，-OR4，-COR5或-S(O)n-R6，式中R1和R2的定义如前，R4-代表氢或-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，二甲基-叔丁基甲硅烷基，氟，氯或苯基取代，该苯基则可以由氟，氯，羟基或氨基取代，-代表在整个烷基部分含有多至6个碳原子的三烷基甲硅烷基，四氢呋喃基，或2，5-二氧四氢吡咯基，-代表环丙基，环戊基，环己基或苯基，或-代表式-COR7基团，式中R7-代表含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，苯基或式-NR1R2基团，R5-代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，苯基，氟或氯取代，-代表苯基，吡咯基，吡咯烷基，或吗啉基，或-代表式-NR1R2或-OR4基团，n-代表0或2，R-代表含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由氟，氯，羟基，苯基或式-NR1R2基团取代，-代表可由氟，氯，羟基，氰基，硝基或氨基取代的苯基，-当n代表2时，R6代表式-NR1R2基团，或者D和E彼此相同或不同，并且-代表式-NR1R2，-OR4或-COR5基团之一，式中R1，R2，R4和R5的定义如前，或者D或E与B一道形成5至7元饱和或不饱和环，该环可任意地由甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基或或苯基取代，G-代表氧或硫原子，X-代表-CH＝CH-基团，和R-代表下式基团之一
式中R8-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，和R9-代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，或-代表钠，钾，钙，镁或铵离子，或者D-代表式-X-R基团，式中X和R的定义如前。
全文摘要
通过还原由酮基取代的相应吡啶酮或吡啶-2-硫酮，然后经水解，环合或氢化，制得了新的取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮。这些新化合物可作为活性化合物用于制药。
文档编号A61K31/443GK1043501SQ89109399
公开日1990年7月4日 申请日期1989年12月14日 优先权日1988年12月14日
发明者彼得·费, 罗尔夫·安格包尔, 沃尔夫·许什, 托马斯·菲利普斯, 希马尔·比索夫, 迪特尔·佩津娜, 德尔夫·施米特, 冈特·托马斯 申请人:拜尔公司