专利名称：喹啉羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备具有通式(Ⅰ)的1-(可卤代)-乙基-7-(3，4，5-取代的哌嗪)-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物及其药用盐的方法。
在通式(Ⅰ)中，R1和R3代表氢或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基，R4、R5和R6代表氢或卤素。
已知一类具有通式(Ⅰ)的7-(3，4，5-取代的哌嗪)-喹啉-3-羧酸衍生物具有高抗菌活性(见Antimicrob.AgentsChemother1987，31，854;DrugsofFut.1986，11，57826thInterscci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.1986，Abst.430-431;25thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.1985，567)。可通过使6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸与环胺反应来制备这些化合物(见德国专利说明书3433924，日本专利说明书60142980、6185381和6165882)。
本发明提供了一种新的制备具有通式(Ⅰ)(其中R1和R3代表氢或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基，R4、R5和R6代表氢或卤素)的喹啉-3-羧酸衍生物及其药用盐的方法，该方法包括使具有通式(Ⅱ)的化合物
(其中R代表卤素、含有2-6个碳原子的脂族酰氧基或含有7-11个碳原子的芳族酰氧基，R4、R5和R6的定义与上述相同)与具有通式(Ⅲ)的胺
(其中R1、R2和R3的定义与上述相同)或其盐反应，而且在分离之后(或不分离)，将反应得到的通式(Ⅳ)化合物
(其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与上述相同)水解，如果需要，将由此得到的通式(Ⅰ)化合物转化为其盐，或者不转化为盐。
本发明方法的优点在于能使通式(Ⅰ)化合物的制备简化，产率高且反应时间短。
具有通式(Ⅳ)的硼衍生物是新的化合物。
根据优选的本发明方法的实施方案，直接将通式(Ⅳ)硼衍生物转化为所需的通式(Ⅰ)喹啉-3-羧酸而无需分离。
如果需要，可在惰性有机溶剂和酸结合剂的存在下使通式(Ⅱ)硼衍生物与通式(Ⅲ)胺反应。
惰性有机溶剂优选酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、酮(例如丙酮、甲乙酮)、醚(例如二噁烷、四氢呋喃、乙醚)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯)、亚砜(例如二甲基亚砜)、醇(例如甲醇、乙醇、1-癸醇、丁醇)、腈(例如乙腈)和卤代有机溶剂(例如氯仿、二氯乙烷)。
有机或无机碱可用作酸结合剂。在有机碱中，可以列举三烷基胺(例如三乙胺、三丁胺)、环胺(例如吡啶、1，5-二氮双环[5.4.0]十一碳-5-烯、1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷);无机碱优选碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。因此，可有利地采用碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钙等或过量的通式(Ⅲ)胺作为酸结合剂。
根据所用的溶剂，通式(Ⅱ)硼衍生物与通式(Ⅲ)胺的反应可在10-200℃下进行。反应时间在0.1-10小时范围内。反应时间还取决于反应温度。如果反应在较高的温度下进行，可以缩短反应时间。上述反应条件均为优选值，也可以采用其它反应条件。
可在分离之后(也可以不经分离)，在酸性或碱性条件下将通式(Ⅳ)化合物水解为所需的通式(Ⅰ)喹啉-3-羧酸。如果需要，可通过例如冷却使通式(Ⅳ)化合物从反应混合物中沉淀出来，而且可通过例如过滤或离心将其分离出来。
可通过在碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中加热进行碱性水解。优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙的水溶液。但是，在水解步骤中还可使用有机胺(例如二乙胺)。
可在无机酸水溶液中进行酸性水解。一种优选的方法是在盐酸、溴化氢、硫酸或磷酸水溶液中加热，使通式(Ⅳ)化合物水解。还可在有机酸(例如乙酸，丙酸等)中进行水解。
通式(Ⅳ)化合物的水解还可在能与水混溶的有机溶剂的存在下于水性介质中进行。例如醇(例如甲醇、乙醇)、酮(例如丙酮)、醚(例如二噁烷)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)、亚砜(例如二甲基亚砜)或吡啶可用于此目的。
可通过例如将水溶液的pH值调节到一个适当的值并通过例如过滤或离心分离析出的结晶，或者通过含水反应混合物的冷冻干燥，将由此得到的通式(Ⅰ)喹啉-3-羧酸分离出来。
可用已知的方法将通式(Ⅰ)化合物转化为其药用盐。优选形成酸加成盐，例如与卤代氢、磺酸、硫酸、或有机酸形成的盐。可形成氯化物、溴化物、芳基磺酸盐、甲基磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐等。通式(Ⅰ)化合物可与碱金属或碱土金属或其它金属离子等形成盐。因此，可制备钠盐、钾盐、镁盐、银盐及铜盐等。
可用已知方法将通式(Ⅰ)化合物及其药用盐转化为水合物(例如半水合物、三水合物等)。
本发明进一步提供一种具有通式(Ⅳ)(其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与上述相同)的新化合物。
具有通式(Ⅱ)的原料可根据下述方法制备使1-乙基-6，7-8-三氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(英国专利说明书2，057，440)与一种硼衍生物(例如具有通式(Ⅴ)的化合物
(其中R为卤素、含有2-6个碳原子的脂族酰氧基或含有7-11个碳原子的芳族酰氧基)]或氟硼酸在水或有机介质中反应。
在下述实施例中给出了本发明的其它细节，但这些实施例不能限制本发明的保护范围。
实施例1使31.9g(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧离子-O3，O4)-二氟-硼与57.1g2，6-二甲基-哌嗪于150ml二甲基亚砜中在100℃下反应3小时。加入400ml 3%(w/v)氢氧化钠水溶液，加热2小时进行水解。过滤反应混合物，用96%(w/v)乙酸将pH值调至7。将结晶的反应混合物通霄冷却，滤出析出的晶体，用水洗涤并干燥。得到29.9g 7-[3，5-二甲基-哌嗪子基]1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸。M.p.＝232-234℃。
分子式C17H19F2N3O3的元素分析计算值C＝59.17%H＝5.80%N＝11.49%实测值C＝59.05%H＝5.91%N＝11.45%实施例2按照实施例1所述的方法，使31.9g(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧离子-O3，O4)-二氟-硼与50.1g 2-甲基-哌嗪于150ml二甲基亚砜中反应。得到30.6g 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-甲基-哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸。M.p.＝238-240℃。
分子式C17H19F2N3O3的元素分析计算值C＝58.11%H＝5.45%N＝11.96%实测值C＝58.01%H＝5.55%N＝12.07%实施例3按照实施例1所述的方法，使39.9g(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧离子-O3，O4)-双-(乙酸离子-O)-硼与50.1g 2-甲基-哌嗪于150ml二甲基亚砜中反应。得到30.2g 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-甲基-哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸。M.p.＝237-239℃。
分子式C17H19F2N3O3的元素分析计算值C＝50.11%H＝5.45%N＝11.96%实测值C＝57.97%H＝5.53%N＝11.90%实施例4按照实施例1所述的方法，使42.7g(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧离子-O3，O4)-双-(丙酸离子-O)-硼与50.1g 2-甲基-哌嗪反应。得到28.7g 1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-甲基-哌嗪子基)-喹啉-3-羧酸。M.p.＝237-239℃。
分子式C17H19F2N3O3的元素分析
计算值C＝58.11%H＝5.45%N＝11.96%实测值C＝57.99%H＝5.52%N＝12.10%
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)化合物
(其中R1和R3代表氢或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基，R4、R5和R6代表氢或卤素)及其药用盐的方法，该方法包括使通式(Ⅱ)化合物
(其中R代表卤素、含2-6个碳原子的脂族酰氧基或含7-11个碳原子的芳族酰氧基，R4、R5和R6的定义与上述相同)与通式(Ⅲ)哌嗪衍生物
(其中R1、R2和R3的定义与上述相同)或其盐反应，而且在分离之后(或不经分离)，将反应得到的通式(Ⅳ)化合物
(其中R、R1、R2和R3的定义与上述相同)进行水解，如果需要，将由此得到的通式(Ⅰ)化合物转化为其盐，或者不将其转化为盐。
2.权利要求1所述的方法，该方法包括在有机溶剂(优选酰胺、亚砜、酮、醇、醚、酯或腈)的存在下，使通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)胺反应。
3.权利要求2所述的方法，该方法包括以二甲基亚砜为有机溶剂。
4.权利要求1所述的方法，该方法包括在酸结合剂的存在下进行通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物的反应。
5.权利要求4所述的方法，该方法包括以胺或过量的通式(Ⅵ)化合物为酸结合剂。
6.权利要求1所述的方法，该方法包括在酸性介质中进行水解。
7.权利要求6所述的方法，该方法包括在有机酸或无机酸(优选盐酸、硫酸或乙酸)的存在下进行水解。
8.权利要求1所述的方法，该方法包括在碱性介质中进行水解。
9.权利要求8所述的方法，该方法包括在碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或有机碱(优选三乙胺水溶液)的存在下进行水解。
10.通式(Ⅳ)化合物
(其中R1和R3代表氢或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基，R4、R5和R6代表氢或卤素)。
全文摘要
本发明涉及一种新的制备通式(I)化合物(R
文档编号A61P31/04GK1043712SQ89109448
公开日1990年7月11日 申请日期1989年12月22日 优先权日1988年12月22日
发明者伊斯托万·赫米茨, 盖扎·克里兹图里, 莱里·瓦斯维利·尼·德布雷茨, 阿格尼斯·霍瓦茨, 玛丽亚·巴洛格, 彼得·里特里, 朱迪特·塞波斯, 安妮科·帕杰 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司