取代的烯丙胺衍生物，它们的生产方法及其应用的制作方法

专利名称：取代的烯丙胺衍生物，它们的生产方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的烯丙胺衍生物，更具体地说是应用于药学领域，特别是用于治疗和预防血胆固醇过多、血脂过多和动脉硬化的取代的烯丙胺衍生物及其盐，它们的生产方法及其应用。
动脉硬化是与年龄和饮食密切相关的变性动脉疾病，并且被认为是冠状和大脑动脉疾病-目前首要的死亡原因-的起因。在年轻时由于脂类在大脉管内皮的沉积而开始动脉硬化，随着年龄增长，其程度在增加，最后显示出如局部缺血心脏疾病的临床症状，如心肌梗塞和心绞痛，大脑动脉硬化，如大脑梗塞，以及动脉瘤。已经知道各种血脂的增加与这种脂类的沉积有关，特别是血胆固醇的增加是最重要的危险因素，而使血胆固醇水平降低至正常值是最有效的治疗和预防动脉硬化的手段。据说，在人体中50%以上的胆固醇来自于donovo生物合成。目前，在denovo生物合成过程中是酶抑制剂的lovastatin和eptastatin在临床上被作用降血胆固醇药剂[如参见A.W.Alberts等，proc.Natl.Acad.Sci.，773957(1980)和Tsujita等，Biochim.Biophs.Acta，87750(1986)]。但是，这些抑制剂的目标酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶处于胆固醇生物合成的早期，因此使用这些药物也会抑制其它重要的生物代谢物多萜醇和辅酶Q。再则，有报告说，胆固醇生物合成过程后期的抑制剂triparnol由于链甾醇的积累成为造成白内障的原因。由于角鲨烯环氧酶处于胆固醇生物合成过程的中期，因此希望有这种酶的抑制剂来解决这个问题，并将其用作高度安全的降血胆固醇药剂。
已经知道某些化合物是角鲨烯环氧酶的抑制剂[见G.Petranyi等，Science，2241239(1984)]。但是，所有这些都被研制用作抗真菌剂，它们可选择性地抑制真菌角鲨烯环氧酶。到目前为止，没有抑制哺乳动物酶的抑制剂，也没有用作降血胆固醇药剂的抑制剂。
本发明的首要目的是提供一种降血脂剂，以及动脉硬化的治疗和预防剂，它比现在使用的降血脂剂更好，更安全。
为了研制新的抗动脉硬化剂，本发明人研究了具有降血胆固醇活性的角鲨烯环氧酶抑制剂，并已发现通式(Ⅰ)的取代的烯丙胺衍生物具有对哺乳动物的角鲨烯环氧酶的选择性抑制，并具有很强的降血胆固醇的活性。
本发明提供了以下面通式表示的取代的烯丙胺衍生物，及其无毒盐，它们的生产方法，以及它们在治疗血胆固醇过多、血脂过多和动脉硬化中的应用，
其中A1和A2相同或不同，各表示次甲基或氮、氧或硫原子;
Q1和Q2相同或不同，各表示含有1或2个选自由氮、氧和硫原子组成的一组中的杂原子的基团，该基团与相邻的碳原子和A1或A2一起形成5元或6元芳环;
X和Y相同或不同，各表示氧或硫原子，羰基，式-CHRa-基团，其中Ra表示氢原子或低级烷基，或式-NRb-基团，其中Rb表示氢原子或低级烷基，或X和Y一起形成1，2-亚乙烯基或亚乙炔基;
R1表示含有1-4个选自由氮、氧和硫原子组成的一组中的杂原子的5元或6元杂环基;
R2表示低级烷基、烯丙基、炔丙基或环丙基;
R3和R4相同或不同，各表示低级烷基，或者一起与相邻的碳原子共同形成环烷基;
R5表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基;和R6和R7相同或不同，各表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、低级烷基，或低级烷氧基;
条件是当X和Y中一个表示氧原子、硫原子或-NRb-(其中Rb如定义)基团时，另一个表示羰基或-CHRa-(其中Ra如定义)基团。
下面详述本发明。
已知以具有下面结构式的
naftifine和terbinafine为代表的烯丙胺衍生物对真菌类的角鲨烯环氧酶显示了强抑制活性，结果被用作抗真菌剂[见G.Petranyi等，Science，2441239(1984)]。但是，这些化合物对包括人在内的哺乳动物类的角鲨烯环氧酶几乎不显示抑制活性，不能作为胆固醇合成的抑制剂[见N.S.Ryder等，Biochemical，Journal，230765(1985)]。
为了研制能选择性作用于哺乳动物角鲨烯环氧酶并显示出降血胆固醇活性的药物，发明人进行了广泛的研究。结果，发明人发现，当上面提及的naftifine和terbinafine的萘环被下式1，3-取代的5元或6元芳环基替代时可以得到对哺乳动物角鲨烯-环氧酶显示强抑制活性的化合物，
其中R7、A2和Q2如定义，它的3-位上被式
的基团取代，其中R1、R6、A1、Q1、X和Y如定义。
本发明人还发现通式[Ⅰ]化合物的角鲨烯-环氧酶抑制活性很有选择性，对真菌类的酶几乎不显示活性，这种化合物作为治疗和预防血胆固醇过多、血脂过多和动脉硬化的药物是很有价值物。
现在，解释本说明书叙述中提到的各种术语的定义和具体实例。
术语“低级”，用来限定基团或化合物，是指被限定的基团或化合物具有不多于6，个优选的是不多于4个碳原子。
相应的，例如低级烷基包括有1-6个碳原子的直链的或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。低级烷氧基的实例优选的包括有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。环烷是指有3-6个碳原子的环烷，其具体实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。卤原子是指氟、氯、溴或碘原子。
公开本发明更具体的以通式[Ⅰ]表示的化合物，通式[Ⅰ]中所用的各种符号将在列举优选实施例时详细解释。
可用R1表示的，含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂环基的实例包括芳香族杂环基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基基团;非芳香族杂环基如二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、1，2-二硫戊环基、1，3-二硫戊环基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、1，4-二噻烷基、1，4-二硫杂英基(1，4-dithiinyl)1，4-氧杂硫杂英基(1，4-oxathiinyl)和硫代吗啉基基团。在这些基团中，噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基和二氢噻吩基是优选的。特别优选的是3-噻吩基，1-吡咯基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡啶基、2，3-二氢-4-噻吩基和2，5-二氢-3-噻吩基团。
如上所述X和Y可以相同或不同，各表示氧原子、硫原子、羰基、式-CHRa-基团-(其中Ra表示氢原子或低级烷基)或式-NRb-基团(其中Rb表示氢原子或低级烷基);或X和Y一起表示1，2-亚乙烯基或亚乙炔基，条件是当X和Y中一个表示氧原子、硫原子或式-NRb-基团，另一个表示羰基或式-CHRa-基团。具体地说，用-X-Y-表示的基团可以是，例如-(CHRa)2-，-CHRaO-、-OCHRa-、-CHRaS-、-SCHRa-、-CHRaNRb-、-NRbCHRa、-CHRaCO-、-COCHRa-、-COO-、-OCO-、-COS-、-SCO-、-CONRb-、-NRbCO-、-CH＝CH-和-C≡C-(式中，Ra和Rb如上文定义)。其中，1，2-亚乙基、(E)-1，2-亚乙烯基、式-CH2O-基团、式-CH2S-基团和式-CH2NH-基团是优选的。
R2表示低级烷基、烯丙基、炔丙基或环丙基。优选的低级烷基的实例是有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基。甲基、乙基、丙基、烯丙基或炔丙基优先选作R2上的取代基，最优选的是甲基、乙基和丙基。
R3和R4相同或不同，各自表示低级烷基，或者当键连在一起时，它们表示与相邻碳原子形成的环烷基团。优选的低级烷基是有1-4个碳原子的直链低级烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。优选的环烷的实例是有3-6个碳原子的环烷如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
作为R3和R4上的取代基，优选的是甲基、乙基、丙基和与相邻碳原子一起形成环丙烷环的基团，最优选的是甲基。
R5表示氢原子，低级烷基或低级烷氧基。优选的低级烷基是有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。优选的低级烷氧基的实例是有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、其中，甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基是优选的，甲基、乙基和甲氧基是最优选的。
表示的芳环可以相同或不同，优选的包括含有1-3个选自由氮、氧和硫原子组成的一组中的杂原子的芳环，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑，1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪环。用下式
表示的芳环特别优选的是苯或噻吩环。
上面的芳环中，最优选的是未取代的。如果需要，它们可以有取代基，如卤原子、羟基、氰基、低级烷基或低级烷氧基。取代基的实例有羟基、氟原子、氯原子、甲基、乙基和甲氧基。
这样，本发明提供的化合物的优选实例是通式[Ⅰ]的取代的烯丙胺衍生物，其中R1是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、1，2-二硫戊环基、1，3-二硫戊环基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、1，4-二噻烷基、1，4-二硫杂英基、1，4-氧杂硫杂英基或硫代吗啉基;用下式
表示的5元或6元芳环可相同或不同，各表示苯、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪环;X和Y相同或不同，各表示氧原子、硫原子、羰基、式-CHRa-基团(Ra表示氢原子或低级烷基)或式-NRb-基团(Rb表示氢原子或低级烷基)，或X和Y一起表示1，2-亚乙烯基或亚乙炔基[条件是X和Y中一个是氧原子，硫原子或-NRb-基团(Rb如定义)时，另一个是羰基或-CHRa-基团(Ra如定义)];R2是低级烷基、烯丙基、炔丙基或环丙基;R3和R4相同或不同，各表示低级烷基，或二者键连在一起表示与相邻碳原子一起共同形成的环烷基团;R5是氢原子、低级烷基或低级烷氧基;R6和R7相同或不同，各表示氢原子、卤原子，羟基、氰基、低级烷基或低级烷氧基。
更优选的通式[Ⅰ]化合物的基团包括其中式
的芳环为苯或噻吩环。
更优选的通式[Ⅰ]化合物的基团是其中R1是噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基或二氢噻吩基;下式
的芳环为苯或噻吩环;以及用下式表示的芳环
为苯、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪环。
更进一步优选的通式[Ⅰ]化合物的基团是其中R1是3-噻吩基、1-吡咯基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡啶基、2，3-二氢-4-噻吩基或2，5-二氢-3-噻吩基;用下式
表示的芳环是苯或噻吩环;以及下式
表示的芳环是苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环。
通式[Ⅰ]化合物特别优选的基团是其中R1为3-噻吩基、1-吡咯基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡啶基、2，3-二氢-4-噻吩基或2，5-二氢-3-噻吩基;X是亚甲基;Y是亚甲基、氧原子、硫原子或亚胺基，或X和Y一起表示(E)-1，2-亚乙烯基;用下式表示的芳环
是苯或噻吩环;下式表示的芳环
是苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环;R2是低级烷基、烯丙基、炔丙基或环丙基;R3和R4相同或不同，各自表示低级烷基或二者键连在一起表示与相邻碳原子一起形成的环烷基;R5表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基;以及R6和R7相同或不同，各表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、低级烷基或低级烷氧基。
通式[Ⅰ]化合物最优选的基团是其中R1为3-噻吩基、1-吡咯基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡啶基、2，3-二氢-4-噻吩基或2，5-二氢-3-噻吩基;由下式
表示的芳环是苯或噻吩环，用下式
表示的芳环是苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环;R2是甲基、乙基或丙基;R3和R4是甲基;R5是甲基、乙基或甲氧基;以及R6和R7是氢原子。
式[Ⅰ]取代的烯丙胺衍生物可以酸加成盐的形式存在。这种酸加成盐的实例包括无机酸盐如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯化物和磷酸盐;以及有机酸盐如对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐。那些药学上可接受的无毒盐是优选的。本发明提供的式[Ⅰ]化合物可包括立体异构体如几何异构体和光学异构体。本发明包括所有这些立体异构体及其混合物。
下面叙述生产本发明化合物的一般方法。
用通式[Ⅰ]表示的本发明化合物可用下面方法A、B、C、D、E和F中任意一种方法生产。

式中，Z表示离去基团;Xa和Yb表示羰基或式-CHRa-(其中Ra如上文定义)基团;Xb和Ya表示氧原子、硫原子或式-NRb-(其中Rb如上文定义)基团;以及A1、A2、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5R6和R7如上文定义。
方法A、B和C是有机合成化学领域中熟知的胺的烷基化，因此可用本身已知的普通方法完成。这些方法中的各个反应可用对反应没有不利影响的溶剂进行。这种溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷;卤化烃，如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷;醇，如乙醇和异丙醇;二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜;以及它们的混合物。通常，在方法A中，化合物[Ⅱ]和[Ⅲ]是以近于等摩尔比反应。在方法B中，化合物[Ⅳ]和[Ⅴ]是以近于等摩尔比反应。在方法C中，化合物[Ⅵ]和[Ⅶ]以近于等摩尔比反应。另外，反应物中有一种可略过量。此时使用的反应条件是反应温度一般为-20至150℃，优选的从室温到溶剂沸点，反应时间通常为5分钟到10天，优选的是1至24小时。为了使反应平稳进行，上述反应在碱存在下进行更为有利。此时使用的碱的实例是碱金属氢化物，如氢化钠、氢化锂和氢化钾;碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙;碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸氢钠;有机胺，如三乙胺和吡啶。碱的量没有标准，可在宽范围内变化，一般每摩尔起始化合物至少用1摩尔，最好是1-2摩尔碱。
方法D和E用于合成与其中的-X-Y-基团是-COO-、-OCO-、-CONRb-、-NRbCO-、-CHRaO-、-OCHRa-、-CHRaS-或-SCHRa-(其中Ra和Rb如定义)的式[Ⅰ]化合物相应的化合物[Ⅰa]或[Ⅰb]。方法D和E在对反应没有不利影响的溶剂中进行，如四氢呋喃、二噁烷、氯仿、苯、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，在方法D情况下是化合物[Ⅷ]和[Ⅸ]反应，在方法E情况下是化合物[Ⅹ]和[Ⅺ]以近于等摩尔比或所用的反应物中有一种略过量的条件下反应。此时的反应条件如所用的温度和时间根据所用原料是不同的。一般，反应温度为-70至100℃，最好是-20至50℃，反应时间为1分钟至24小时，最好是30分钟-5小时。为了使反应平稳进行，该反应最好在碱存在下进行。此时所用碱的实例包括无机碱，如氢化钠、氢化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾;和有机碱，如吡啶、三乙胺和二甲基氨基吡啶。使用的碱量没有严格的限制，通常每摩尔起始化合物用至少1摩尔，最好是1-2摩尔。
方法F是生产与其中-X-Y-基团是-CH2NH-基的式[Ⅰ]化合物相应的式[Ⅰc]化合物。
方法F是在苯或醇中使化合物[Ⅻ]与化合物[ⅩⅢ]缩合形成亚胺，之后将产物还原来完成。还原作用中所用的试剂，例如可以是氢硼化钠、氰基氢硼化钠或氢化铝锂。该反应可例如在甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在0℃到室温下反应1至6小时完成。如果式[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅵ]、[Ⅶ]、[Ⅷ]、[Ⅸ]、[Ⅹ]、[Ⅺ]、[Ⅻ]和[ⅩⅢ]起始化合物有诸如羟基或氨基活性官能团，除参加反应的羟基、巯基或氨基外，需要时，可将活性官能团保护起来，并在反应后将保护基团分离。这里所用的保护基是在酸性或碱性条件下很容易通过水解去除的基团，实例包括甲氧甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、二甲基-(叔丁基)甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基基团。
这样得到的式[Ⅰ]目的化合物可以诸如柱色谱、溶剂萃取、沉淀、重结晶方法单独或结合使用进行分离和纯化。需要时，可将游离碱形式的化合物[Ⅰ]转化为其酸加成盐，或也可把酸加成盐转化为游离碱。把游离碱转化成其酸加成盐的步骤，及把酸加成盐转化成游离碱的步骤，用常用的方法，采用相应的酸或碱很容易完成。
用Z表示的离去基团，例如可以是卤原子，如氯、溴或碘原子，或有机磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
式[Ⅱ]至[ⅩⅢ]的起始化合物是市场上可以买到的或可按文献所述方法，[J.Med.Chem.271539(1984)，同上，29112(1986)，日本公开专利说明书32440/1981，123177/1982，208252/1983，45/1986，201850/1987和5059/1988]，以及下面所列常用方法或基本上与这些方法相应的方法制备。
本发明所用的起始化合物可用诸如下面列出的合成方法制备。
生产路线[a]
生产路线[c]
生产路线[d]
生产路线[e]<
<p>生产路线[f] 生产路线(a)使化合物[ⅩⅣ]与化合物[Ⅷ]反应生成化合物[ⅩⅥ]的步骤是在-20至100℃，在诸如四氢呋喃、氯仿或二甲基酰胺的溶剂中，在诸如氢化钠、氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下使近于等摩尔的化合物[ⅩⅣ]和[Ⅷ]反应2至3小时来完成的。
使化合物[ⅩⅤ]和[Ⅹ]反应生成化合物[ⅩⅥ]的步骤可以与化合物[ⅩⅣ]和[Ⅷ]反应步骤相同的方式完成。
使化合物[ⅩⅥ]和[ⅩⅧ]反应生成化合物[Ⅱa]的步骤可以用例如使化合物[ⅩⅥ]和[ⅩⅧ]在苯或醇中缩合形成亚胺，然后还原产物，或者使过量的化合物[ⅩⅧ]与化合物[ⅩⅥ]反应，并同时进行还原来完成。此时还原中所用试剂可以是诸如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或氢化铝锂。反应可以在例如0℃至室温下在甲醇、乙醇或四氢呋喃中反应1至6小时来完成。
还原化合物[ⅩⅥ]生成化合物[ⅩⅦ]的步骤用例如使化合物[ⅩⅥ]被诸如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或氢化铝锂还原剂，在诸如甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂中于0℃至室温处理1至5小时来完成。
将化合物[ⅩⅦ]转化成化合物[Ⅳa]的步骤用例如在如氯仿或二氯甲烷的溶剂中或在没有溶剂的情况下，于-20℃至室温用诸如甲磺酰氯磺化剂和三乙胺或诸如亚硫酰氯或三溴化磷的卤化剂处理1至5小时来完成。
生产路线(b)使化合物[ⅩⅨ]和[Ⅻ]反应生成化合物[ⅩⅩ]的步骤可用例如在0℃至室温下用诸如正丁基锂或氢化钠的碱在如四氢呋喃的溶剂中处理这些化合物1至6小时来完成。
还原化合物[ⅩⅩ]生成化合物[ⅩⅦa]的步骤可在诸如乙醚或四氢呋喃的溶剂中，用如氢化铝锂这样的还原剂处理化合物[ⅩⅩ]1至5小时来完成。
还原化合物[ⅩⅩ]或氧化化合物[ⅩⅦa]生成化合物[ⅩⅥa]的步骤可用例如在甲苯中用二异丁基氢化铝还原化合物[ⅩⅩ]或在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓氧化化合物[ⅩⅦa]来完成。
将化合物[ⅩⅦa]转化为化合物[Ⅳb]的步骤和使化合物[ⅩⅥa]和[ⅩⅧ]反应生成化合物[Ⅱb]的步骤可以与生产路线(a)中使化合物[ⅩⅦ]转化成化合物[Ⅳa]的步骤和使化合物[ⅩⅥ]与化合物[ⅩⅧ]反应生成化合物[Ⅱa]的步骤相同的方式来完成。
生产路线(c)使化合物[ⅩⅪ]与化合物[ⅩⅫ]或使化合物[ⅩⅩⅢ]与化合物[Ⅻ]反应生成化合物[ⅩⅦa]的步骤可以与生产路线(b)中使化合物[ⅩⅨ]与化合物[Ⅻ]反应生成化合物[ⅩⅩ]的步骤相同的路线来完成。
将化合物[ⅩⅦa]还原成化合物[ⅩⅦb]的步骤可用例如在诸如甲醇或乙醇的溶剂中，在如钯-碳催化剂存在下，在室温，常压下进行催化还原1至10小时来完成。
将化合物[ⅩⅦa]转化成[ⅩⅦc]的步骤可通过下面反应完成在诸如二氯甲烷、氯仿或乙醚的有机溶剂中，于0至60℃使化合物[ⅩⅦa];或者用这种形式，或者在用适当的保护基保护以后与溴反应0.5-3小时，浓缩所得溶液至干，而后在有诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱存在下，在诸如甲醇、乙醇或异丙醇的醇溶液中，于溶剂的沸点处理残余物1-10小时。
将化合物[ⅩⅦb]转化成化合物[Ⅳc]的步骤和将化合物[ⅩⅦc]转化成化合物[Ⅳd]的步骤可按将化合物[ⅩⅦ]转化成化合物[Ⅳa]的步骤进行。
生产路线(d)使化合物[ⅩⅥb]与化合物[Ⅴa]反应生成化合物[Ⅵ]的步骤按生产路线(a)中使化合物[ⅩⅥ]与化合物[ⅩⅧ]反应生成化合物[Ⅱa]的步骤相同的路线进行。
这里所用的化合物[Ⅴa]可以用，例如加布里埃耳方法生产，该方法包括在诸如氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下，在诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中于10至100℃使化合物[Ⅲ]和邻苯二甲酰亚胺反应生成化合物[ⅩⅩⅣ]，然后使其与肼在诸如乙醇或二甲基甲酰胺中反应而生成化合物[Ⅴa]。
生产路线(e)使化合物[ⅩⅣa]与化合物[ⅩⅧ]反应生成化合物[ⅩⅩⅦ]的步骤可以与使化合物[ⅩⅥ]和化合物[ⅩⅧ]反应生成化合物[Ⅱa]的步骤相同的方法进行。还原化合物[ⅩⅣa]生成化合物[ⅩⅩⅤ]，然后使其转化为化合物[ⅩⅩⅥ]的步骤可以生产路线(a)中还原化合物[ⅩⅥ]生成化合物[ⅩⅦ]，然后把它转化为化合物[Ⅳa]的步骤相同的方法进行。
使化合物[ⅩⅩⅥ]与化合物[Ⅴ]反应生成化合物[Ⅸ]，或者使化合物[ⅩⅩⅦ]与化合物[Ⅲ]反应生成化合物[ⅩⅩⅧ]，而后在需要时，使该产物脱保护的步骤可以与上文所述方法A或B相同的方法进行。
在生产路线(e)中所用的起始化合物中用B表示的保护基可以是有机合成化学领域中用作羟基、巯基或氨基的保护基的多种保护基中的任意一种。具体例子包括甲氧甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、叔丁氧羰基和二甲基(叔丁基)甲硅烷基基团。
生产路线(f)还原化合物[ⅩⅩⅨ]生成化合物[ⅩⅩⅩ]的步骤是部分还原作用，它利用了共存的羰基在还原作用中反应活性的差异。它可以例如在诸如乙醇或四氢呋喃溶剂中，用1至2当量的诸如氢硼化钠或二异丁基氢化铝还原剂使化合物[ⅩⅩⅨ]在-20℃至室温下还原1-5小时来完成，或者在有催化剂，如钯-碳存在下催化还原1至5小时来完成。将化合物[ⅩⅩⅩ]转化成化合物[ⅩⅩⅪ]，然后使它与化合物[Ⅴ]反应生成化合物[ⅩⅩⅫ]的步骤可以与生产路线(e)中把化合物[ⅩⅩⅤ]转化为化合物[ⅩⅩⅥ]，然后使它与化合物[Ⅴ]反应生成化合物[ⅩⅩⅧ]的步骤相同的方法进行。
使化合物[ⅩⅩⅫ]转化生成化合物[ⅩⅩⅩⅢ]的步骤，其中Yb为式-CHRa-基团(其中Ra如上文定义)的醇产物[ⅩⅩⅩⅢ]的情况下，通过还原来完成，或者在Yb为羰基的羧酸产物[ⅩⅩⅩⅢ]的情况下，通过水解来完成。还原化合物[ⅩⅩⅫ]生成醇产物[ⅩⅩⅩⅢ]的步骤可以与生产路线(a)中还原化合物[ⅩⅥ]生成化合物[ⅩⅦ]的步骤相同的方法来完成，或者以与生产路线(b)中还原化合物[ⅩⅩ]生成化合物[ⅩⅦa]的步骤相同的方法来完成。水解化合物[ⅩⅩⅫ]生成相应的羧酸化合物[ⅩⅩⅩⅢ]的步骤可用例如将化合物[ⅩⅩⅫ]溶于含有等摩尔或过量摩尔的如氢氧化钠的碱的诸如含水乙醇或含水四氢呋喃的溶剂中，在室温至100℃温度下保持溶液1至10小时来完成的。
将化合物[ⅩⅩⅩⅢ]转化生成化合物[Ⅺ]的步骤可通过在诸如氯仿或二氯甲烷的溶剂中或在没有溶剂的条件下用诸如亚硫酰氯或三溴磷等卤化剂在-20℃至室温下处理化合物[ⅩⅩⅩⅢ]1至5小时来完成。
如果需要，在上述各个阶段得到的产物可以用诸如色谱法、重结晶、溶剂萃取、沉淀、和蒸馏进行纯化或分离，这些方法可单独使用或适当地结合使用。
能作为中间产物的起始原料的化合物可以很容易作为商品买到，或很容易按文献中描述的方法[例如，J.Med.Chem.271539(1984);同上，29112(1986);和日本公开专利说明书NOS.32440/1981、123177/1982、208252/1983、45/1986、201850/1987和5059/1988]和有机合成化学中已知的合成方法生产。
通式[Ⅰ]表示的本发明化合物是很有选择性地、强烈地抑制哺乳动物角鲨烯环氧酶的有用化合物，并预期能用作降血脂剂或抗动脉硬化剂。
为了证明这一点，下面将给出药物试验实施例和急性毒性试验实施例。
药理试验实施例1角鲨烯环氧酶抑制活性(1)角鲨烯环氧酶的制备用J.Biol.Chem.2451670(1970);以及同上，2501572(1975)中所述方法制备大鼠角鲨烯环氧酶。
用放血法杀死SD品系雌性大鼠，将肝在2体积0.1M三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-Hcl)缓冲溶液中(PH7.5)萃取和均化，匀浆在9750Xg离心10分钟。上层清液于105000Xg再离心1小时。沉积物用0.1MTirs-Hcl缓冲溶液(PH7.5)洗涤，然后于105000Xg离心1小时。将得到的微粒体悬浮于0.1MTris-Hcl缓冲溶液(PH7.5)中，这样，蛋白质的量为40mg/ml，在冰冷却下，在有2%TritonX-100时搅拌悬浮液使酶溶解。溶解后，把溶液稀释到含有1mMEDTA和1mM二硫苏糖醇，浓度为0.5%的TritonX-100中，于105000Xg离心1小时。所得上层清液部分在下面的试验中作为角鲨烯环氧酶部分使用。
(2)测定角鲨烯环氧酶活性的方法按照J.Biol.Chem2451670(1970)所述方法测定角鲨烯环氧酶活性。
将3微升试验药物的二甲亚砜溶液加入具有下列组成的溶液(1)中制备的角鲨烯环氧酶部分0.2ml[蛋白质 0.4mg，0.5% Triton X-100，20μM Tris-Hcl缓冲溶液(PH7.5)]，100μM FAD，1mM NADPH，1mM EDTA和8μM3H-角鲨烯-吐温80乳液，调整溶液的总体积至0.3ml。将溶液在振荡下于37℃培育30分钟。然后，加入0.3ml 10%甲醇氢氧化钾以中止反应，反应混合物在室温下静置1小时。用石油醚萃取未皂化物，并将溶剂在氮气流下蒸发至干。将得到的残余物溶于小量的乙醚中，并点中预先涂复好的硅胶TLC板上，接着用苯/乙酸乙酯(99.5∶0.5)展开，用麦角甾醇乙酸酯作标记物定所得3H-角鲨烯-2，3-环氧化物的位置，把TLC上的3H-角鲨烯-2，3-环氧化物部分切下来。把TLC部分浸入甲苯型闪烁器，用液体闪烁计数器测量。结果，测出本发明化合物对角鲨烯环氧酶的50%抑制浓度(IC50值)。结果列于表1。
表1角鲨烯环氧酶抑制活性试验药物 50%抑制浓度(IC50，nM)实施例2化合物7实施例3化合物4实施例8化合物11实施例9化合物6实施例15化合物60实施例19化合物27实施例25化合物33实施例26化合物31实施例31化合物26实施例33化合物26实施例47化合物26实施例48化合物23实施例51化合物34实施例54化合物21实施例56化合物34实施例70化合物11实施例74化合物22实施例78化合物33
药理试验实施例2在培养细胞中对胆固醇生物合成的抑制活性人体肝癌(Hep-G2)细胞在10cm2的皿中培养直到形成单细胞层。移出1ml培养介质，加入1μC;(微居里)[14C]乙酸钠和1μ〔试验药物的二甲亚砜溶液，细胞在含有5%二氧化碳的空气中于37℃培养6小时。
培养以后，抽出介质，将细胞用水冷却，用Dulbecco磷酸盐缓冲的盐溶液洗涤。得到的细胞用橡皮淀帚括出，离心收集。收集的细胞溶于400μl0.3N氢氧化钠。用200μl一份的溶液萃取，余下的用来作蛋白质测定。
在200μl萃取细胞中加入15%乙醇氢氧化钾，在75℃皂化1小时。然后加水(1ml)，混合物用2ml石油醚萃取二次以去除未皂化物。石油醚萃取物用1ml水洗涤，在氮气流下蒸发至干。用小量的氯仿将残余物在预先涂复好硅胶TLC板上点样，用己烷/乙醚/乙酸(85∶15∶4)展开。胆固醇和角鲨烯在TLC板上的部分用碘检出，并将相应的TLC部分切下。将TLC浸入甲苯型闪烁器，用液体闪烁计数器对放射活性计数。结果用按J.Biol.Chem.193 265(1951)所述方法测定的蛋白质量校正。计算本发明化合物对培养的Hep-G2细胞中胆固醇生物合成的50%抑制浓度(IC50)，结果列于表2。
表2在培养细胞中胆固醇生物合成的抑制活性试验药物 50%抑制浓度(IC50，nM)实施例2化合物53实施例3化合物11实施例8化合物12实施例9化合物11实施例15化合物54实施例19化合物9实施例25化合物6实施例26化合物5实施例31化合物22实施例33化合物25实施例42化合物30实施例47化合物10实施例48化合物10实施例51化合物33实施例74化合物29实施例78化合物17实施例80化合物52
药理试验实施例3抑制胆固醇生物合成的体内试验SD雌性大鼠，5周龄，用于体内试验。使大鼠在相反的光循环(即上午6∶00至下午6∶00为黑暗时间)环境中停留9天，允许它们自由进食固体饲料和饮水。在黑暗的第六小时之前2小时当胆固醇合成达到最大值时口服给药试验药物。试验药物溶于含5%二甲亚砜和2%吐温80的水中并以3mg/Kg(1ml/100g体重)的剂量口服给药。
用上面相等体积的载体给对照组服用。在服用试验药物1小时后，给大鼠腹膜内给药[14C]标记乙酸钠(56mCi/mmol)，剂量为20μCi/100g体重。在黑暗六小时，在乙醚麻醉下从腹动脉取血样，离心分离血浆。
把1ml血浆与2ml15%甲醇氢氧化钾混合，加热至75℃皂化3小时。得到的样品用2ml石油醚萃取二次。萃取物用2ml蒸馏水洗涤，最后在氮气流下蒸发。所得残余物溶于小量的乙醚，把所有的溶液在预先涂复好的硅胶TLC板上点样。将薄层板在己烷/乙醚/乙酸(85∶15∶4)组成的溶剂体系中展开，用碘生色，用液体闪烁计数器测定胆固醇部分的放射活性。
结果以在1ml血浆中生成的14C-胆固醇的dpm值表示。胆固醇生物合成的抑制以试验组生物合成的14C-胆固醇的量与对照组的量的比较来计算，结果列于表3。
急性毒性试验实施例把各种试验药(化合物3，9，19，20，25，51，游离碱)溶于中等链长的甘油三酯(MCT)，对小鼠口服给药(ddy，雄性，体重28±2g，每组2只)。测定服药一周后的死亡率评价急性毒性。
试验药物毒性很低，甚至在1000mg/kg的高剂量时也观察不到死亡的情况。
正如由前面的试验所看到的，本发明化合物强烈地抑制角鲨烯环氧酶，这样就抑制了胆固醇的生物合成。相应地，它们能有效地用于治疗和预防由胆固醇生物合成的增加而诱发的各种疾病，如肥胖，血脂过多、动脉硬化。没有观察到本发明化合物对真菌类角鲨烯环氧酶的抑制活性，而只是对哺乳动物具有特有的活性。本发明化合物还有低毒性，因此它们作为药物是很有用的。
本发明提供的通式[Ⅰ]化合物可制成适于口服和肠胃外给药的形式，可以用于治疗血胆固醇过多，血脂过多和动脉硬化。在临床应用本发明化合物时，可以把它们与适于药剂形式的药学上可接受的辅助剂一起制成制剂，然后再服用。药学领域常用的各种辅助剂都可使用。辅助剂的实例包括明胶、乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、谷物淀粉、微晶腊、白凡士林、硅铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚、蔗糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻无水硅酸、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羧丙基环糊精。
含这些辅助剂的混合物制备的制剂包括，例如固体制剂，如片剂、胶囊、粒剂、粉末和栓剂，液体制剂如糖浆、酏剂以及注射制剂。这些制剂可用药学制剂领域中已知的普通方法制备。液体制剂可以是水或其它适当介质中的溶液或悬浮液。如果需要，注射用制剂可溶于生理盐水或葡萄糖溶液，或也可加入缓冲溶液或防腐剂。
这些制剂中可含有药物总量的1.0-100%(重量)。优选的是1.0%-60%(重量)的本发明化合物。它们也可以含有其它治疗有效的化合物。
把本发明化合物用作降血脂剂，抗动脉硬化剂或降血胆固醇时，服用的剂量或次数可根据性别，年龄、体重、病人症状的严重程度以及预期治疗效果的类型和范围而不同。一般说来，口服用药时，一次剂量优选的是0.01-20mg/kg，或者分几次服用。肠胃外给药时，优选的是一次剂量为0.001-2mg/kg，或分几次用药。
下面的实施例和参考例更具体地说明本发明，应该理解本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1制备(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-呋喃基)苄氧基]苄胺氢氯化物把190mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苯甲胺溶于3ml无水四氢呋喃，在冰冷却和搅拌下加入31mg60%含油氢化钠，把溶液搅拌10分钟。在所得溶液中加入3-(2-呋喃基)-苄基氯的醚溶液(使160mg3-(2-呋喃基)苄醇与73μl亚硫酰氯在无水乙醚中于冰冷却和搅拌下反应3小时，而后用饱和氯化钠水溶液和5%碳酸氢钠水溶液洗涤所得溶液来预先制备)和1ml二甲基甲酰胺。混合物于室温搅拌过夜。在反应溶液中加入30ml水和30ml乙醚，将混合物分离。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后蒸发溶剂。残余物用中压液相色谱纯化[柱Lobar柱，大小B，LichroprepSi60F(E.MerckCo.);洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→8/1]给出63mg(产率21%)标题化合物的游离碱，为无色油。将游离碱用甲醇和氯化氢处理，并在乙酸乙酯/乙醚混合物中重结晶给出标题的氢氯化物，m.p.115-116℃。
IRν纯最大cm-12968，2488，1605，1497，1461，1266，789.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，2.60(3H，s)，3.50-3.64(2H，m)，4.00-4.13(2H，m)，5.20(2H，s)，5.78-5.84(1H，m)，6.18-6.32(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝3.5Hz，2.0Hz)，6.70(1H，d，J＝3.5Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.30-7.47(5H，m)，7.62(1H，d，J＝7.1Hz)，7.78(1H，s).
实施例2制备(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺把100mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羟基苯甲胺溶于1ml无水四氢呋喃，在冰冷却和搅拌下向溶液中加入20mg60%含油氢化钠，并把混合物搅拌10分钟。在所得溶液中加入100mg3-(1-吡咯基)苯甲基甲磺酸酯的1ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌过夜。在溶液中加入20ml水和30ml乙醚进行萃取。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化[WakogelC-200，20g，洗脱液己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1]给出110mg(产率70%)标题化合物，为无色油。
IRν纯最大cm-12968，1596，1506，1488，1455，1341，1263，1071，786，726.
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19(9H，s)，2.45(2H，q，J＝7.0Hz)，3.03(2H，dd，J＝6.4Hz，1.6Hz)，3.49(2H，s)，5.06(2H，s)，5.59(1H，dt，J＝15.9Hz，1.6Hz)，6.01(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.30(2H，t，J＝2.1Hz)，6.80(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.6Hz，0.8Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-6.98(1H，m)，7.06(2H，t，J＝2.1Hz)，7.17(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.45(1H，m).
实施例3制备(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]-苄胺氢氯化物把57.5mg(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-羟基苯甲胺溶于0.5ml无水四氢呋喃，并在氮气氛下，在其中加入8.1mg60%含油氢化钠。混合物在室温下搅拌10分钟，在此溶液中加入53.7mg3-(3-噻吩基)苯甲基甲磺酸酯的1ml二甲基甲酰胺的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂。残余物用中压液相色谱纯化[柱Lobar柱，大小A，LichroprepSi60(E.MerckCo.)，洗脱液己烷/乙酸乙酯＝6/1-1/1]给出81.6mg(产率89%)标题化合物的游离碱，为无色油。把游离碱用氯化氢和甲醇处理，并在乙酸乙酯和乙醚混合物中重结晶给出标题氢氯化物，m.p.153-155℃。
IRν纯最大cm-13340，2986，2932，1605，1455，1266，1173，1071，777.
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(6H，s)，2.90-3.20(2H，m)，3.34(3H，s)，3.40-3.80(2H，m)，4.08(2H，br.s)，5.22(2H，s)，5.84(1H，d，J＝15.9Hz)，6.36(1H，dt，J＝15.9Hz，7.9Hz)，7.00-7.20(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40-7.70(7H，m)，7.73(1H，s).
实施例4制备(E)-N-[6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-异恶唑基)苄氧基)苄氧基]苄胺把106mg5-(3-甲基苯基)异恶唑、119mgN-溴代琥珀酰亚胺和2mg过氧化苯甲酰溶于10ml四氯化碳，溶液在搅拌下回流3小时。冷却后，过滤分离沉淀，减压浓缩给出5-(3-溴甲基苯基)异恶唑，为淡黄色油状产物。
把得到的溴甲基化合物溶于5ml二甲基甲酰胺。把此溶液加入到酚盐的10ml四氢呋喃溶液，酚盐是由171mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3羟基苯甲胺和30mg60%含油氢化钠预先制备好的，反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，在反应溶液中加水和乙醚烯释。分离有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤分离干燥剂，蒸发溶剂，残余物用中压液相色谱[柱Lobar柱，大小A，Lichroprep Si 60(E.Merck Co.];洗脱液己烷/乙酸乙酯10/1-5/1]和制备薄层色谱[薄层板Kieselgel 60F254，Art.5744(E.Merck Co.);展开剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]纯化给出19mg(产率11%)标题化合物，为无色油。
IRν纯最大cm-12974，2788，1584，1491，1470，1266，786.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.47(2H，s)，5.13(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.08(2H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.55(1H，d，J＝1.9Hz)，6.88(1H，ddd，J＝8.1Hz，2.6Hz，0.9Hz)，6.70-6.75(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.77(1H，dt，J＝6.7Hz，1.9Hz)，7.88-7.91(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例5制备(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1-咪唑基)苄氧基]苄胺把90mg1-(3-羟甲基苯基)咪唑溶于10ml氯仿，加入100μl亚硫酰氯，混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂。残余物溶于乙醚和水的混合物。分离有机层，依次用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤分离干燥剂，然后蒸发乙醚给出1-(3-氯甲基苯基)咪唑，为淡黄色油状产物。
把得到的氯甲基化合物溶于1.5ml二甲基甲酰胺，加入由140mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苯甲胺制得的酚盐的四氢呋喃溶液(1.5ml)和22mg60%含油氢化钠。混合物按实施例1-4进行反应给出110mg(产率57%)标题化合物，为无色油。
IRν纯最大cm-11599，1506，1491，1455，1311，1263，1056，1026，786.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.36(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.47(2H，s)，5.13(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.87(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.7Hz，1.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.22(1H，t，J＝1.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31(1H，t，J＝1.4Hz)，7.34-7.45(2H，m)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，s)，7.88(1H，t，J＝1.4Hz).
进行与实施例1-5相同的反应得到下面实施例6-44的化合物，只是要替代实施例1-5中各种起始化合物，使用相应的3-羟基苯甲胺衍生物和3-杂环基苄基卤衍生物或甲磺酰基衍生物或它们的起始原料。
实施例6(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-呋喃基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1458，1263，1161，1059，1038，1020，873，777.
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(2H，d，J＝6.4Hz)，3.54(2H，s)，5.08(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.8Hz，0.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，br.s)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，dt，J＝7.4Hz，1.7Hz)，7.39(1H，t，J＝7.1Hz)，7.45(1H，dt，J＝7.4Hz，1.7Hz)，7.48(1H，t，J＝1.7Hz)，7.57(1H，br.s)，7.75(1H，t，J＝1.4Hz).
实施例7(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-噻吩基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1599，1491，1455，1365，1266，1152，1026，786，696.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.10(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.00(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.1Hz，1.1Hz)，7.33(1H，dd，J＝3.6Hz，1.1Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.57(1H，dt，J＝7.6Hz，1.8Hz)，7.68-7.71(1H，m).
实施例8(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1599，1491，1455，1365，1263，1026，774.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.10(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.86-6.92(2H，m)，7.00(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dt，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.39-7.40(2H，m)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46-7.48(1H，m)，7.55(1H，dt，J＝7.6Hz，1.7Hz)，7.67(1H，br.s).
实施例9(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺氢氯化物m.p.168-169℃IRν纯最大cm-12974，2500，1602，1461，1266，1173，777，759，747.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95-3.06(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，4.08(2H，d，J＝5.3Hz)，5.23(2H，s)，5.80(1H，d，J＝15.7Hz)，6.22(1H，dt，J＝15.7Hz，7.5Hz)，7.06(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.5Hz，0.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.43(4H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.8Hz，1.5Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.73(1H，br.s).
实施例10(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺氢氯化物m.p.164-166℃IRν纯最大cm-12968，1605，1458，1266，777.
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(9H，s)，1.82-1.98(2H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.44-3.78(2H，m)，4.09(2H，br.s)，5.23(2H，s)，5.78(1H，d，J＝15.6Hz)，6.21(1H，dt，J＝15.6Hz，7.8Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.43(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5Hz，1.5Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.74(1H，s).
实施例11(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-11596，1506，1488，1458，1341，1266，1029，786，726.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.11(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.35(2H，t，J＝2.2Hz)，6.86(1H，ddd，J＝10.8Hz，2.3Hz，0.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.99(1H，m)，7.10(2H，t，J＝2.2Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.50(4H，m).
实施例12(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1596，1506，1488，1455，1341，1263，1071，723.
NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)，1.47(2H，sex.，J＝7.4Hz)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，3.06(2H，dd，J＝6.4Hz，1.6Hz)，3.53(2H，s)，5.11(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.9Hz，1.6Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.35(2H，t，J＝2.2Hz)，6.85(1H，ddd，J＝8.2Hz，2.6Hz，0.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.03(1H，m)，7.11(2H，t，J＝2.2Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，t，J＝1.5Hz).
实施例13(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-吡啶基)-苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1587，1464，1365，1263，1152，1026，768.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.15(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.86-6.92(2H，m)，7.00(1H，br.s)，7.22-7.27(3H，m)，7.49-7.51(2H，m)，7.75-7.77(2H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.08(1H，br.s)，8.70(1H，dt，J＝4.8Hz，1.5Hz).
实施例14(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(3-吡啶基)-苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1599，1491，1458，1365，1263，1152，1023，783.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.62(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.87-6.93(2H，m)，7.01(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.37(1H，ddd，J＝6.8Hz，5.0Hz，0.9Hz)，7.48-7.57(3H，m)，7.67(1H，br.s)，7.87-7.91(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝4.8Hz，1.7Hz)，8.86(1H，dd，J＝2.4Hz，0.9Hz).
实施例15(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-吡啶基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1596，1458，1263，786，711.
NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(2H，d，J＝6.3Hz)，3.54(2H，s)，5.14(2H，s)，5.63(1H，dd，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0Hz，2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，br.s)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.36(1H，ddd，J＝7.6Hz，4.9Hz，1.2Hz)，7.48-7.57(3H，m)，7.66(1H，d，J＝1.2Hz)，7.87-7.91(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝5.1Hz，1.8Hz)，8.85(1H，dd，J＝2.7Hz，1.2Hz).
实施例16(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(4-吡啶基)苄氧基]苄胺
IRν纯最大cm-12972，1596，1490，1458，1364，1266，1152，1026，786.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.14(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.87-6.93(2H，m)，7.00(1H，br.s)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51-7.54(4H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，8.67(2H，dd，J＝4.5Hz，1.7Hz).
实施例17(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-噁唑基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12974，1590，1491，1458，1365，1266，1152，1026，798，729.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.30(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.46(2H，s)，5.12(2H，s)，5.63(1H，dd，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，6.99-7.15(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝1.1Hz)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72(1H，d，J＝1.1Hz)，8.01(1H，dt，J＝7.9Hz，1.2Hz)，8.13-8.16(1H，m).
实施例18(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-噁唑基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1596，1458，1263，1152，1026，954，789，693.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.47(2H，s)，5.11(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.00-7.02(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(1H，s)，7.42-7.43(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.74-7.76(1H，m)，7.93(1H.s).
实施例19(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(5-噁唑基)苄氧基]苄胺
IRν纯最大cm-12968，1491，1458，1263，1107，954，789.
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.54(2H，s)，5.11(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.4Hz)，6.84-6.89(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.39(1H，s)，7.40-7.49(2H，m)，7.62(1H，dt，J＝6.6Hz，2.1Hz)，7.75(1H，br.s)，7.93(1H，s).
以惯用的方式用氯化氢-甲醇处理游离碱给出氢氯化物，m.p.160℃(分解)。
实施例20(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[3-(5-噁唑基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12968，1596，1491，1455，1263，1107，954，789.
NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47(2H，sex，J＝7.4Hz)，2.37(2H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.53(2H，s)，3.53(2H，s)，5.10(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.84-6.89(1H，m)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，br.s)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，s)，7.40-7.49(2H，m)，7.62(1H，dt，J＝6.6Hz，2.1Hz)，7.75(1H，br.s)，7.93(1H，s).
实施例21(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(4-异噁唑基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12974，1602，1494，1458，1266，756.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.48(2H，s)，5.10(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.08(2H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.01(1H，br.s)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38-7.49(3H，m)，7.57(1H，br.s)，8.58(1H，s)，8.70(1H，s).
实施例22(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-噻唑基)苄氧基]苄胺IRν纯最大cm-12972，1588，1490，1456，1364，1266，1148，1022，788，692.
NMR(CDCl3)δ1.19(9H，s)，2.14(3H，s)，2.99(2H，dd，J＝6.6Hz，1.4Hz)，3.42(2H，s)，5.08(2H，s)，5.60(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.04(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝1.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝3.3Hz)，7.42(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝3.3Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，8.01(1H，s).
实施例23(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(4-异噻唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1590，1491，1458，1365，1263，1152，1026，780.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.12(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.85-6.94(2H，m)，7.01(1H，t，J＝2.1Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.9Hz，1.9Hz)，8.73(1H，s)，8.79(1H，s).
实施例24(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-异噻唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1590，1491，1458，1419，1368，1266，1152，786，756.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.2Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，5.11(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.6Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.6Hz，6.2Hz)，6.88(1H，ddd，J＝8.2Hz，2.8Hz，1.0Hz)，6.89-6.90(2H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45-7.50(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)，8.48(1H，d，J＝2.1Hz).
实施例25(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(1-咪唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1506，1491，1458，1308，1263，1056，789.
NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.54(2H，s)，5.13(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.85(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，0.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00-7.05(1H，m)，7.21(1H，t，J＝1.4Hz)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，t，J＝1.4Hz)，7.33-7.53(4H，m)，7.88(1H，t，J＝1.4Hz).
实施例26(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[3-(1-咪唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1599，1506，1488，1455，1308，1263，1152，1056，786.
NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)，1.47(2H，sex，J＝7.4Hz)，2.37(2H，t，J＝7.4Hz)，3.06(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，3.53(2H，s)，5.13(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.6Hz，1.5Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.6Hz，6.3Hz)，6.84(1H，ddd，J＝8.2Hz，3.4Hz，0.8Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，br.s)，7.21(1H，t，J＝1.4Hz)，7.22(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31(1H，t，J＝1.4Hz)，7.33-7.53(4H，m)，7.88(1H，t，J＝1.4Hz).
实施例27(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-嘧啶基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12974，1584，1455，1419，1266，786，756.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.2Hz)，3.47(2H，s)，5.15(2H，s)，5.64(1H，d，J＝15.9Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.2Hz)，6.82-6.93(2H，m)，7.02(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54-7.55(3H，m)，7.67(1H，s)，8.96(2H，s)，9.22(1H，s).
实施例28(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1，2，4-三唑-1-基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12974，1599，1512，1458，1266，1215，1146，759.
NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.46(2H，s)，5.14(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.85(1H，ddd，J＝7.9Hz，2.7Hz，0.5Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98-7.05(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45-7.49(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，dt，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.80(1H，br.s)，8.11(1H，s)，8.58(1H，s).
实施例29(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺-
IRν纯最大cm-11605，1506，1341，1170，1149，1074，960，789，723，696.
NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.9Hz)，1.46(6H，s)，2.56(2H，q，J＝6.9Hz)，3.15(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.35(3H，s)，3.61(2H，s)，5.12(2H，s)，5.73(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.20(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.37(2H，t，J＝2.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.8Hz，1.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99-7.05(1H，m)，7.10(2H，t，J＝2.1Hz)，7.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.29-7.46(3H，m)，7.48-7.50(1H，m).
实施例30(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2，3-二氢-4-噻吩基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2788，1584，1491，1455，1365，1263，1152，1023，783.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.4Hz)，3.11-3.19(2H，m)，3.35-3.43(2H，m)，3.46(2H，s)，5.04(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.59(1H，t，J＝2.1Hz)，6.83-6.93(2H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.19-7.33(4H，m)，7.39-7.42(1H，m).
实施例31(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2，3-二氢-4-噻吩基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1587，1491，1455，1365，1263，1149，777.
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.15(2H，dt，J＝8.4Hz，1.8Hz)，3.38(2H，t，J＝8.4Hz)，3.53(2H，s)，5.04(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.4Hz)，6.59(1H，t，J＝1.8Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.89-6.94(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.35(3H，m)，7.39-7.42(1H，m).
实施例32(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[3-(2，3-二氢-4-噻吩基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-11452，1380，1365，1254，1173，1149，1077，819，777，693.
NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(6H，s)，2.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.09-3.18(4H，m)，3.35(3H，s)，3.35-3.42(2H，m)，3.54(2H，s)，5.04(2H，s)，5.68(1H，dt，J＝15.7Hz，1.8Hz)，6.16(1H，dt，J＝15.7Hz，6.6Hz)，6.59(1H，t，J＝1.6Hz)，6.83-6.89(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.35(3H，m)，7.39-7.40(1H，m).
实施例33(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(2，5-二氢-3-噻吩基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2920，1587，1491，1455，1365，1263，1152，777.
NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.53(2H，s)，3.91-3.96(2H，m)，4.11-4.15(2H，m)，5.06(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.8Hz，6.4Hz)，6.26(1H，quint，J＝2.0Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.89-6.94(1H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34-7.37(3H，m)，7.47-7.49(1H，m).
实施例34(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1-吡咯烷基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1608，1584，1506，1491，1458，1368，1266，1152，768.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.97-2.02(4H，m)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.29-3.31(4H，m)，3.46(2H，s)，5.01(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.62-6.64(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.4Hz)，6.85-6.90(2H，m)，6.98(1H，t，J＝2.1Hz)，7.20-7.22(2H，m).
实施例35(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[5-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1596，1446，1377，1260，1017，852，801，771.
NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.3Hz，1.4Hz)，3.54(2H，s)，5.18(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.0Hz，2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.04(2H，m)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.2Hz，1.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.2Hz，4.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.5Hz，1.2Hz).
实施例36(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-(5-噁唑基)-4-吡啶基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1620，1491，1455，1365，1266，1113，957，831，762.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.05(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，5.14(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.09(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.86(1H，ddd，J＝7.9Hz，2.7Hz，0.9Hz)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00-7.01(1H，m)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32(1H，dt，J＝5.0Hz，0.8Hz)，7.73(1H，s)，7.76-7.77(1H，m)，7.99(1H，s)，8.64(1H，dd，J＝5.0Hz，0.8Hz).
实施例37(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[4-(5-噁唑基)-2-吡啶基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1617，1584，1494，1455，1263，1155，1113，957.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.5Hz)，3.48(2H，s)，5.24(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.7Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.88-6.95(2H，m)，7.04-7.05(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝5.4Hz，1.5Hz)，7.59(1H，s)，7.79(1H，m)，8.00(1H，s)，8.65(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例38(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[5-(5-噁唑基)糠氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1458，1263，1107，1020，963，789.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.05(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.09(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.53(1H，d，J＝3.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.4Hz)，6.87(1H，ddd，J＝8.1Hz，2.7Hz，0.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.30(1H，s)，7.86(1H，s).
实施例39(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-噁唑基)-5-呋喃基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1584，1461，1269，1152，1098，1041，1032，891，831.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.20(3H，s)，3.05(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.48(2H，s)，4.97(2H，s)，5.66(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.09(1H，15.8Hz，6.5Hz)，6.75(1H，d，J＝0.8Hz)，6.82-6.88(1H，m)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(1H，br.s)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28(1H，s)，7.54(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，s).
实施例40(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-(5-噁唑基)-4-噻唑基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1596，1491，1455，1263，1158，1104，1059，1017，966，894.
NMR(CDCl3)δ1.19(9H，s)，2.14(3H，s)，3.00(2H，dd，J＝6.6Hz，1.4Hz)，3.43(2H，s)，5.22(2H，d，J＝0.96Hz)，5.60(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.03(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.83(1H，ddd，J＝7.6Hz，2.6Hz，0.75Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97(1H，m)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，t，J＝0.96Hz)，7.63(1H，s)，7.92(1H，s).
实施例41(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[6-(5-噁唑基)-2-吡啶基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1596，1452，1365，1260，1158，1107，804，786.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.46(2H，s)，5.25(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.86-6.91(1H，m)，6.91-6.95(1H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.8Hz，0.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.8Hz，0.9Hz)，7.72(1H，s)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，7.99(1H，s).
实施例42(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[5-(5-噁唑基)-3-吡啶基甲基氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1590，1491，1455，1266，1152，1107，1026，963，759.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.05(2H，dd，J＝6.6Hz，1.4Hz)，3.48(2H，s)，5.13(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.09(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.8Hz，2.6Hz)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.04(1H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，8.00(1H，s)，8.05(1H，t，J＝2.0Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例43(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-甲基-3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺盐酸盐-m.p.137-139℃IRν纯最大cm-12968，2500，1599，1497，1458，1332，1263，1038，723.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，2.18(3H，s)，2.65(3H，s)，3.48-3.61(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.16-4.29(1H，m)，5.21(2H，s)，5.85(1H，d，J＝15.6Hz)，6.20-6.36(1H，m)，6.32(2H，t，J＝2.1Hz)，6.79(2H，t，J＝2.1Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(1H，t，J＝4.5Hz)，7.63(1H，br.s).
实施例44(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[6-甲基-3-(1-吡咯基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1590，1518，1488，1455，1341，1266，1026，723.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，2.39(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，5.06(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.33(2H，t，J＝2.2Hz)，6.86-6.95(2H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.07(2H，t，J＝2.2Hz)，7.21-7.27(3H，m)，7.50(1H，br.s).
实施例45(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(4-噻唑基)苄氧基]苄胺的制备-将600mg2-氯-4-(3-甲苯基)噻唑溶于8ml四氯化碳和2ml1，2-二氯乙烷的混合物中，加入N-溴丁二酰亚胺(511mg)和3mg过氧化苯甲酰，并使混合物搅拌下回流3小时。冷却后，通过过滤将沉淀物从反应混合物中分离出来。用碳酸氢钠水溶液洗涤，并在减压下蒸除溶剂，得到4-(3-溴代甲基苯基)-2-氯噻唑，是一淡黄色油状物。
将得到的溴甲基化合物溶于2ml二甲基甲酰胺中，然后将该溶液加入到8ml含有预先由388mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄胺和68mg60%油状的氢化钠制备的酚盐的四氢呋喃溶液中。混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2小时。向反应溶液中加入水和乙醚，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，在减压下蒸除溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯(WakogelC-200，80g，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1)，得到396mg(产率57%)的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2-氯-4-噻唑基)苄氧基]苄胺，是一淡黄色油状物。
将得到的醚化合物(92mg)溶于0.8ml乙酸中，搅拌下将该溶液加热至57～60℃，同时加入40mg锌粉。混合物搅拌30分钟后，将其倾入冰水中加入碳酸钠，调节PH值至9.0。用乙酸乙酯萃取该溶液，萃取物用无水硫酸钠干燥，并蒸去溶剂，剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60(E.MerckCo);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/1]，得到52mg(产率60%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-12968，1587，1491，1455，1365，1266，1026，789.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.13(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.86-6.92(2H，m)，7.00(1H，br.s)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.45(1H，m)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(1H，t，J＝7.7Hz)，7.87-7.91(1H，m)，8.02(1H，br.s)，8.84(1H，d，J＝2.0Hz).
按照实施例45的方法，用由5-(3-甲苯基)噻唑制得的5-(3-溴甲基苯基)-2-溴代噻唑[见J.Org.Chem;51，3375(1986);Org.React，6381;和Ann，628(1981)]代替4-(3-溴甲基苯基)-2-氯代噻唑。使其与相应的3-羟基苄胺衍生物缩合，并进行脱卤反应，得到实施例46至48的化合物。
实施例46(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-噻唑基)苄氧基]苄胺-IRνneatmaxcm-12974，1590，1458，1266，873，789，693.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.10(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.1Hz，1.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，t，J＝1.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42-7.44(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.65-7.66(1H，m)，8.10(1H，d，J＝0.6Hz)，8.76(1H，d，J＝0.6Hz).
实施例47(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(5-噻唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12972，1588，1490，1456，1364，1264，1152，1046，874，788.
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19(9H，s)，2.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.04(2H，d，J＝6.0Hz)，3.50(2H，s)，5.06(2H，s)，5.60(1H，d，J＝15.8Hz)，6.02(1H，dt，J＝15.8Hz，6.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.1Hz，2.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，br.s)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.62(1H，s)，8.05(1H，d，J＝0.6Hz)，8.71(1H，d，J＝0.6Hz).
实施例48(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[3-(5-噻唑)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1490，1458，1364，1264，1152，872，788，694.
NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)，1.46-1.51(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.07(2H，dd，J＝6.4Hz，1.3Hz)，3.53(2H，s)，5.10(2H，s)，5.63(1H，dd，J＝15.9Hz，1.3Hz)，6.04(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20(1H，s)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43-7.44(2H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.66(1H，br.s)，8.10(1H，s)，8.76(1H，s).
实施例49(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(3-吡咯基)苄氧基]苄胺的制备-
在45至50℃的温度下，搅拌着将异氰基乙酸甲酯(280微升)和400微升1，8-二氮杂双环[5.4.0]+-烷-7-烯(DBU)加入到20ml四氢呋喃中，加入含有500mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-(3-甲酰基苄氧基)苄胺的四氢呋喃溶液(5ml)，然后将混合物在上述温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却，并用乙酸中和。减压下蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，并蒸发掉溶剂。然后，剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，30g，洗脱剂己烷/乙酸乙酯5/1]，得到140mg(产率20%)的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(2，4-二甲氧基羰基-3-吡咯基)苄氧基]苄胺，是一淡黄色油状物。
将得到的吡咯基化合物(32mg)加到2g氢氧化钾和6ml水的混合物中，在回流下将混合物加热搅拌6小时。冷却后，向反应混合物中加入乙醚进行萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，并蒸发掉溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，30g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/1]，得到12.4mg(产率50%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
IRνneatmaxcm-13440，2972，2928，2872，1610，1490，1454，1364，1266，1034，778.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.08(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.09(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.54-6.57(1H，m)，6.82-6.92(3H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，dt，J＝7.4Hz，1.7Hz)，7.59-7.61(1H，m)，8.20-8.40(1H，br).
实施例50(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苄氧基]苄胺的制备-将173mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-(3-甲氧基羰基苄氧基)苄胺溶于3ml乙醇中，并加入100mg98%的水合肼。回流下将混合物加热3小时。减压下将反应混合物蒸发后，向剩余物中加入水和乙酸乙酯进行萃取。分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，蒸发掉溶剂。剩余的碳酰肼被加到4ml原甲酸三甲酯中，并将混合物在回流下加热8小时，蒸掉过量的原甲酸三甲酯后，剩余物用乙酸乙酯和水的混合物萃取。分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压下蒸发掉溶剂。剩余物经硅胶柱色谱[WakogelC-200，30g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/1]和中压液相色谱[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1]提纯，得到18mg＝(产率10%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-12974，1590，1491，1455，1368，1266，1152，960，726.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.15(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.90-6.94(1H，m)，7.00(1H，br.s)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63-7.67(1H，m)，8.05(1H，dt，J＝6.3Hz，1.5Hz)，8.18(1H，br.s)，8.49(1H，s).
实施例51(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]-乙烯基]苄胺盐酸盐的制备-将95mg(E)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄基氯溶于2ml二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入58mg(E)-N-甲基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐和126mg碳酸钾，混合物在室温下搅拌过夜。减压下将反应混合物蒸馏，向剩余物中加入乙醚和水。分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，蒸发掉溶剂，剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，15g;洗脱剂己烷→己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到88mg(产率67%)标题化合物的游离碱，是一无色油状物。
上述得到的游离碱用盐酸-甲醇溶液处理，并用氯仿和己烷的混合物重结晶，得到标题的盐酸盐，m.p.132-133℃。
IRνKBrmaxcm-13430，2968，2482，1464，966，777，699.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，2.61(3H，s)，3.56-3.61(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，5.84(1H，d，J＝15.9Hz)，6.27(1H，dt，J＝15.9Hz，7.3Hz)，7.12-7.29(2H，m)，7.37-7.53(8H，m)，7.58(1H，dt，J＝7.4Hz，1.9Hz)，7.74(1H，br.s)，7.79(1H，br.s).
除了用相应的苄基氯、溴或甲烷磺酸盐衍生物和2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐代替起始化合物(E)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄基氯和(E)-N-甲基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐，通过实施例51的相同方法可得到实施例52至66的化合物。
实施例52(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄基胺盐酸盐-m.p.174-176℃IRν纯最大cm-13436，2968，966，777，699.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.40-1.46(3H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.57-3.62(2H，m)，4.07-4.09(2H，m)，5.83(1H，d，J＝15.6Hz)，6.25(1H，dt，J＝15.6Hz，7.3Hz)，7.12-7.25(2H，m)，7.30-7.53(9H，m)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74-7.75(1H，m)，7.86(1H，br.s).
实施例53(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2806，1605，963，774，696.
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(9H，s)，1.47-1.57(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，d，J＝6.4Hz)，3.58(2H，s)，5.66(1H，d，J＝15.8Hz)，6.11(1H，dt，J＝15.8Hz，6.4Hz)，7.16(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.2Hz)，7.36-7.51(8H，m)，7.73-7.74(1H，m).
实施例54(E)，(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12980，2932，2818，1605，1251，1170，1149，1074，774，699.
NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(6H，s)，2.55(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15(2H，dd，J＝6.4Hz，1.2Hz)，3.36(3H，s)，3.59(2H，s)，5.71(1H，dt，J＝15.9Hz，1.2Hz)，6.20(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，7.16(2H，s)，7.20-7.25(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.5Hz)，7.35-7.55(7H，m)，7.74(1H，t，J＝2.3Hz).
实施例55(E)，(E)-N(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1605，1506，1341，1071，963，756，723，696.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.22(3H，s)，3.08(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.51(2H，s)，5.67(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.12(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.37(2H，t，J＝2.1Hz)，7.13(2H，t，J＝2.1Hz)，7.15(2H，s)，7.20-7.34(3H，m)，7.37-7.44(3H，m)，7.49-7.54(2H，m).
实施例56(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1608，1587，1506，1341，1071，963，723.
NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24(9H，s)，2.54(2H，q，J＝6.8Hz)，3.14(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.60(2H，s)，5.67(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.10(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.37(2H，t，J＝2.2Hz)，7.13(2H，t，J＝2.2Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.25-7.34(3H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.50(1H，s)，7.52-7.54(1H，m).
实施例57(E)，(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-11605，1506，1341，1170，1149，1074，960，789，723，696.
NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.9Hz)，1.46(6H，s)，2.56(2H，q，J＝6.9Hz)，3.15(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.35(3H，s)，3.61(2H，s)，5.73(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.20(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.37(2H，t，J＝2.7Hz)，7.12-7.16(4H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.50-7.54(2H，m).
实施例58(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]乙烯基]苄胺-IRνneatmaxcm-13016，2974，1605，1473，1365，1266，1215，963，759，711.
NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.55(2H，q，J＝7.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝6.7Hz，1.5Hz)，3.60(2H，s)，5.70(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.10(1H，dt，J＝15.9Hz，6.7Hz)，7.19(2H，s)，7.23-7.59(8H，m)，7.71(1H，br.s)，7.89-7.94(1H，m)，8.61(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.89(1H，d，J＝1.6Hz).
实施例59(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(5-噁唑基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1263，1107，960，798，756，696.
NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(9H，s)，2.51-2.58(2H，m)，3.12-3.14(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，5.68(1H，d，J＝15.7Hz)，6.10(1H，dt，J＝15.7Hz，6.1Hz)，7.15-7.57(10H，m)，7.81(1H，t，J＝1.5Hz)，7.94(1H，s).
实施例60(E)，(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[2-[3-(5-噁唑基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-13128，2984，2936，2820，1604，1582，1506，968.
NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(6H，s)，2.56(2H，q，J＝7.0Hz)，3.15(2H，d，J＝6.3Hz)，3.36(3H，s)，3.60(2H，s)，5.71(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.21(1H，dt，J＝15.8Hz，6.3Hz)，7.13(1H，d，J＝16.1Hz)，7.14(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.41(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)，7.49-7.50(2H，m)，7.51-7.52(1H，m)，7.55(1H，dt，J＝7.5Hz，1.6Hz)，7.81(1H，t，J＝1.6Hz)，7.94(1H，s).
实施例61(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1608，1506，1341，1071，960，723，696.
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，3.12(2H，d，J＝6.2Hz)，3.58(2H，s)，5.66(1H，d，J＝15.8Hz)，6.10(1H，dt，J＝15.8Hz，6.2Hz)，6.37(2H，t，J＝2.2Hz)，7.14(2H，t，J＝2.2Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.22-7.34(3H，m)，7.38-7.42(3H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.52-7.54(1H，m).
实施例62(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(1-咪唑基)苯基]乙烯基]苄胺-IRν纯最大cm-12972，2864，1608，1588，1504，1308，1060，962.
NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(9H，s)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，3.61(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.3Hz)，7.14(1H，d，J＝16.0Hz)，7.19(1H，d，J＝16.0Hz)，7.21-7.58(9H，m)，7.67-7.74(1H，m)，7.91(1H，br.s).
实施例63(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-2-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]-4-吡啶基甲基胺-IRν纯最大cm-11602，1479，1458，1365，1263，1203，975，852，774.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.34(3H，s)，3.10(2H，dd，J＝7.0Hz，1.6Hz)，3.52(2H，s)，5.68(1H，dt，J＝15.8Hz，1.6Hz)，6.10(1H，dt，J＝15.8Hz，7.0Hz)，7.14(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23(1H，d，J＝16.4Hz)，7.41-7.48(4H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.68(1H，d，J＝16.4Hz)，7.81(1H，t，J＝1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝4.7Hz).
实施例64(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1458，1365，963，774，699.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.16(3H，s)，2.95(4H，s)，3.02(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.45(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，7.07-7.25(5H，m)，7.27-7.52(6H，m).
实施例65(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2928，2864，2796，1610，1594，1506，726.
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.48(2H，q，J＝7.1Hz)，2.95(4H，s)，3.06(2H，dd，J＝6.2Hz，2.3Hz)，3.53(2H，s)，5.62(1H，dt，J＝15.8Hz，2.3Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.8Hz，6.2Hz)，6.33(2H，t，J＝2.2Hz)，7.04(2H，t，J＝2.2Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.13-7.17(3H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz).
实施例66(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]乙基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2932，2866，1473，1458，1365，789，705.
NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，2.50(2H，q，J＝7.3Hz)，2.96-2.99(4H，m)，3.01(1H，d，J＝6.4Hz)，3.54(1H，s)，5.63(1H，d，J＝16.2Hz)，6.08(1H，dd，J＝16.2Hz，6.4Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.15-7.27(4H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.83(1H，dt，J＝8.4Hz，1.8Hz)，8.60(1H，br.s)，8.80(1H，br.s).
实施例67(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-5-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]糠胺的制备-将18mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-5-甲酰基糠胺和19mg二甲基-3-(3-噻吩基)苄基膦酸酯[通过3-(3-噻吩基)苄基溴与亚磷酸三甲酯缩合来合成]溶于二甲基甲酰胺中，并加入2.6mg60%的油状氢化钠。混合物在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，剩余物经制备薄层色谱得纯[薄层板Kieselgel 60F254，Art，5715(E.Merck Co.);展开剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]，得到15mg(产率55%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
IRν纯最大cm-12968，1602，1458，1365，1266，1020，960，774.
NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(9H，s)，2.58-2.68(2H，m)，3.25(2H，d，J＝6.8Hz)，3.77(2H，s)，5.73(1H，d，J＝15.9Hz)，6.13(1H，dt，J＝15.9Hz，6.8Hz)，6.25-6.35(2H，m)，6.90(1H，d，J＝16.4Hz)，7.04(1H，d，J＝16.4Hz)，7.32-7.52(6H，m)，7.67(1H，br.s).
除了用相应的甲酰基衍生物代替起始物(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-5-甲酰基糠胺，进行实施例67中的相同反应可得到实施例68和69的化合物。
实施例68(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]-2-吡啶基甲胺-IRν纯最大cm-12968，2868，1602，1450，1266，966，777.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.35(3H，s)，3.20-3.27(2H，m)，3.74-3.79(2H，m)，5.72(1H，d，J＝15.7Hz)，6.18(1H，dt，J＝15.7Hz，6.6Hz)，7.19(1H，d，J＝16.4Hz)，7.19-7.63(9H，m)，7.76(1H，m)，8.52(1H，d，J＝5.3Hz).
实施例69(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]-5-异噁唑基甲胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1440，1365，963，852，774.
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(9H，s)，2.53-2.68(2H，m)，3.17-3.28(2H，m)，3.81(1H，s)，5.71(1H，d，J＝15.9Hz)，6.08(1H，dt，
J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.40-6.48(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.38-7.53(5H，m)，7.56(1H，dt，J＝7.1Hz，2.1Hz)，7.73(1H，s).
实施例70(E)-N-(6，6-二甲基-2-辛烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺的制备-将50mgN-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺盐酸盐溶于1.5ml二甲基甲酰胺中，并加入30mg1-溴-6，6-二甲基-2-辛烯-4-炔(E型和Z型的比例为大约4∶1的混合物)和65mg碳酸钠。混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释反应混合物，然后用乙醚萃取。萃取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，然后蒸去溶剂。剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝7/1]，得到39mg(产率63%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRνneatmaxcm-12968，2926，2800，1584，1491，1458，1260，774.
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00-1.10(3H，m)，1.18(6H，s)，1.44(2H，q，J＝7.3Hz)，2.45-2.60(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，5.11(2H，s)，5.65(1H，d，J＝15.9Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35-7.45(4H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.3Hz，1.8Hz)，7.55(1H，dt，J＝7.0Hz，1.8Hz)，7.66-7.69(1H，m).
实施例71(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-羟基-3-[3-(3-噻吩基)苄氧基]苄胺盐酸盐的制备-将含有32mg3-(3-噻吩基)苄基溴的二甲基甲酰胺溶液(1ml)加入到由40mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基-4-甲氧基甲基氧基苄胺和5mg60%的油状氢化钠制备的酚盐的四氢呋喃溶液(1.5ml)中。混合物在室温下搅拌2小时，向反应混合物中加入乙醚，并过滤除去不溶的无机盐，滤液在减压下浓缩。将剩余物的溶于1ml10%的盐酸-甲醇和1ml四氢呋喃的混合物中，并将该溶液在室温下静置2小时。减压下将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入5%的碳酸氢钠水溶液和乙醚进行萃取，分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，并将溶剂蒸掉。剩余物经硅胶柱色谱得纯[WakogelC-200，5g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]，得到31mg(产率56%)标题化合物的游离碱，是一无色油状物。该游离碱用盐酸-甲醇溶液进行处理，并用乙醚和异丙醚的混合物重结晶，得到标题的盐酸盐，m.p.88-90℃。
IRν纯最大cm-12968，1521，1464，1446，1281，777.
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，s)，3.39-3.54(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.83-4.00(1H，m)，4.01-4.20(1H，m)，5.31(2H，s)，5.81(1H，d，J＝15.6Hz)，5.91(1H，br.s)，6.21(1H，dt，J＝15.6Hz，7.7Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.48(4H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.75(1H，s)，7.82(1H，s).
除了用相应的甲氧基甲基氧基苄胺衍生物和/或3-(5-噁唑基)苄基甲烷磺酸酯代替起始化合物(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基-4-甲氧基甲基氧基苄胺和/或3-(3-噻吩基)苄基溴，进行实施例71中的相同反应可得到实施例72和73的化合物。
实施例72(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-2-羟基-3-[3-(5-噁唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1476，1365，1245，1107，1035，954，789，750，693.
NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)1.23(9H，s)，2.63(2H，q，J＝7.0Hz)，3.20(2H，d，J＝7.0Hz)，3.78(2H，s)，5.18(2H，s)，5.62(1H，d，J＝15.7Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.7Hz，7.0Hz)，6.59-6.64(1H，m)，6.67(1H，t，J＝8.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.37(1H，s)，7.38-7.50(2H，m)，7.60(1H，dt，J＝7.0Hz，1.8Hz)，7.77(1H，s)，7.91(1H，s).
实施例73(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-羟基-3-[3-(5-噁唑基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1518，1461，1365，1275，1200，1119，795，759.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，2.96-3.12(2H，m)，3.44(2H，s)，5.16(2H，s)，5.65(1H，d，J＝16.1Hz)，6.08(1H，dt，J＝16.1Hz，6.7Hz)，6.80(1H，dt，J＝8.0Hz，1.7Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，br.s)，7.39(1H，s)，7.39-7.42(1H，m)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.65(1H，dt，J＝7.6Hz，1.6Hz)，7.73(1H，s)，7.93(1H，s).
实施例74(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氨基]苄胺的制备-将90mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-氨基苄胺和63mg3-(3-噻吩基)苯甲醛溶于2.5ml无水甲醇中，在有分子筛3A的存在下，将该溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤将分子筛从反应混合物中分离出去。然后，加入12.5mg硼氢化钠，混合物在室温下再搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷和水的混合物中。分离出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-2005g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1]，得到80mg(产率55%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
IRν纯最大cm-12968，2926，1608，1491，774.
NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.08(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，4.37(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.51-6.56(1H，m)，6.66-6.69(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，dt，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.35-7.40(3H，m)，7.45(1H，t，J＝2.2Hz)，7.51(1H，dt，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.61(1H，br.s).
除了用相应的3-氨基苄胺衍生物和/或3-取代的苯甲醛衍生物代替起始化合物(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-氨基苄胺和/或3-(3-噻吩基)苯甲醛，进行实施例74中的相同反应可得到实施例75至80的化合物。
实施例75(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(3-噻吩基)苄氨基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1608，1491，1458，1365，774.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.18(3H，s)，3.02(2H，dd，J＝6.5Hz，1.4Hz)，3.42(2H，s)，4.37(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.52-6.56(1H，m)，6.65-6.68(2H，m)，7.11(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，dt，J＝7.5Hz，1.4Hz)，7.35-7.40(3H，m)，7.45(1H，t，J＝2.1Hz)，7.51(1H，dt，J＝7.5Hz，1.7Hz)，7.61(1H，br.s).
实施例76(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(1-吡咯基)苄氨基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，1608，1506，1338，1071，783，726.
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.47(2H，q，J＝7.1Hz)，3.07(2H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，4.39(2H，s)，5.62(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.8Hz，6.5Hz)，6.33(2H，t，J＝2.2Hz)，6.49-6.53(1H，m)，6.66-6.69(2H，m)，7.08(2H，t，J＝2.2Hz)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.36-7.42(2H，m).
实施例77(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(5-噁唑基)苄氨基]苄胺-IRν纯最大cm-12974，1611，1506，1494，1458，1107，954，696.
NMR(CDCl3)δ1.20(9H，s)，2.14(3H，s)，3.05(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.42(2H，s)，4.38(2H，s)，5.59(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.03(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.52(1H，dt，J＝8.0Hz，1.0Hz)，6.67-6.69(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.57(1H，dt，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.68(1H，br.s)，7.91(1H，s).
实施例78(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(5-噁唑基)苄氨基]苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，1611，1506，1494，1476，1266，1107，954，789，759，696.
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.48(2H，q，J＝7.1Hz)，3.07(2H，dd，J＝6.4Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，4.38(2H，s)，5.62(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.50-6.54(1H，m)，6.67-6.69(2H，m)，7.11(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(1H，s)，7.37-7.44(2H，m)，7.57(1H，dt，J＝7.2Hz，1.7Hz)，7.68(1H，br.s)，7.91(1H，s).
实施例81(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[N′-甲基-3-(3-噻吩基)苄氨基]苄胺的制备-将在实施例74中得到的100mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄氨基]苄胺溶于3ml乙腈中，加入0.1ml35%的甲醛水溶液和22.7mg氰基硼氢钠，并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压下蒸发反应混合物，将剩余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，5g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→6/1]，得到55mg(产率53%)的标题化合物，是一淡黄色晶状固体，m.p.51～52℃。
IRν纯最大cm-12974，2926，1605，1500，1368，1218，762.
NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(9H，s)，2.47(2H，q，J＝7.0Hz)，3.02(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝6.3Hz，1.4Hz)，3.51(2H，s)，4.56(2H，s)，5.61(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.8Hz，6.3Hz)，6.63-6.71(2H，m)，6.78-6.79(1H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.31-7.38(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.7Hz，1.5Hz)，7.46-7.49(2H，m).
实施例82(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-5-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]-(1，3，4-噁二唑-2-基)甲胺的制备-将57mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基氨基乙酰酰肼[通过(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺和溴代乙酸甲酯在在碳酸氢钠的存在下缩合，然后产物与酰肼反应来合成]和20mg碳酸氢钠加入到1ml二噁烷中，向混合物中加入3-(3-噻吩基)肉桂酰氯的二噁烷溶液(1ml)。3-(3-噻吩基)肉桂酰氯是由50mg3-(3-噻吩基)肉桂酸[通过3-(3-噻吩基)苯甲醛和丙二酸在有哌啶/吡啶存在下并加热下缩合合成]和0.3ml亚硫酰氯制备的。将上述反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去无机盐，并在减压下蒸去溶剂。将剩余物溶于0.8ml磷酰氯中，并将溶液在65℃时搅拌16小时。将反应混合物倾入冰水中，并加入碳酸氢钠进行中和。然后用乙酸乙酯萃取溶液，萃取物用无水硫酸镁干燥，并蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，10g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]，得到37mg(产率36%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-12972，1648，1364，1266，964，854，778.
NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.65(2H，q，J＝7.1Hz)，3.26(2H，dd，J＝6.8Hz，1.5Hz)，3.95(2H，s)，5.73(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝16.3Hz)，7.39-7.50(4H，m)，7.51(1H，dd，J＝3.1Hz，1.7Hz)，7.60(1H，d，J＝16.3Hz)，7.62(1H，dt，J＝7.4Hz，1.8Hz)，7.76(1H，t，J＝1.8Hz).
实施例83(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(1-吡咯基)苯甲酰氨基〕苄胺的制备-将83mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-氨基苄胺和100mg3-(1-吡咯基)苯甲酸溶于1ml二氯甲烷和2ml四氯呋喃的混合物中，并加入92mgN，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)。将混合物在室温下搅拌3小时，在减压下蒸发反应混合物，并将剩余物溶于二氯甲烷。过滤除去不溶的物质，并依次用5%的碳酸氢钠水溶液，5%的盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，并蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1]，得到98mg(产率61%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
IRνneatmaxcm-12968，1653，1593，1554，1503，1443，1341，723.
NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(9H，s)，2.52(2H，q，J＝7.1Hz)，3.10(2H，dd，J＝6.7Hz，1.6Hz)，3.56(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.8Hz，1.6Hz)，6.08(1H，dt，J＝15.8Hz，6.7Hz)，6.37(2H，t，J＝2.5Hz)，7.11-7.15(3H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48-7.58(3H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.91-7.94(2H，m).
实施例84(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(1，3，4-三唑-1-基)苄氧基]苄胺的制备将430mg3-(1，3，4-三唑-1-基)苯甲酸乙酯[基本上按照J.Med.Chem，5383(1962)描述的方法合成]溶于20ml四氢呋喃和20ml二噁烷的混合物中，加入100mg氢化铝锂。将混合物在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，并使剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，并蒸除溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂氯仿/甲醇＝20/1]，得到240mg(产率69%)的1-(3-羟基甲基苯基)-1，3，4-三唑。
将220mg得到的醇化合物溶于20ml氯仿中，并加入2ml亚硫酰氯。混合物在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，并使其在氯仿和水之间分配。分离出有机层，用5%的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸除溶剂，得到143mg(产率59%)的1-(3-氯甲基苯基)-1，3，4-三唑。
将38mg得到的氯代甲基化合物溶于2ml二甲基甲酰胺中，并将该溶液加入到含有预先由60mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄基胺和14mg60%的油状氢化钠制备的酚盐的四氢呋喃溶液(2ml)中。混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙醚和水使其分离。收集分离出的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂。剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/5]，得到48mg(产率59%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
IRνneatmaxcm-12968，1599，1518，1491，1452，1368，1269，1152，1092，1032，786，762.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.19(3H，s)，3.03(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.48(2H，s)，5.15(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.3Hz，1.5Hz)，6.05(1H，dt，J＝15.3Hz，6.6Hz)，6.87(1H，ddd，J＝7.8Hz，2.7Hz，1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99-7.02(1H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(1H，dt，J＝6.9Hz，2.4Hz)，7.50-7.59(3H，m)，8.50(2H，s).
实施例85(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3-噻吩基)苄硫代]苄胺的制备-将10mg3-[3-(3-噻吩基)苄硫代苯甲醛溶于1ml乙醇中，并加入1.8mg硼氢化钠。混合物在室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，向剩余物中加入乙醚和水进行萃取。分离出有机层，并用无水硫酸镁干燥。过滤分离出干燥剂，蒸除溶剂。将剩余物溶于1ml乙酸乙酯中，并加入4.4mg甲磺酰氯和5.9mg三乙胺。混合物在室温下搅拌10分钟。过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐，并蒸除溶剂。将剩余物溶于1ml二甲基甲酰胺中，并加入(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐和10mg碳酸钾。混合物在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，并将剩余物溶于乙醚中。过滤除去不溶性物质，并在减压下蒸除溶剂。剩余物经制备薄层色谱提纯[薄层板Kieselgel 60F254，Art，5744(E.Merck Co.);展开剂己烷/乙酸乙酯＝5/1]得到7.5mg(产率51%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-11478，1363，1265，844，777.
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.44(2H，q，J＝7.1Hz)，3.03(2H，d，J＝6.5Hz)，3.49(2H，s)，4.15(2H，s)，5.62(1H，d，J＝15.9Hz)，6.04(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，7.13-7.42(8H，m)，7.45(1H，t，J＝1.7Hz)，7.46-7.51(2H，m).
实施例86(E)，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[2-[3-(5-噻吩基)苯基]乙烯基]苄胺的制备-将116mg(E)-3-[2-[3-(5-噻唑基)苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯[通过将3-甲氧基羰基苄基磷酸二甲酯与3-溴代苯甲醛缩合得到的(E)-3-[2-(3-溴代苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯与5-三甲基甲锡烷基噻唑缩合合成参见“Synthesis”757(1986)]溶于3ml四氢呋喃中，并在冰冷却下加入14mg氢化铝锂。将混合物搅拌30分钟。将其倾入水中，加入乙醚进行萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，并蒸除溶剂。将剩余物溶于3ml乙酸乙酯和3ml二氯甲烷的混合物中，并加入31微升甲磺酰氯和70微升三乙胺。混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去三乙胺盐酸盐，并在减压下蒸除溶剂。将剩余物溶于3ml二甲基甲酰胺中，并加入81mg(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐和42mg碳酸钠。混合物在室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物，向剩余物中加入乙醚和水进行萃取。收集分离出的有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并蒸除溶剂。剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichropropSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1]，得到63mg(产率36%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-12968.2872，1605，1458，1392，1365，1266，963，876，795.
NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.54(2H，q，J＝7.1Hz)，3.11(1H，d，J＝6.7Hz)，3.59(2H，s)，5.67(1H，d，J＝15.9Hz)，6.11(1H，dt，J＝15.9Hz，6.7Hz)，7.15(2H，s)，7.29-7.57(7H，m)，7.69(1H，dd，J＝3.6Hz，1.7Hz)，8.12(1H，s)，8.77(1H，s).
实施例87(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[3-(3-四氢噻吩基)苄氧基]苄胺的制备-将25mg3-(3-四氢噻吩基)苯甲醇溶于5ml乙醚中，并加入15微升甲磺酰氯和30微升三乙胺。冰冷却下将混合物搅拌1小时。过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐，并蒸去溶剂。将剩余物溶于1ml二甲基甲酰胺中，将该溶液加入到10ml含有预先由100mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄胺和30mg60%的油状氢化钠制备的酚盐的二甲基甲酰胺中。混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入水和乙醚进行稀释。分离出有机层，并用硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，再蒸除溶剂。剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1]，得到42mg(产率75%)的标题化合物，是一无色油状物。
IRν纯最大cm-11446，1365，1272，1152，1026，885，786，693.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.07(1H，ddt，J＝12.2Hz，10.6Hz，8.5Hz)，2.19(3H，s)，2.42(1H，dq，J＝12.2Hz，4.6Hz)，2.88-3.01(3H，m)，3.04(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.17(1H，dd，J＝10.2Hz，6.7Hz)，3.29-3.41(1H，m)，3.47(2H，s)，5.04(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.86(1H，ddd，J＝8.2Hz，2.6Hz，1.4Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，br.s)，7.19-7.35(4H，m)，7.37(1H，br.s).
除了用相应的苯甲醇衍生物和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羟基苄胺代替起始物3-(3-四氢噻吩基)苯甲醇和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄胺外，进行实施例87中的相同反应可以得到实施例88和89的化合物。
实施例88(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(3，4-二氢-2H-噻喃-5-基)苄氧基苄胺-IRν纯最大cm-12968，2926，2866，1599，1491，1455，1263，777.
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.14-2.23(1H，m)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，2.46-2.58(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，3.09(2H，d，J＝6.5Hz)，3.54(2H，s)，5.04(2H，s)，5.64(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.45(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.00(1H，br.s)，7.19-7.36(4H，m)，7.39(1H，br.s).
实施例89(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[3-(5，6-二氢-2H-噻喃-3-基)苄氧基]苄胺-IRν纯最大cm-13034，2968，2926，1740，1602，1491，1458，1263.
NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(9H，s)，2.45-2.59(4H，m)，2.77(2H，t，J＝5.7Hz)，3.09(2H，d，J＝6.5Hz)，3.50(2H，dd，J＝3.9Hz，2.1Hz)，3.55(2H，br.s)，5.05(2H，s)，5.65
(1H，d，J＝15.9Hz)，6.07(1H，dt，J＝15.9Hz，6.5Hz)，6.11-6.17(1H，m)，6.83-6.89(1H，m)，6.92(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，br.s)，7.19-7.36(4H，m)，7.40(1H，br.s).
实施例90(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺盐酸盐的制备-将100mg2-羟基甲基-4-(3-噻吩基)噻吩悬浮于5ml氯仿中，搅拌并在冰冷却下，加入2微升二甲基甲酰胺和80微升亚硫酰氯，并将混合物搅拌30分钟。冰冷却下，用过量的饱和的碳酸氢钠水溶液中和该溶液。分离出有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，蒸去氯仿，得到2-氯代甲基-4-(3-噻吩基)噻吩，是一淡黄色粉末。
将得到的氯代甲基化合物的二甲基甲酰胺溶液(3ml)加入到通过将165mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羟基苄胺溶于3ml无水四氢呋喃，并在冰冷却下搅拌着加入26mg60%的油状氢化钠，将混合物搅拌10分钟而制备的酚盐溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用20ml水和30ml乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60F(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1]，并用甲醇重结晶，得到179mg(产率78%)的标题的化合物的游离碱，是一白色针状物(m.p.67～68℃)。该游离碱用盐酸-甲醇溶液处理，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物的盐酸盐，m.p.128-129℃。
IRν纯最大cm-12974，2926，2608，1602，1458，1266，1179，786NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.34-1.41(3H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，4.00-4.08(2H，m)，5.35(2H，s)，5.78(1H，dt，J＝15.9Hz，2.1Hz)，6.18(1H，dt，J＝15.9Hz，6.9Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.40(5H，m)，7.49-7.65(2H，m).
实施例91(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺马来酸盐的制备-将100mg实施例90中得到的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺溶于1ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入含有26mg马来酸的1ml二氯甲烷溶液。蒸除溶剂，剩余物用乙醚重结晶。得到115mg(产率90%)的标题化合物的马来酸盐，熔点为100～102℃。
IRν纯最大cm-13466，2974，1584，1497，1389，1371，1266，1185，786NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.30(3H，t，J＝4.1Hz)，3.02(2H，q，J＝4.1Hz)，3.62(2H，br.s)，4.09(2H，s)，5.23(2H，s)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，5.95(1H，dt，J＝15.6Hz，7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5HZ，2.1Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.29-7.39(6H，m)
实施例92-96除了用相应的3-羟基苄胺衍生物代替实施例90中使用的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羟基苄胺，重复实施例90中的方法，可以得到实施例92至96的化合物。
实施例92(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺-2974，2788，1584，1488，1455，1269，1026，783.
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，1.60(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝6.6Hz，1.5Hz)，3.47(2H，s)，5.22(2H，s)，5.65(1H，dt，J＝15.9Hz，1.5Hz)，6.01(1H，dt，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.85-6.94(2H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.36(5H，m).
实施例93(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺-2968，2872，1584，1455，1263，1029，783.
NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，1.46-1.52(2H，m)，2.36-2.40(2H，m)，3.07(2H，dd，J＝6.3Hz，1.4Hz)，3.53(2H，s)，5.21(2H，s)，5.63(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，
6.06(1H，dt，J＝15.9Hz，6.3Hz)，6.86(1H，ddd，J＝7.8Hz，2.6Hz，0.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.35(5H，m).
实施例94(E)-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺-2986，1455，1365，1251，1170，1152，1074，1023，783NMR(CDCl3)δ1.46(6H，s)，2.20(3H，s)，3.06(2H，dd，J＝7.8Hz，1.5Hz)，3.35(3H，s)，3.48(2H，s)，5.22(2H，s)，5.69(1H，dt，J＝15.8Hz，1.5Hz)，6.18(1H，dt，J＝15.8Hz，7.8Hz)，6.87-6.94(2H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.21-7.36(6H，m)实施例95(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺-1455，1377，1365，1254，1173，1149，1074，1032，837，783NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.10(2H，dd，J＝6.4Hz，1.4Hz)，3.35(3H，s)，3.54(2H，s)，5.22(2H，s)，5.69(1H，dt，J＝15.8Hz，1.4Hz)，6.16(1H，dt，J＝15.8Hz，6.4Hz)，6.86(1H，ddd，J＝7.9Hz)，2.7Hz，1.0Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.6Hz，1.3Hz)，7.33-7.39(4H，m).
实施例96(E)-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲氧基]苄胺-1455，1365，1254，1173，1152，1077，1032，783.
NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.58(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，3.09(2H，dd，J＝6.4Hz，1.4Hz)，3.35(3H，s)，3.54(2H，s)，5.22(2H，s)，5.68(1H，dt，J＝15.9Hz，1.4Hz)，6.16(1H，dt，J＝15.9Hz，6.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.9Hz，2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00-7.03(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.5Hz，1.4Hz)，7.32-7.36(4H，m).
实施例97含有实施例19的化合物作为活性成分的粉剂的制备-将25份实施例19的化合物(盐酸盐)溶于500份乙醇和500份氯仿的混合物中，并加入75份聚乙烯吡咯烷酮K-30。在减压下采用常规方法将混合物蒸发至干。将所得固体研磨细粉末，并与250份乳糖，145份玉米淀粉和5份硬酯酸镁混合均匀，形成每500mg含有25mg的活性成分的粉剂。
实施例98含有实施例19的化合物作为活性成分的胶囊的制备-将25份的实施例19的化合物(盐酸盐)溶于500份乙醇和500份氯仿的混合物中，并加入72.5份聚乙烯吡咯烷酮K-30和2.5份Tween60(非离子活性剂)。在减压下采用常规方法将混合物蒸发至干。将得到的固体研磨成细粉末，并与50份乳糖，45份玉米淀粉和5份硬酯酸镁混合均匀。将粉末以每个胶囊200mg的量装入硬的明胶胶囊中，制成每个胶囊中含有25mg活性成分的胶囊剂。
实施例99含有实施例19的化合物作为活性成分的胶囊的制备-将25份实施例19的化合物(盐酸盐)悬浮于1000份水中，并加入150份β-环糊精。将混合物在室温下搅拌12小时，再加入1000份水，并将混合物在室温下再搅拌3小时。采用常规方法将混合物冻干，并将得到的棉絮状固体轻轻研磨，以每个胶囊70mg的量将颗粒装入硬的明胶胶囊中，制成每个胶囊含有10mg活性成分的胶囊剂。
下列参考实施例说明了在前面实施例中使用的起始化合物的一般合成方法。
参考实施例1(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄胺的制备-将10.0g3-羟基苯甲醛和9.55g40%甲胺的甲醇溶液混合，然后蒸除溶剂。将得到的席夫碱溶于50ml乙醇中，搅拌着并在冰冷却下，加入10.0g硼氢化钠。在室温下将混合物搅拌过夜。减压下蒸除溶剂，向其中加入乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液进行萃取。分离出有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，100g;洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝10/1→5/1]，得到8.88g(产率79%)的N-甲基-3-羟基苄胺，是一淡黄色晶体，m.p.138-140℃。
将得到的N-甲基胺化合物(8.88g)和18.0g碳酸钾加入到30ml二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌，加入含有13.0g1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(E-型和Z型比例为3∶1的混合物)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液的混合物萃取。分离出有机层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂。蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，300g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到7.94g(总产率39%)的标题化合物，是一淡黄色晶体，m.p.76-77℃。
除了用乙胺或丙胺或丙胺的甲醇溶液代替起始的甲胺-甲醇溶液，以及根据需要，用1-溴-6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔代替1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔之外，进行参考实施例1中的相同反应可以得到在实施例1至48中使用的3-羟基苄胺衍生物，例如(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-羟基苄胺，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-丙基-3-羟基苄胺或(E)-N-乙基-N-(6-甲氧基-6-甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-羟基苄胺。
参考实施例23-(2-呋喃基)苄基氯的制备-将3-(2-呋喃基)苯甲酸乙酯[J.Chem.Soc，(B)，1971，2305]溶于5ml无水乙醚中，搅拌着并在冰冷却下，加入23mg氢化铝锂，将混合物搅拌40分钟。反应结束后，向反应混合物中加入水和乙醚进行萃取。用常规方法处理萃取物，得到170mg(产率83%)的3-(2-呋喃基)苯甲醇。
参考实施例33-(1-吡咯基)苄基甲烷磺酸酯的制备-将1.6g间一氨基苯甲酸乙酯溶于10ml冰醋酸中，并加入1.3g的2，5-二甲氧基四氢呋喃，将混合物在回流下加热2小时，蒸去溶剂，并将剩余物溶于乙酸乙酯和水中。分离出有机层，用常规方法处理，最后用己烷重结晶，得到1.7g(产率82%)的纯的3-(1-吡咯基)苯甲酸乙酯，是一无色针状物，m.p.64-65℃。
将1.1g得到的吡咯基化合物溶于30ml乙醚中，搅拌着并在冰冷却下，加入0.2g氢化铝锂，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙醚进行萃取。萃取物用常规方法处理，然后用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，得到0.80g(产率91%)的3-(1-吡咯基)苯甲醇，是一无色针状物，m.p.66-68℃。
将170mg得到的醇化合物溶于10ml二氯甲烷中、并加入120mg甲磺酰氯和150mg三乙胺，将混合物在冰冷却中搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到230mg(产率92%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
参考实施例43-(3-噻吩基)苄甲烷磺酸酯的制备-将790mg镁悬浮于1ml无水四氢呋喃中，并加入微量的1，2-二溴乙烷。测定到气泡的发生后，在室温下，并在1.5小时内，搅拌着滴加入含有5g3-溴苯甲醛二甲缩醛的四氢呋喃溶液(12ml)。将混合物在45至55℃的温度下搅拌30分钟，然后加入80mg双(二苯基膦)乙烷氯化镍(Ⅱ)和3-溴代噻吩的四氢呋喃溶液(6ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。将饱和的氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并过滤除去不溶性物质。加入乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取物用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，70g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝50/1→10/1]，得到1.35g(产率27%)的3-(3-噻吩基)苯甲醛二甲基乙酸酯，m.p.45-46℃。
将得到的噻吩基化合物(1.35g)溶于4ml1N盐酸和8ml四氢呋喃的混合物。将溶液在室温下搅拌1小时，并在减压下蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。用常规方法处理萃取物，得到1.05g(产率96%)的3-(3-噻吩基)苯甲醛，m.p.44-45℃。
将1.05g得到的醛化合物溶于15ml乙醇中，并加入250mg硼氢化钠。混合物在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯和水萃取剩余物。用常规方法处理萃取物，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5/1]，得到960mg(产率86%)的3-(3-噻吩基)苄醇，m.p.89-90℃。
将300mg得到醇化合物溶于7ml乙酸乙酯中，并向该溶液中，搅拌着并在冰冷却下，加入320mg三乙胺和含有270mg甲磺酰氯的乙酸乙酯溶液(1ml)。混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去沉淀出来的盐，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，得到标题化合物，是一淡黄色粉末。
在参考实施例4中，当用相应的溴取代的杂环衍生物取代起始物3-溴噻吩时，会得到3-(3-呋喃基)苄基衍生物，3-(2-噻吩基苄基衍生物，3-(2-吡啶基)苄基衍生物，3-(3-吡啶基)苄基衍生物和3-(4-吡啶基)苄基衍生物。
参考实施例55-(3-甲基苯基)异噁唑的制备-将1.56g3-乙炔基甲苯溶于20ml乙醚中，并搅拌着在-70℃下，加入8.5ml1.5M的正-丁基锂-己烷溶液和1.2ml甲酸乙酯。将混合物在相同温度下搅拌20分钟。将反应混合物倾入冰水中，并分离出有机层。蒸去溶剂，得到900mg(产率47%)的3-(3-甲基苯基)-2-丙炔醛，是一无色油状物。
将130mg得到的醛溶于20ml乙醇中，并加入5ml含有70mg盐酸胲的水溶液。减压下蒸去溶剂，剩余物经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到122mg(产率85%)的3-(3-甲基苯基)-2-丙炔醛肟，是一淡黄色油状物。
将122mg得到的肟化合物溶于20ml乙醇中，并加入1滴1N的氢氧化钠水溶液。将溶液放置3分钟，加入3滴1NHCl中止反应。减压下蒸去溶剂，剩余物用水和乙醚的混合物萃取。分离出有机层，蒸溶剂，得到106mg(产率87%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
参考实施例61-(3-羟基甲基苯基)咪唑的制备-将230mg1-(3-乙氧基羰基苯基)咪唑[参见J.Am.Chem.Soc.，79，4922(1957)]溶于10ml乙醚中，并加入50mg氢化铝锂，混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，分离出有机层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，蒸去溶剂，然后剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂氯仿/甲醇＝20/1]，得到160(产率92%)的标题化合物，是一无色油状物。
参考实施例73-(2-噁唑基)苄基溴的制备-将200mg2-(3-甲基苯基)噁唑[基本上按照Ang.Chem，75，165(1963)中描述的方法合成]溶于5ml四氯化碳中，并加入231mgN-溴-琥珀酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰。混合物搅拌下回流2时。反应结束后，过滤除去不溶性物质，并在减压下蒸去溶剂，得到标题化合物。
用相似的方法，可以合成3-(2-噻唑基)苄基溴。
参考实施例83-(5-噁唑基)苄醇的制备-将400mg3-(羟基甲基)苯甲醛(通过用等摩尔的硼氢化钠还原间苯二醛制备，574mg对一甲苯磺酰基甲基胩和406mg碳酸钾加入到10ml甲醇中。搅拌着并在回流下将混合物加热1小时。减压下浓缩反应混合物，剩余物用乙酸乙酯和水萃取。用常规方法处理萃取物，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，50g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1]，得到375mg(产率73%)的标题化合物，是一白色粉末。
当上述的醇化合物用参考实施例3中相同的方法进行甲磺酰基化时，可得到3-(5-噁唑基)苄基甲磺酰酯，是一无色油状物。
参考实施例93-(4-异噁唑基)苄基溴的制备-将185mg4-(3-甲基苯基)异噁唑[参见J.HeterocyclicChem，11，51(1974);和J.Chem.Soc，PerkinⅡ，1121(1977)]溶于8ml四氯化碳，并加入206mgN-溴代琥珀酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰。混合物在搅拌下回流3小时。过滤除去不溶性物质，并蒸除溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，30g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到210mg(产率76%)的标题化合物，是一无色粉末。
当进行参考实施例9的相同反应，但除用4-(3-甲基苯基)异噻唑[参见J.Prakt.Chem，318，507(1976)]，5-(3-甲基苯基)异噻唑[参见J.HeterocyclicChem.，11，55(1974);Heterocyclic，19，1080(1982)]，或1-(3-甲基苯基)-1，2，4-三唑[参见J.Org，Chem.，21，1037(1956)，和日本特许公开No.4173/1976]代替起始物4-(3-甲基苯基)异噁唑时，可以得到3-(4-异噻唑基)苄基溴，3-(5-异噻唑基)苄基溴，3-(5-嘧啶基)苄基溴，或3-(1，2，4-三唑-1-基)苄基溴。
参考实施例103-(2，3-二氢-4-噻吩基)苄醇和3-(2，5-二氢-3-噻吩基)苄醇的制备-冰冷却下，将四氢噻吩-3-酮的四氢呋喃溶液(10ml)搅拌着滴加到由2.31g3-溴苯甲醛二甲缩醛和0.36g金属镁制成的格林雅试剂的四氢呋喃溶液(15ml)中。加完后，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，加入乙醚萃取产物，用常规方法处理萃取物，得到1.20g(产率47%)的粗产物3-(3-羟基四氢-3-噻吩基)苯甲醛二甲缩醛。
将1.20g得到的醇化合物溶于20ml四氢呋喃和3ml10%HCl的混合物中。在室温下放置2小时后，向溶液中加入乙醚和水进行稀释。分离出有机层，并在减压下蒸除溶剂。将剩余物溶于20ml二氯甲烷中，并加入1.0ml甲磺酰氯和2.0ml三乙胺。混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，分离出有机层，并在减压下蒸除溶剂至干。将剩余物溶于10ml乙醇中，并加入0.2g硼氢化钠。将溶液在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，向剩余物中加入乙醚和水进行萃取。用常规方法处理萃取物，产物经中压液相色谱提纯[Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷→己烷/乙酸乙酯10/1]，得到0.45g(产率50%)的3-(2，3-二氢-4-噻吩基)苄醇和0.20g(产率22%)的3-(2，5-二氢-3-噻吩基)苄醇。
参考实施例113-(1-吡咯烷基)苄醇的制备-将0.25gN-(3-乙氧基羰基苯基)琥珀酰亚胺[通过间-氨基苯甲酸乙酯与琥珀酐在乙酸中加热缩合合成]溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌着并在冰冷却下，加入0.17g氢化铝锂。混合物保持在室温下30分钟，然后加热回流4小时，反应结束后，加入乙酸乙酯和水。分离出有机层，然后用常规方法处理，并用中压液相色谱提纯[Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到84mg(产率47%)的标题化合物，是一无色油状物。
当得到的醇化合物用参考实施例4中的相同方法进行甲磺酰基化时，可以得到3-(1-吡咯烷基)苄基甲磺酸酯，是一无色油状物。
参考实施例125-(3-噻吩基)噻吩基甲醇的制备-将5g3-溴代噻吩溶于35ml无水乙醚中，搅拌着并在-70至-65℃的温度冷却下，加入19毫升15%的正-丁基锂-己烷溶液和10.5g三丁基氯化锡，混合物在上述温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，然后蒸去溶剂，剩余物以减压蒸馏提纯，得到8.5g(产率74%)的三丁基(3-噻吩基)锡，b.p.150-158℃/2mmHg。
将1.19上述的锡化合物和0.56g5-溴代噻吩-2-甲醛溶于3ml甲苯中，加入20mg四(三苯基膦)钯，混合物在回流下加热搅拌7小时，用10%的氟化钾水溶液和5%的碳酸钾水溶液洗涤反应混合物。蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelL-200，50g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到0.36g(产率63%)的5-(3-噻吩基)噻吩-2-甲醛。
在4ml四氢呋喃中，用15.6mg氢化铝锂还原144mg得到的醛化合物，然后用常规方法处理，得到134mg(产率92%)的标题化合物，是一无色油状物。
参考实施例132-(5-噁唑基)-4-吡啶甲醇的制备-将1.07g吡啶-2，4-二羧酸二甲酯溶于20ml甲苯中，搅拌着并在-80至-70℃冷却下，用2.5小时滴加6.04ml1M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液，混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，加入乙醚。分离出有机层，用常规方法处理，然后用中压液相色谱提纯[Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1]，得到0.27g(产率30%)的2-甲酰基异烟酸甲酯，是一无色晶状粉末。
将203mg得到的甲酰基化合物溶于8ml甲醇中，并加入240mg对-甲苯磺酰基甲基胩和170mg的碳酸钾。将混合物加热回流10分钟，减压下将反应混合物蒸发至干。剩余物用二氯甲烷和水萃取。用常规方法处理有机层，得到224mg(产率91%)的2-(5-噁唑基)异烟酸甲酯，是一淡黄色粉末。
将102mg得到的噁唑基化合物溶于2ml无水四氢呋喃中，搅拌着并在冰冷却下，加入14mg氢化铝锂。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，将反应混合物倾入冰水中，并加入二氯甲烷进行萃取。用常规处理萃取物，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，5，5g;洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝50/1→20/1]，得到49.5mg(产率56%)的标题化合物，是一淡黄色晶状粉末。
参考实施例145-(5-噁唑基)-3-吡啶甲醇的制备-将1.67g吡啶-3，5-二羧酸二甲酯溶于30ml无水四氢呋喃中，搅拌着并在冰冷却下，加入162mg的氢化铝锂，混合物在该温度下搅拌30分钟，将反应混合物倾入冰水中，并加入乙醚进行萃取。用常规方法处理萃取物，得到粗的5-羟基甲基烟酸甲酯。将该粗产物溶于20ml二氯甲烷中，并加入2.2g氯铬酸吡啶鎓盐，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，分离出有机层，用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，80g;洗脱剂氯仿/甲醇＝20/1]，得到0.37g(产率26%)的5-甲酰基烟酸甲酯，m.p.96-97℃。
用110mg得到的甲酰基化合物作为起始物料，进行参考实施例13中的噁唑基化的还原反应，得到77mg(产率64%)的标题化合物，是一无色油状物。
当用吡啶-2，6-二羧酸二甲酯代替起始物吡啶-3，5-二羧酸二甲酯进行参考实施例14中的同样反应时，得到6-(5-噁唑基)-2-吡啶甲醇。
参考实施例155-(5-羟甲基-2-呋喃基)噁唑的制备-将300mg5-甲酰糠醇[参见日本特许公开No.154758/1979]溶于10ml甲醇中，并加入502mg对-甲苯磺酰基甲基胩和329mg碳酸钾。混合物加热回流1小时，减压下浓缩反应混合物，并将剩余物溶于水和乙酸乙酯的混合物。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并在减压下蒸去溶剂。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，45g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1]，得到260mg(产率66%)的标题化合物，是一淡黄色晶体粉末。
参考实施例164-羟甲基-2-(5-噁唑基)噻唑的制备-将1.5g噻唑-2，4-二羧酸二乙酯悬浮于15ml乙醇中，并在-10℃下，加入0.16g硼氢化钠和3ml含有0.58g氯化钙的乙醇溶液。混合物在上述温度下搅拌2小时，加入丙酮分解过量的还原剂，并在减压下蒸去溶剂。向剩余物中加入稀硫酸，过滤除去不溶性的硫酸钙。用碳酸钾水溶液将滤液的pH调至10，然后用氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发至干，剩余物用异丙醚处理，得到0.78g(产率64%)的2-羟甲基噻唑-4-羧酸乙酯，是一无色晶体粉末。
将0.78g得到的羟甲基化合物溶于40ml氯仿中，并加入25g活性二氧化镁，混合物在室温下搅拌5天。过滤除去沉淀，滤液在减压下蒸发至干，得到0.67g(产率87%)的2-甲酰基噻唑-4-羧酸乙酯，是一无色针状物。
将60mg2-(5-噁唑基)噻唑-4-羧酸乙酯(通过80mg上述得到甲酰基化合物，91mg对-甲苯磺酰基甲基胩和60mg碳酸钾按照参考实施例13描述的反应制备]溶于3ml乙醇中，向该溶液中加入6.6mg硼氢化钠和24mg氯化钙。混合物在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，并向剩余物中加入10%的硫酸。过滤分离的生成的沉淀，向滤液中加入碳酸钾调节其pH值至10。加入氯仿萃取产物，萃取物用无水硫酸镁干燥，并蒸去溶剂。剩余物经制备薄层色谱提纯。薄层板Kieselgel60F254，Art.5744(E.Merck.Co.);展开剂己烷/乙酸乙酯＝1/4]，得到20mg(产率25%)的标题化合物，是一白色晶体粉末。
参考实施例175-(5-羟甲基-3-呋喃基)噁唑的制备-将408mg呋喃-3，5-二羧酸二甲酯[参考见J.Chem.Soc.PerkinI，1130(1973)]溶于4ml无水四氢呋喃中，并加入59mg氢化铝锂。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，并加入乙酸乙酯进行萃取，用常规方法处理萃取物，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/1]，得到44mg(产率13%)的5-羟甲基-呋喃-3-羧酸甲酯，是一无色油状物。
将44mg得到的醇化合物溶于2ml氯仿中，并加入氯铬酸吡啶鎓盐。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，分离出有机层，用常规方法处理，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]，得到28mg纯的甲酰基化合物。将它溶于2ml甲醇中，并加入35mg对-甲苯磺酰基甲基胩和25mg碳酸钾。将混合物回流30分钟，并用常规方法处理，得到30mg5-(5-噁唑基)-呋喃-3-羧酸甲酯。将得到的化合物溶于2ml四氢呋喃中，并在冰冷却下加入6mg氢化铝锂。将混合物在上述温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，并加入乙醚进行萃取，用常规方法处理萃取物，得到22mg(产率48%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
参考实施例186-甲基-3-(1-吡咯基)苄醇的制备-将158mg3-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯溶于3ml乙酸中，并加入2.5-二甲氧基四氢呋喃。将混合物回流加热1小时。减压下将反应混合物蒸发至干。剩余物经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，10g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到185mg(产率87%)的3-(1-吡咯基)-6-甲基苯甲酸甲酯，m.p.56-57℃。
将180mg得到的吡咯基化合物溶于2ml乙醚中，并加入24mg的氢化铝锂。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和乙醚。分离出有机层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并蒸去溶剂，得到155mg(产率定量)的标题化合物，是一无色晶体粉末，m.p.70-71℃。
当用3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替起始物3-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯进行参考实施例18的相同反应时，可以得到2-甲基-3-(1-吡咯基)苄醇。
参考实施例19(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-(3-甲酰基苄氧基)苄胺的制备-将90mg3-氯甲基苯甲醛的二甲基甲酰胺溶液(1.5ml)加入到由150mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基苄胺、23.2mg60%的油状氢化钠和1ml四氢呋喃制成的酚盐溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯-水萃取，用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，15g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1]，得到85mg(产率39%)的标题化合物，是一无色油状物。
当用3-溴甲基苯甲酸甲酯代替起始物3-氯甲基苯甲醛进行参考实施例19的相同反应时，可以得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基-N-甲基-3-(3-甲氧基羰基苄氧基)苄胺。
参考实施例20(E)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基苄基氯的制备-将2.40g3-(3-噻吩基)苄基氯溶于40ml甲苯中，并加入3.62g三苯基膦，并混合物加热回流50小时。使反应混合物冷却，过滤收集沉淀的晶体，得到3.60g(产率66%)的3-(3-噻吩基)苄基三苯基氯化鏻。
将1.21g得到的鏻盐溶于45ml乙醇中，并加入0.35g3-甲酰基苄醇和0.27g乙醇钠。将混合物在室温下搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-300，100g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1]，得到0.34g(产率46%)E型的3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄醇和0.34g的Z型化合物。
将0.20g得到的(E)-型醇溶于6ml氯仿中，并加入0.15ml亚硫酰氯和一滴二甲基甲酰胺，将混合物在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙醚和水之间分配，用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝20/1]，得到0.19g(产率87%)的标题化合物，是一无色晶体粉末，m.p.79-81℃。
当除用相应的3-取代的苄基氯或溴代替起始物3-(3-噻吩基苄基氯外进行参考实施例20的相同反应时，可以得到(E)-3-[2-[3-(5-噁唑基)苯基]乙烯基]苄基氯，(E)-3-[2-[3-(5-噻唑基)苯基]乙烯基]苄基氯和(E)-3-[2-[3-(1-咪唑基)苯基]乙烯基]苄基氯。
参考实施例21(E)-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基苄醇-将560mg3-(二甲氧基甲基)苄基三苯基溴化鏻[通过用三溴化磷溴化3-羟甲基苯甲醛，然后将产物溶于无水甲醇中，在有对-甲苯磺酸的存在下进行缩醛化，再令其与三苯基膦反应来合成]鏻和180mg3-(1-吡咯基)苯甲醛[通过在氯仿中用氯铬酸吡啶鎓盐氧化3-(1-吡咯基)苄醇来合成]溶于20ml甲醇中。加入110mg甲醇钠，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物，向剩余物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，用常规方法处理有机层，经中压液相色谱提纯[Lobar柱，尺寸B，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1]，得到135mg(产率42%)的E-型3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙烯基]苯甲醛二甲缩醛和127mg其Z-型化合物。
将135mg得到的(E)-型缩醛溶于5ml四氢呋喃和5ml2NHCl的混合物，将溶液在室温下搅拌3小时，然后减压下蒸去溶剂，用常规方法处理剩余物。将得到的甲酰基化合物溶于10ml乙醇中，并加入40mg硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌30分钟，在减压下浓缩反应混合物。剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，用常规方法处理，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝5/1]，得到78mg(产率67%)的标题化合物，是一无色晶体粉末，m.p.108-110℃。
当用3-(3-吡啶基)苯甲醛代替起始物3-(1-吡咯基)苯甲醛进行参考实施例21的相同反应时，可以得到(E)-3-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]乙烯基]苄醇。
参考实施例223-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙基]苄醇的制备-将81mg(Z)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄醇溶于3ml乙醇中，并在有15mg10%的钯-碳存在下，在常温常压下催化还原15小时。过滤除去催化剂，并蒸去溶剂，得到定量产率的标题化合物，是一无色油状物。
当用(Z)-3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基)乙烯基苄醇或(Z)-3-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]乙烯基]苄醇代替起始物(Z)-3-[2-[3-(3-噻吩基)苯基]乙烯基]苄醇进行参考实施例22中相同的还原反应时，可以得到3-[2-[3-(1-吡咯基)苯基]乙基]苄醇和3-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]乙基]苄醇。
参考实施例23(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-5-甲酰基糠胺的制备-将100mg5-羟甲基糠醛溶于2ml无水乙醚中，搅拌着并在冰冷却下，加入含有30微升三溴化磷的乙醚溶液(1ml)，将混合物在上述温度下搅拌10分钟。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后，加入183mg(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐，136mg碳酸钾和3ml二甲基甲酰胺，将混合物在室温下搅拌过夜减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙醚和水之间分配，用常规方法处理，并经硅胶柱色谱提纯，得到132mg(产率53%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
参考实施例24(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-甲酰基-2-吡啶基甲胺的制备-将160mg(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-乙氧基羰基-2-吡啶基甲胺[通过用对-甲苯磺酰氯和三乙胺使4-乙氧基羰基-2-吡啶甲醇甲苯磺酰化，然后使甲苯磺酰化的产物与(E)-N-甲基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺缩合来合成]溶于2ml甲苯中，搅拌着并在-75至-70℃的温度冷却下，加入0.56ml1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。将混合物在上述温度下搅拌40分钟。将反应混合物倾入冰水中，并加入乙醚。分离出有机层，用常规方法处理，经中压液相色谱提纯[Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4/1]，得到15mg(产率11%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
当用(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-乙氧基羰基-5-异噁唑基甲胺[通过用N-溴代琥珀酰亚胺对5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯进行溴化，然后溴化的产物与(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺缩合来合成]代替起始物(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-4-乙氧基羰基-2-吡啶基甲胺进行参考实施例24的相同反应时，可以得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-甲酰基-5-异噁唑基胺。
参考实施例25(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基-4-甲氧基甲基氧基苄胺的制备-将3g3.4-二羟基苯甲醛和0.87g60%的油状氢化钠悬浮于13ml四氢呋喃中，并加入含有3.3ml甲氧基甲基氯的二甲基甲酰胺溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，用常规方法处理有机层，然后经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，150g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝4/1]，得到1.78g(产率45%)的3-羟基-4-甲氧基甲基氧基苯甲醛。
将360mg得到的甲氧基甲基氧基化合物溶于6ml40%甲胺的甲醇溶液中，并加入151mg硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出有机层，蒸去溶剂。将剩余物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入361mg1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(E-型和Z-型3∶1的混合物)和276mg碳酸钾，将混合物在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙醚和水之间分配。分离出有机层，用常规方法处理，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，30g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝3/1]，得到140mg(产率22%)的标题化合物，是一淡黄色油状物。
当用2，3-二羟基苯甲醛代替起始物3，4-二羟基苯甲醛，并用甲氧基甲基氯和三乙胺在氯仿中选择性烷基化合成3-羟基-2-甲氧基甲基氧基苯甲醛，然后进行参考实施例25的相同反应，可以得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-3-羟基-2-甲氧基甲基氧基苄胺。
参考实施例26(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-氨基苄胺-将6.0gN-(3-溴甲基苯基)苯邻二甲酰亚胺[通过用N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中对N-(间-甲苯基)苯邻二甲酰亚胺进行溴化来合成]溶于100ml二甲基甲酰胺中，并加入3.82g(E)-N-乙基-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基胺盐酸盐和7.87g碳酸钾，将混合物在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物，剩余物用乙酸乙酯-水萃取，分离出有机层，蒸去溶剂，然后用少量的乙醚洗涤剩余物，得到5.5g(产率72%)的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-乙基-3-苯二甲酰亚氨基苄胺，m.p.96-98℃。
将150mg得到的苄胺化合物溶于5ml乙醇中，并加入23mg肼，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去沉淀物。并蒸去溶剂。剩余物在二氯甲烷和水之间分配。用常规方法处理有机层，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-100，5g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1]，得到95mg(产率95%)的标题化合物，是一淡黄色晶体粉末，m.p.65-66℃。
参考实施例273-[3-(3-噻吩)苄硫代]苯甲醛的制备-将0.3g硫加入到由1.0g3-溴代苯甲醛二甲缩醛和0.4g镁制成的格林雅试剂的四氢呋喃溶液(20ml)中，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入0.3g氢化铝锂，并将混合物在40℃时搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，加入盐酸进行酸化，加入乙醚进行萃取。用常规方法处理萃取物，蒸去溶剂，得到0.36g(产率60%)的3巯基苯甲醛。
将60mg得到的巯基化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，并加入50mg3-(3-噻吩基)苄基溴和30mg60%的油状氢化钠，混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用常规方法处理，经中压液相色谱提纯[柱Lobar柱，尺寸A，LichroprepSi60(E.MerckCo.);洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝30/1→10/1]，得到2.3mg(产率4%)的标题化合物，是一无色油状物。
参考实施例283-(3-四氢噻吩基)苄醇的制备-将30mg参考实施例10中得到3-(2，5-二氢-3-噻吩基)苄醇溶于25ml乙醇中，在有50mg10%的钯-碳存在下，在3.5Kg/cm2的氢气压力下，催化还原8小时。过滤除去催化剂，并在减压下蒸去溶剂，得到25mg(产率82%)的标题化合物，是一无色油状物。
参考实施例293-(3，4-二氢-2H-噻喃-5-基)苄醇和3-(5，6-二氢-2H-噻喃-3-基)苄醇的制备-将534mg用3-溴代苯甲醛二甲缩醛和四氢噻喃-3-酮为起始物料，按照参考实施例10的相同反应制备的3-(四氢-3-羟基-3-噻喃基)苯甲醛二甲缩醛溶于5ml乙酸乙酯中，搅拌着并在冰冷却下，加入187微升甲磺酰氯和553微升三乙胺，将混合物搅30分钟。过滤除去三乙胺盐酸盐，并蒸除溶剂。将剩余物溶于20ml苯中，并加入373mg90%的叔-丁醇钾，将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙醚和水，用常规方法处理混合物。将得到的3-二氢噻喃基苯甲醛二甲缩醛溶于3ml1NHCl和6ml四氢呋喃的混合物中，将溶液在室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物，剩余物在乙醚和水之间分配，用常规方法处理。将得到的甲酰基化合物溶于20ml四氢呋喃中，并加入380mg的氢化铝锂，混合物在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，用常规方法处理，经硅胶柱色谱提纯[WakogelC-200，20g;洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝2/1]，得到7mg(产率2%)的标题化合物3-(3，4-二氢-2H-噻喃-5-基)苄醇和4mg(产率1%)的3-(5，6-二氢-2H-噻喃-3-基)苄醇。
本发明化合物通过抑制哺乳动物的角鲨烯环氧酶抑制了胆甾醇的生物合成，降低了血液胆甾醇的含量。另外，预期它们能够成为有效的治疗和预防因过量胆甾醇引起的疾病，如肥胖症、高血脂、动脉硬化和心脏病以及并发的脑疾病的药剂。
权利要求
1.下面通式表示的取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，
其中A1和A2相同或不同，各表示次甲基或氮、氧或硫原子；Q1和Q2相同或不同，各表示含有1或2个选自氮、氧和硫原子组成的一组中的杂原子的基团，该基团与相邻的碳原子和A1或A2一起形成五元或六元芳环；X和Y相同或不同，各表示氧或硫原子、羰基、式-CHR8-基团，其中Ra表示氢原子或低级烷基或式-NRb-基团，其中Rb表示氢原子或低级烷基，或者X和Y一起形成1，2-亚乙烯基或亚乙炔基；R1表示含有1-4个选自由氮、氧和硫原子组成的一组中的杂原子的五元或六元杂环基；R2表示低级烷基、烯丙基、炔丙基或环丙基；R3和R4相同或不同，各表示低级烷基，或者一起与相邻的碳原子共同形成环烷基团；R5表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基；和R6和R7相同或不同，各表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、低级烷基或低级烷氧基；条件是当X和Y中一个表示氧原子、硫原子或-NRb-(其中Rb如定义)基团时，另一个表示羰基或-CHRa-(其中R8如定义)基团。
2.权利要求1的所述取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中R1为吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、1，2-二硫戊环基、1，3-二硫戊环基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、1，4-二噻烷基、1，4-二硫杂英基(1，4-dithiinyl)、1，4-氧杂硫英基(1，4-oxathiinyl)、或硫代吗啉基;用式
表示的五元或六元芳环它们相同或不同，各表示苯、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪环。
3.权利要求2所述取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中式
表示的芳环是苯或噻吩环。
4.权利要求1所述取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中R1是噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基或二氢噻吩基;式
表示的芳环是苯或噻吩环;下式
表示的五元或六元芳环是苯、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪环。
5.权利要求4所述烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中R1是3-噻吩基、1-吡咯基、5-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡啶基、2，3-二氢-4-噻吩基或2，5-二氢-3-噻吩基。
6.权利要求4或5所述取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中式
表示的五元或六元芳环是苯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环。
7.权利要求4，5或6所述取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中X是亚甲基，Y是亚甲基、氧原子、硫原子或亚胺基，或X和Y一起表示(E)-1，2-亚乙烯基。
8.权利要求7所述的取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐，其中R2是甲基，乙基或丙基，R3和R4是甲基，以及R5是甲基、乙基或甲氧基。
9.生产权利要求1所述通式[Ⅰ]的取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐的方法，包括使通式[Ⅱ]表示的取代胺衍生物或其被保护的化合物，
其中A1、A2、Q1、Q2、X、Y、R1、R2、R6和R7如权利要求1定义，与通式[Ⅲ]表示的化合物反应，
其中Z表示离去基团，R3、R4和R5如权利要求1定义，然后，如果需要，去除保护基团;或者使通式[Ⅳ]表示的化合物或其被保护的衍生物，
其中A1、A2、Q1、Q2、X、Y、R1、R6、R7和Z如上文定义，与通式[Ⅴ]表示的取代胺反应，
其中R2、R3、R4和R5如上文定义，然后，如果需要，去除保护基团;然后，在需要时将化合物转化为其无毒盐。
10.生产权利要求1给出的通式[Ⅰ]取代的烯丙胺衍生物及其无毒盐的方法，包括使通式[Ⅵ]的取代的烯丙胺衍生物或其被保护的衍生物，
其中A1、A2、Q1、Q2、X、Y、R1、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1定义，与通式[Ⅶ]的化合物反应，其中R2如权利要求1定义，Z为离去基团，然后，如果需要，去除保护基团，然后在需要时将产物转化成无毒盐。
11.生产通式[Ⅰa]表示的取代烯丙胺衍生物及其无毒盐的方法，
其中A1、A2、Q1、Q2、Xa、Ya、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下文定义，它包括使通式[Ⅷ]表示的化合物或其被保护的衍生物，
其中Xa表示羰基或式-CHRa-基团(其中Ra表示氢原子或低级烷基)，Z表示离去基团，和A1、Q1、R1和R6如权利要求1定义，与通式[Ⅸ]表示的取代胺衍生物或其被保护的化合物反应，
其中Ya表示氧原子，硫原子，或式-NRb-基团(其中Rb表示氢原子或低级烷基)，和A2，Q2、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1定义，然后，如果需要，去除保护基团;然后在需要时将产物转化为无毒盐。
12.生产通式[Ⅰb]表示的取代烯丙胺衍生物及其无毒盐的方法，
其中A1、A2、Q1、Q2、Xb、Yb、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下文定义，包括使通式[Ⅹ]表示的化合物或其被保护的衍生物，
其中Xb表示氧原子、硫原子或式-NRb-基团(其中Rb表示氢原子或低级烷基)，以及A1、Q1、R1和R6如权利要求1定义，与通式[Ⅺ]表示的取代胺衍生物或其被保护的基团反应，
其中Yb表示羰基或式-CHRa-基团(其中Ra表示氢原子或低级烷基)，Z表示离去基团，以及A2、Q2、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1定义，然后，如果需要，去除保护基团;然后在需要时将产物转化为无毒盐。
13.生产通式[Ⅰc]表示的取代烯丙胺衍生物及其无毒盐的方法，
其中A1、A2、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下文定义，包括使通式[Ⅻ]表示的化合物
其中A1、Q1、R1和R6如权利要求1定义，与通式[ⅩⅢ]表示的化合物反应，
其中A2、Q2、R2、R3、R4、R5和R7如权利要求1定义，然后，还原产物，
14.治疗血胆固醇过多的药剂，它含有权利要求1所述的通式[Ⅰ]取代的烯丙胺衍生物或其无毒盐。
15.治疗血脂过多的药剂，它含有权利要求1所述的通式[Ⅰ]的取代的烯丙胺衍生物或其无毒盐。
16.治疗动脉硬化的药剂，它含有权利要求1所述的通式[Ⅰ]的取代的烯丙胺衍生物或其无毒盐。
全文摘要
本发明公开了下面通式表示的取代的烯丙胺衍生物或其无毒盐及其制备方法，其中，A
文档编号A61K31/42GK1042910SQ8910919
公开日1990年6月13日 申请日期1989年11月11日 优先权日1988年11月11日
发明者竹沢弘, 林正弘, 岩沢善一, 细井正明, 飯田好昭, 土谷羲已, 堀江雅弘, 亀井敏夫 申请人:万有制薬株式会社