专利名称:取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯的合成工艺的制作方法
本发明属于取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯合成方法的改进。
取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯是制备痛息康类〔炎痛息康(Piroxicam)、湿痛息康(Sudoxicam)、炎息康(Isoxicam)等〕药物的重要中间体。它的化学名称为4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-1，1-二氧。
炎痛息康、湿痛息康、炎息康等是一类新型的非甾体抗炎药。具有剂量小、低毒、长效的特点，在国际市场上其销售额居非甾体抗炎药之首。
该类药物的共同中间体4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物，其结构为
文献〔U、S、Pat 3960856(C、A、85 467286)、Ger、Offen 2208351(C、A、77 164772C)、U、S、Pat、3787324、1974〕中报导该中间体的合成路线都以糖精钠为起始原料，经与氯乙酸乙酯缩合，再在醇钠作用下发生重排、扩环反应，然后采用硫酸二甲酯或者碘代甲烷作甲基化试剂进行甲基化反应，得到取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯(4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧化物)。
该路线是分步反应，每步都需要进行后处理，比较麻烦，溶剂用量大，耗能多。
国内辽源制药厂、南通制药厂等生产中在原合成路线基础上，把扩环重排与甲基化进行一勺烩，两步收率为50%。
虽然该工艺对原生产工艺进行了一些改进，但后处理仍较麻烦，周期长，费时、费力，耗能大。
本发明的目的在于提供一种取代苯骈异噻嗪羧酸乙酯的合成方法，它进一步简化工艺，方便后处理，是一条更为简便的生产工艺。
本发明的目的是这样实现的以糖精钠为起始原料，与氯乙酸乙酯在二甲基甲酰胺中缩合，然后在二甲基甲酰胺的醇钠悬浮液中进行扩环重排，再直接用硫酸二甲酯进行甲基化，得上述产物，三步反应一勺烩总收率达45%以上。
三步一勺烩所得的产物4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧。其熔点及红外光谱值与标准品相当，而且以此为中间体进行氨解反应，所得产物4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧，其熔点、元素分析、红外光谱、核磁共振光谱及质谱都与文献值相当。
该工艺与目前国内各厂家所采用的工艺相比较有以下优点缩短了生产流程，简化了操作步骤，可节省人力、物力。由于一勺烩无须进行中间产物的分离，因此可节省分离中间体所需要的一整套离心、干燥设备费用。同时磁短了生产周期，减少了三废处理。
最佳实施例1、缩合、重排、甲基化三步一勺烩取干燥糖精钠25.0克(0.123摩尔)投入反应瓶中，加入DMF(二甲基甲酰胺)100毫升搅拌溶解后，加入15毫升氯乙酸乙酯(0.135摩尔)于150～155℃搅拌6小时，冷却，抽滤，用少量DMF洗涤滤饼两次，得滤液备用。
将8.2克金属钠(0.357摩尔)溶于100毫升无水乙醇中，减压下将剩余无水乙醇蒸出，迅速将100毫升二甲基甲酰胺通过滴液漏斗加入，搅拌下迅速将上述所得滤液加入，在70～75℃加热搅拌1.5小时，冷却，加入适量95%乙醇及适量水，于温度20～25℃滴加硫酸二甲酯，搅拌2.5小时(温度为23～25℃时)，放置过夜，抽滤、水洗至中性，干燥，得白色固体16.0克，收率45.8%，m·P.139～141℃，与标品测其熔点不变。
元素分析C% H% N%理论值 50.89 4.59 4.95分析值 51.39 4.69 4.87红外光谱值Cm-1标准品1650 1600 1553 1345 1265 1170自制品1650 1600 1553 1340 1267 11702、氨解反应取4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-1，1-二氧(采用三步一勺烩工艺所制得的产品)60.0克(0.212摩尔)，2-氨基噻唑26.0克(0.26摩尔)加入1500毫升二甲苯中，在氮气保护下，加热至140℃沸腾，缓慢蒸出溶剂，并随时外加二甲苯，以维持二甲苯量不变，加热20小时，共蒸出溶剂1000毫升，冷却，析出棕黄色针状结晶，抽滤、干燥。用95%乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶，m·P.248～249℃(分解)。
分析结果元素分析 C% H% N% S%理论值46.28 3.28 12.45 19.01实测值45.83 3.25 12.29 20.58红外光谱 文献值2940 1640 1570 1540 1320Cm-1实测值2940 1625 1560 1540 1320
核磁共振光谱文献值(τ)7.12(S、3);2.80、2.40(d、1);1.9～2.2(m.4)实测值(τ)7.15(S、3);2.81、2.40(d、1);1.9～2.2(m.4)质谱m/e 337(文献值337)
权利要求
一种以糖精钠为起始原料，经与氯乙酸乙酯缩合反应后，再经扩环重排，甲基化二步反应一勺烩制得OxiCam的中间体4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1一二氧化物的合成方法，其特征为缩合、扩环重排、甲基化三步反应一勺烩。
专利摘要
本发明提供了一种合成痛息康类(Oxicams)药物的重要中间体4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯骈异噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1-二氧的合成工艺方法。该工艺的特点是缩合、扩环重排、甲基化三步反应一勺烩，所得中间产物不用分离，简化了操作，降低了成本，减少了三废处理。
文档编号A61K31/54GK86107487SQ86107487
公开日1988年5月11日 申请日期1986年10月29日
发明者曾昭均 申请人:沈阳药学院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan