专利名称：9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺衍生物，其制备方法及其药用的制作方法
技术领域：
本发明涉及9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺衍生物，其制备方法及其药用。
本发明化合物如下式
其中X为一或多个选自氢，氟，氯，溴和(C1-C3)烷基，三氟甲基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，甲基磺酰基，氰基，乙氧羰基和氨基羰基的原子或基团，也可为羧基，
Y为一或多个选自氢，氟，氯，溴和(C1-C4)烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基团，
R1为氢原子，(C1-C3)烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙酰基或烷氧羰基，
R2和R3相互独立地表示氢或任选由一或多个氟原子，甲氧基，苯氧基，二甲基氨基，苯基或咪唑-4-基取代的直链或任选为支链或环状(C1-C5)烷基或丙-2-烯基或丙-2-炔基或苯基或1-(苯甲基)哌啶-4-基或1-[(环己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或另一方面
R2和R3一起与其连接的氮原子形成吡咯烷-1-基，3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-(苯甲基)哌啶-1-基，螺(二氧戊环-2，4′-哌啶)-1′-基，3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，六氢吖庚因-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯甲基)哌嗪-1-基，吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基。
这些化合物呈游离碱形式或与酸成酸加成盐形式。
这些化合物中优选X在4-位并为氢或氟或甲基的化合物，Y在6-位并为氢，氟或甲基的化合物，R1为氢或甲基的化合物以及R2和R3相互独立地代表氢或甲基的化合物。
本发明化合物可按以下反应式1所示方法制得。
在质子溶剂如乙酸中20-80℃下将式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物(其中X，Y和R1如上述)与N，N-二甲基氧代乙醛胺(glyoxamide)(就地用2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺按EP-251859A制成)反应。
然后在惰性溶剂如含氯或醚合溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中20-80℃下将式(III)α-羟基乙酰胺衍生物与硫酸或磷酸的多卤化物如亚硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同试剂反应而得相应α-卤代乙酰胺衍生物后再在质子溶剂如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶剂如二恶烷或四氢呋喃中-40～40℃下与还原剂如简单或复合碱金属氢化物如硼氢化钠或钾反应或在惰性溶剂如含氯溶剂如二氯甲烷中任选在水可混的惰性助溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃与还原剂如碱金属亚硫酸氢盐或连二亚硫酸盐如亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠或羟甲基次硫酸钠(RongaliteR)反应。
得到对应于式(I)中R2和R3均为甲基的式(Ia)N，N-二甲基乙酰胺衍生物。
若想得到式(I)中R2和R3均不是甲基的化合物，可在质子溶剂如乙醇或2-甲氧基乙醇中在水存在下通过强碱如氢氧化钠或氢氧化钾水解而将式(Ia)化合物转化成式(IV)酸。
然后可在惰性溶剂如含氯或醚合溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中20-50℃下将式(IV)酸与N，N′-羰基二咪唑反应而得到相应咪唑化合物后0-25℃下用式HNR2R3胺(R2和R3如上述)处理。
式(III)和(IV)化合物为新化合物并且构成本发明的一部分，可用作下列反应式1所示合成方法的中间体。
式(II)衍生物可按文献中所述方法如按J.Het.Chem.，2，287(1965)，Khim.Geterosikl.Soedin.133(1967)和J.Med.Chem.，15，923(1972)所述方法制得。
本发明化合物也可按下列反应式2所示另一方法制得。
在质子溶剂如乙酸中20-80℃下将式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑(X，Y和R1如上述)与乙醛酸乙酯(就地用2，2-二乙氧基乙酸乙酯按EP-251859A制成)反应。
然后在惰性溶剂如含氯或醚合溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中20-80℃下将式(V)α-羟基乙酸乙酯衍生物与硫酸或磷酸的多卤化物如亚硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同试剂反应而得相应α-卤代乙酸乙酯衍生物后再在质子溶剂如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶剂如二噁烷或四氢呋喃中-40～40℃下与还原剂如简单或复合碱金属氢化物如硼氢化钠或钾反应或在惰性溶剂如含氯溶剂如二氯甲烷中任选在水可混的惰性助溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃与还原剂如碱金属亚硫酸氢盐或连二亚硫酸盐如亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠或羟甲基次硫酸钠(RongaliteR)反应。
得到式(VI)化合物，然后在质子溶剂如醇如甲醇或乙醇中0-70℃下将其与过量式HNR2R3胺(R2和R3如上述)反应。
式(VI)化合物为新化合物并且构成本发明的一部分，可用作反应式2所示合成方法的中间体。
下列实施例说明了本发明一些化合物的制备方法。元素分析以及IR和NMR谱证实了所得化合物的结构。实施例后括号中的数字对应于表1中第1栏中的数值。该表列出了本发明一些化合物的化学结构和物理性能。反应式1
反应式2
实施例1(化合物No.2)
N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.1.α-羟基-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.5g(0.077mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和1.7ml(0.019mol)35％盐酸在125ml乙酸中混合并且将混合物在45℃浴中加热1小时，同时搅拌。
然后加入6.3g(0.077mol)乙酸钠，15分钟后加6g(0.026mol)2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑并加热和搅拌持续10小时。
混合物减压和40℃以下蒸发，剩余物用水和二氯甲烷提取，加氢氧化铵调为pH11，滤除不溶物，有机相分离后用水洗涤，硫酸钠干燥，溶剂减压蒸发后剩余物用乙醚结晶，分离后用乙醚洗涤并真空干燥得6g化合物，熔点215℃(分解)。
1.2.N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
6g(0.18mol)α-羟基-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在300ml二氯甲烷中室温下用30ml亚硫酰(二)氯处理24小时。溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用乙醚结晶，分离后干燥得到7.1gα-氯-N，N-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺盐酸盐，然后在300ml二氯甲烷中室温下用8.3g(0.054mol)Rongalite还原24小时。悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液提取，有机相分离后用硫酸钠干燥，溶剂减压蒸发后剩余物用乙醚结晶，分离后晶体用乙醚洗涤，干燥后用乙醇重结晶而得2.35g化合物，熔点268-271℃(分解)。
实施例2(化合物No.39)
N，9-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
2.1.α-羟基-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
38.2g(0.22mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4.85ml(0.055mol)35％盐酸溶于350ml乙酸，混合物在45℃浴中加热1小时，同时进行搅拌。然后加入17.9g(0.22mol)乙酸钠，15分钟后加19g(0.073mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑，并加热和搅拌持续2小时30分钟。
混合物在低于40℃的温度下减压蒸发后剩余物用200ml二氯甲烷和200ml冰冷水提取，加氢氧化铵调为pH11，滤除不溶物后有机相分离并用水洗涤，硫酸钠干燥后溶剂减压蒸发，剩余物用乙醚结晶，分离后晶体用乙醚洗涤并真空干燥而得21.8g化合物，熔点192-193℃。
2.2.N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
19.2g(0.053mol)α-羟基-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于960ml二氯甲烷中，溶液室温下用96ml亚硫酰(二)氯处理24小时。溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用乙醚结晶，所得固体分离后用乙醚洗涤并迅速空气干燥而得21.9gα-氯-N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺盐酸盐，然后在960ml二氯甲烷中室温下用31.1g(0.154mol)RongaliteR还原36小时。混合物用4％碳酸氢钠水溶液洗涤后水洗，有机相用硫酸钠干燥后溶剂减压蒸发，剩余物用乙醚提取，固体过滤分离后用乙醚洗涤并真空干燥而得14.1g化合物，熔点195-196℃
2.3.9-甲基-2-(4-甲基苯基-9H-咪唑[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
11g(31.7mmol)N，N，9-三甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于330ml 2-甲氧基乙醇中，溶液中加入6.35g(0.159mol)氢氧化钠颗粒在44ml水中的溶液，混合物回流10小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，滤除不溶物后滤液pH用乙酸调为5。得到的沉淀过滤分离后用水洗涤，真空干燥，再用乙醇提取，过滤并用乙醇洗涤后真空干燥而得6.7g化合物，熔点250-254℃(分解)
2.4.N，9-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.9g(0.006mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，然后惰性气氛下小批量加入1.45g(0.009mol)N，N′-羰基二咪唑并在室温下将混合物搅拌2小时。
混合物在冰冷水浴中冷却后用过量无水甲基胺处理并在室温下持续搅拌16小时。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，过滤分离后用水洗涤，再真空干燥并用甲醇重结晶提纯而得1g化合物，熔点251-252℃。
实施例3(化合物No.57)
9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
3.1.9-乙基-α-羟基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
27g(0.145mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4ml(0.038mol)35％盐酸溶于150ml乙酸中，混合物在40℃浴中加热1小时，同时进行搅拌。
然后加入12.7g(0.145mol)乙酸钠，15分钟后加入14g(0.05mol)9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在100ml乙酸中的溶液，再加热和搅拌3小时。
溶剂在低于40℃的温度下减压蒸发后剩余物用水和二氯甲烷提取，用氢氧化铵将pH调为11，滤除不溶物，有机相分离后用水洗涤，用硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂，剩余物用乙醚结晶，分离后晶体洗涤并真空干燥而得14.2g化合物，该化合物可如此用于下一步骤。
3.2.9-乙基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
14g(0.037mol)9-乙基-α-羟基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在500ml二氯甲烷中室温下用50ml亚硫酰(二)氯处理24小时。
溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用乙醚结晶并迅速干燥后溶于500ml二氯甲烷中。加24g(0.156mol)RongaliteR并于室温下将混合物搅拌24小时。不溶物滤除后滤液先用碳酸氢钠水溶液后用水洗涤，硫酸钠干燥后溶剂减压蒸发，剩余物用硅胶柱层析提纯，用97.5/2.5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱而得4.5g碱形式的化合物，熔点90℃。
用丙-2-醇中的0.1N盐酸溶液制成盐酸盐，熔点247-251℃(分解)。
3.3.9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
3.45g(0.0096mol)9-乙基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于100ml 2-甲氧基乙醇，溶液中加入2.2g(0.055mol)氢氧化钠在15ml水中的溶液，混合物回流13小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，滤除不溶物后加乙酸调为pH5，沉淀过滤分离后洗涤和干燥而得2.38g化合物，该化合物可如此用于下一步骤，熔点216-218℃(分解)。
3.4.9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.1g 9-乙基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在30ml四氢呋喃中制成悬浮液，然后分小批量加入0.9g(0.0056mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物室温下搅拌2小时。
所得溶液用过量无水氨处理，室温下搅拌持续8小时。溶剂减压蒸发后剩余物经甲醇和丙-2-醇的混合物重结晶提纯而得0.77g化合物，熔点251-254℃(分解)。
实施例4(化合物No.11)
N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
4.1.α-羟基-N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
28.3g(0.16mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.6ml(0.0432mol)浓盐酸溶于130ml乙酸中并于40℃将混合物加热1小时。
然后加入13.1g(0.16mol)乙酸钠，混合物搅拌15分钟后加入13.81g(0.0528mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在70ml乙酸中的溶液，40-45℃再继续加热3小时。溶剂在低于40℃的温度下减压蒸发后剩余物用200ml二氯甲烷和200ml冰冷水提取并用氢氧化钠将pH调为10-11。滤除不溶物后有机相倾析分离并用水洗涤，硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。剩余物在五氧化磷存在下减压干燥而得12.73g固体，可如此用于下一步骤。
4.2.N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
12.73g(0.035mol)α-羟基-N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在250ml二氯甲烷中用75ml亚硫酰(二)氯处理24小时。溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用甲苯提取，混合物再蒸发。剩余物用600ml二氯甲烷提取，溶液中加22g RongaliteR，混合物搅拌48小时。
不溶物滤除后，滤液依序用水，碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥后溶剂减压蒸发，分出10.36g固体并经硅胶柱层析提纯，用氯仿/甲醇90/10混合物洗脱而得7.86g产物，从中取出1.3g并溶于二氯甲烷，溶液过滤后滤液减压蒸发，剩余物在甲醇中用炭黑处理，悬浮液过滤后减压蒸发甲醇，剩余物经真空干燥而得0.9g白色固体，熔点222-223℃。
实施例5(化合物No.10)
N，6，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
5.1.6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
5.2g(0.015mol)N，N，6，9-四甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于130ml 2-甲氧基乙醇，溶液中加入3.5g(0.0875mol)氢氧化钠在20ml水中的溶液，混合物回流3小时30分钟。溶剂减压蒸发后剩余物用150ml水提取，用10ml乙酸将pH调为5。过滤收集不溶物后在4g氢氧化钾和20ml水存在下将其溶于100ml 2-甲氧基乙醇中，混合物再加热3小时30分钟。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，再加乙醇调为pH＝5。过滤收集不溶物，用水洗涤后将其干燥而得4.51g固体，可如此用于下一步骤。
5.2.N，6，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.0047mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，再加入1.22g(0.0075mol)N，N′-羰基二咪唑并将混合物搅拌几小时。
所得溶液用过量无水气态甲基胺处理后搅拌12小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水提取并过滤分离固体。干燥后产物用硅胶柱层析提纯，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脱后所得产物用盐酸溶液处理，过滤收集沉淀并用过量氢氧化铵处理而达到pH9-10。分离的固体用水洗涤后干燥而得0.79g产物，熔点251-253℃。
实施例6(化合物No.9)
6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.0047mol)6，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，再加入1.22g(0.0075mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物在40-45℃搅拌2小时后所得溶液用过量无水氨处理后搅拌2小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水洗涤并干燥，所得产物经硅胶柱层析提纯，用氯仿/丙酮95/5混合物洗脱而得0.71g产物，熔点247-249℃(分解)。
实施例7(化合物No.17)
6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
7.1.6-氯-α-羟基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
26.3g(0.148mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.5ml(0.042mol)浓盐酸溶于130ml乙酸中，混合物40℃加热1小时。然后加入12.3g(0.15mol)乙酸钠，混合物搅拌15分钟后加入14.19g(0.05mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在70ml乙酸中的溶液。混合物40℃搅拌3小时后在低于40℃的温度下减压蒸发溶剂，剩余物用200ml冰冷水和200ml二氯甲烷提取，形成的混合物搅拌5分钟后用过量氢氧化铵处理而达到碱性pH。过滤分离不溶物，有机相倾析后用水洗涤并用硫酸钠干燥。溶剂减压蒸发而得16.5g固体，可如此用于下一步骤。
7.2.6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
16.5g(0.243mol)6-氯-α-羟基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在250ml二氯甲烷中用90ml亚硫酰(二)氯处理，混合物搅拌6校时后静置夜。溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用甲苯提取，混合物然后蒸发。剩余物溶于800ml二氯甲烷中，用26.5g RongaliteR处理。混合物搅拌48小时后过滤分离不溶物，有机相用碳酸氢钠和水洗涤。溶剂减压蒸发后剩余物用戊烷提取。得到的14.96g固体经硅胶柱层析提纯，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脱而分离出8.59g产物，从中取出1.4g并将其溶于二氯甲烷中，溶液过滤后滤液减压蒸发。剩余物在甲醇中用炭黑处理后产物用N，N-二甲基甲酰胺/水2/1混合物重结晶而得0.98g固体，熔点233-236℃。
实施例8(化合物No.16)
6-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
8.1.6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
7g(0.019mol)6-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于150ml 2-甲氧基乙醇中，溶液中加入4.5g(0.112mol)氢氧化钠在25ml水中的溶液，混合物回流3小时。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，所得溶液用乙酸酸化。过滤收集固体后将其溶于100ml 2-甲氧基乙醇，20ml水和5g(0.089mol)氢氧化钾的混合物中，混合物搅拌和回流8小时30分钟。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取并用乙酸酸化至pH＝5。过滤分离不溶物后将其干燥而得5.76g固体，熔点245-250℃(分解)。
8.2.6-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.5g(0.044mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，再加入1.15g(0.071mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物搅拌18小时。溶液然后用过量无水气态甲基胺处理，再搅拌6小时。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取后用碳酸氢钠和水洗涤，过滤分离不溶物后干燥，经硅胶柱层析提纯，其中用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。所得产物用盐酸溶液处理，过滤收集沉淀后用过量氢氧化铵处理。所得产物再用N，N-二甲基甲酰胺/水75/25混合物重结晶后100℃真空干燥而得0.8g固体，熔点272-273.5℃(分戒)。
实施列9(化合物No.15)
6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
同于实施例6进行操作，用1.5g(0.044mol)6-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸作原料而在提纯后得到0.9g酰胺，熔点253-254℃(分解)。
实施例10(化合物No.20)
7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
10.1.7-氯-α-羟基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
42.05g(0.24mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和5.6ml(0.067mol)浓盐酸溶于150ml乙酸中，混合物40℃搅拌1小时。然后加入19.65g(0.24mol)乙酸钠，混合物搅拌15-20分钟，然后加入22.45g*0.08mol)。7-氯-6-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在150ml乙酸中的悬浮液。混合物在40-50℃下搅拌4小时，溶剂在低于45℃以下的温度下槛压蒸发，剩余物用300ml冰冷水和250ml二氯甲烷提取，混合物用氢氧化钠碱化，过滤分离不溶物后用二氯甲烷洗涤。滤液倾析后有机相用硫酸钠干燥，再减压蒸发溶剂而得25g产物，可如此用于下一步骤。
10.2.7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
21.05g(0.0548mol)7-氯-α-羟基-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺用115ml亚留酰氯处理，混合物搅拌9小时。过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用甲苯提取，然后再将甲苯蒸发。剩余物溶于800ml二氯甲烷中，加入34g RongaliteR后混合物搅拌48小时。过滤分离不溶物后滤液先用碳酸氢钠后用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥后浓缩。剩余物经硅胶柱层析提纯，其中用氯仿/丙酮95/5混合物洗脱而得7.25g化合物，从中取出1.5g样品并用N，N-二甲基甲酰胺/水60/40混合物使其重结晶，干燥后得到1.36g产物，熔点192.5-195℃。
实施例11(化合物No.19)
7-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
11.1.7-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
5.61g(0.0145mol)7-氯-N，N，9-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于130ml 2-甲氧基乙醇中，再加入4.7g氢氧化钠和30ml水后混合物搅拌和回流4小时。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取并用乙酸调为pH＝5。形成的沉淀悬浮于已加入4g氢氧化钾和30ml水的100ml 2-甲氧基乙醇中。混合物再回流8小时，溶剂减压蒸发后剩余物用水提取并用乙酸将溶液调为pH＝5。沉淀分离后真空干燥而得4.52g产物，熔点230-232℃。
11.2.7-氯-N，9-二甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
1.7g(0.005mol)7-氯-9-甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，再加入1.3g(0.008mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物40℃搅拌2小时。
所得溶液用过量无水气态甲基胺处理并搅拌72小时。溶剂减压蒸发后剩余物用50ml水处理，过滤分离不溶物后用水洗涤并干燥而得1.66g固体，经硅胶柱层析提纯，其中用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脱，产物用N，N-二甲基甲酰胺/水75/25混合物重结晶并干燥而得1.27g固体，熔点274-275℃。
实施例12(化合物No.28)
N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
12.1.α-羟基-N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
22.6g(0.128mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和3.4ml(0.041mol)浓盐酸溶于120ml乙酸中，混合物40℃搅拌1小时，然后加入10.7g乙酸钠，混合物再于40-45℃下搅拌15分钟。再将11.86g(0.043mol)N，6，7-三甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑溶于60ml乙酸中，混合物在40-45℃下将混合物搅拌2小时。溶剂在低于45℃的温度下减压蒸发后剩余物用冰冷水和二氯甲烷提取，混合物搅拌5分钟后用氢氧化铵碱化。沉淀过滤分离后滤液用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂而得7.09g产物。上述沉淀用甲醇提取，悬浮液过滤后滤液减压浓缩得到第二批5.72g产物。两者合并后用于下一步骤。
12.2N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.7g(0.0363mol)α-羟基-N，N，6，7，9-五甲基-2-苯基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于500ml二氯甲烷中，过滤分离形成的少量不溶物。将75ml亚硫酰(二)氯加入滤液中，混合物搅拌3小时后让其静置过夜并再搅拌6小时。
溶剂减压蒸发，同时用甲苯蒸发过量亚硫酰(二)氯。剩余物溶于500ml二氯甲烷并将23.5g RongaliteR加入该溶液，混合物搅拌48小时，过滤分离不溶物，有机相依序用水，碳酸氢钠和水洗涤后用硫酸钠干燥并减压浓缩而得12.23g产物，再用乙醚洗涤后经硅胶柱层析提纯，其中用氯仿/丙酮95/5混合物洗脱而得到6.16g产物，从中取出1.32g后在甲醇中用炭黑处理两次而最后分离出1.04g产物，熔点202-206℃。
实施例13(化合物No.83)
2-(4-氯苯基)-N，6，9-三甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
13.1.2-(4-氯苯基)-α-羟基-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
25.6g(0.146mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和4ml(0.048mol)浓盐酸溶于100ml乙酸中，混合物40℃加热1小时。加入12g(0.146mol)乙酸钠，混合物搅拌15分钟，再加入14.4g(0.049mol)2-(4-氯苯基)-6，9-二甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑在100ml乙酸中的溶液，混合物40℃搅拌5小时。溶剂在低于45℃的温度下减压蒸发后剩余物用300ml冰冷水和300ml氯仿提取，加氢氧化钠后将混合物搅拌5分钟，过滤分离不溶物，有机相分离后用硫酸钠干燥，溶剂减压蒸发后剩余物用戊烷提取，过滤分离不溶物后洗涤并干燥而得10.4g化合物，熔点150℃。
13.2.2-(4-氯苯基)-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
10.2g(0.026mol)2-(4-氯苯基)-α-羟基-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺在200ml二氯甲烷中用50ml亚硫酰(二)氯处理，混合物搅拌3小时后静置过夜。
溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用石油醚提取，过滤并洗涤和干燥后在450ml二氯甲烷中用16g(0.103mol)RongaliteR处理24小时，同时搅拌混合物。
过滤分离不溶物，有机相先用饱和碳酸氢钠溶液后用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤后溶剂减压蒸发，剩余物用戊烷提取，所得固体经硅胶柱层析，其中用氯仿/丙酮93/7混合物洗脱。
3.3g固体分离后从中取出0.7g并用盐酸水溶液处理，混合物搅拌后分出固体，用水洗涤后用碳酸钠水溶液和氯仿提取，有机相分离后用水洗涤，干燥后减压蒸发溶剂，剩余物用乙醚提取，分离后真空干燥而得0.46g化合物，熔点239.5-241.5℃。
13.3.2-(4-氯苯基)-6，9-二甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸
2.63g(0.069mol)2-(4-氯苯基)-N，N，6，9-四甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺溶于80ml 2-甲氧基乙醇中，加入4.8g(0.087mol)氢氧化钾在15ml水中的溶液，混合物回流9小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，用乙酸将溶液pH调为5，过滤分离不溶物并干燥而得2.7g固体，熔点265-270℃(分解)。
13.4.2-(4-氯苯基)-N，6，9-三甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
在氮气下1.0g(0.0028mol)2-(4-氯苯基-6，9-二甲基-9H-咪唑[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在50ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，然后加1.0g(0.0063mol)N，N′-羰基二咪唑在50ml无水四氢呋喃中的溶液，混合物搅拌6小时。
溶液然后用过量无水气态甲基胺处理并再搅拌4小时。溶剂减压蒸发后剩余物用水提取，分离后用水洗涤并干燥而得到0.65g产物，再经硅胶柱层析提纯，其中用氯仿/丙酮93/7混合物洗脱而最终得到0.26g化合物，熔点258-260℃。
实施例14(化合物No.30)
N-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
14.1.α-羟基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯
9.55ml(0.053mol)2，2-二乙氧基乙酸乙酯和1.2ml(0.013mol)浓盐酸溶于130ml乙酸中，混合物60℃搅拌30分钟。然后加入4.4g(0.053mol)乙酸钠，混合物搅拌15分钟，然后分小批量加入6.6g(0.027mol)2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑，60℃再持续搅拌5小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用二氯甲烷和稀氢氧化铵提取，过滤分离不溶物后有机相分离并用水洗直至达到中性pH，硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶柱层析提纯，其中用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。戊烷重结晶而得6.5g红色产物，该产物可不经处理而就此用于下一步骤。
14.2.2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯
6.3g(0.018mol)α-羟基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯在180ml二氯甲烷中用18ml亚硫酰(二)氯处理16小时，同时搅拌混合物。溶剂和过量亚硫酰(二)氯减压蒸发后剩余物用乙醚提取，洗涤，分离并干燥。然后在170ml二氯甲烷中室温下用7.8g(0.051mol)RongaliteR处理16小时，同时搅拌混合物。
过滤分离固体后有机相先用饱和碳酸氢钠溶液后用中性水洗涤直至达到中性pH，硫酸钠干燥后溶剂减压蒸发，剩余物经乙醚结晶而提纯，得到4.9g化合物，熔点234-237℃(分解)。
14.3.N-甲基-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
2g 2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸乙酯在60ml甲醇中室温上用60ml液态甲基胺处理16小时，同时搅拌混合物。
溶剂减压蒸发后剩余物用水洗涤并用N，N-二甲基甲酰胺重结晶两次而最终分离得到0.8g化合物，熔点303-308℃(分解)。
实施例15(化合物No.42)
N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酰胺
3.5g(0.11mol)9-甲基-2-(4-甲基苯基)-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-3-乙酸在70ml无水四氢呋喃中制成悬浮液，然后10分钟内分小批量加入2.67g(0.165mol)N，N′-羰基二咪唑，混合物室温下搅拌1小时，同时搅拌混合物。冰冷水浴中冷却后加入1.65g(0.165mol)2-甲氧基乙基胺在4ml无水四氢呋喃中的溶液，冷却温度下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。
溶剂减压蒸发后剩余物用水结晶，过滤收集固体并洗涤和干燥并用乙醇重结晶而最后得到2.9g化合物，熔点189-190℃。
下表1列出了一些式(I)化合物的化学结构和物理性能，在“Sel”一栏中，“-”表示碱形式的化合物，而“HCl”表示化合物呈盐酸盐形式。在“F(℃)”一栏中，“(d)”表示分解时的熔点。
表1
下表2表示一些式(IV)化合物的化学结构和物理性能，式(IV)化合物为反应式1所示方法的中间产物，其中所有化合物均为碱形式。
在“F(℃)”一栏中，“(d)”表示分解时的熔点，而“(l/d)”表示分解时缓慢熔点。
表2
“化合物No.2′第一熔点150-155℃，超过该温度就会重结晶。
下表3表示一些式(VI)化合物的化学结构和物理性能，式(VI)化合物为反应式2所示方法中的中间产物，其中所有化合物均为碱形式。
在“F(℃)”一栏中，“(d)”表示分解时的熔点。
表3
本发明化合物已进行药理试验，其中表明了作为具有治疗活性的物质的有效性。
用ω1受体(类型1苯并二氮杂卓)和ω2受体(类型2苯并二氮杂卓)对膜结合情况进行研究
各化合物对小脑的ω1受体和脊髓的ω2受体的亲和性按S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.，2，159-170(1988)中所述方法变化后进行测定，其中用3H-flumazenil代替3H-苯甲二氮卓作为放射性配体。小脑或脊髓组织在分别为120或0体积的冰冷缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，120mM NaCl，5mMKCl)中均化60s。然后1/3稀释后悬浮液与浓度为1nM的3H-flumazenil(比活性为78Ci/mmol，New England Nuclear)和以各种浓度的本发明化合物一起培养，最终体积为525μl。0℃培养30分钟后，用Whatman GF/BR过滤器真空取样并立即用冰冷缓冲液洗涤。在1μM未标记苯甲二氮存在下测定3H-flumazenil的特异性结合。数据按常规方法进行分析并计算IC50浓度即抑制50％3H-flumazenil结合的浓度。在这些试验中本发明化合物的IC50值为1-3000nM。
对催眠活性的研究
本发明化合物的镇静或催眠活性可通过观察其对鼠皮质电图的影响而确定，方法已见于H.Depoortere，Rev.E.E.G.Neurophysiol.，10，3，207-214(1980)及H.Depoortere和M.Decobert，J.Pharmacol.(Paris)，14，2，195-265(1983)。经腹膜内给药并不断增加剂量而确定待研究产物的活性，结果发现这些化合物以0.1-30mg/kg剂量给药时显示出睡眠描记。
对抗惊厥活性的研究
对电击鼠或注射卡地阿唑引起的最严重惊厥的活性
该试验方法已由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，111-126(1982)作了说明。腹膜内给用试验化合物后30分钟，观测经角膜电极通电流(0.4s，60mA，50Hz)后立即出现或皮下注射卡地阿唑(125mg/kg)后30分钟出现惊厥(后腿伸展)的小鼠数量。结果示为AD50即保护50％动物的剂量，计算方法已由J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))作了说明，其中以3或4次剂量为基础，每次向一组8-10只小鼠给药。在该试验中腹膜给药时本发明化合物的AD50值为1-100mg/kg。
对异烟肼引起小鼠惊厥的活性的研究
用皮下给用异烟肼(800mg/kg)并同时腹膜内注射试验化合物引发的惊厥开始出现时的潜伏期确定这些化合物的体内活性，其方法已见于G.Perrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在Eur.J.Pharmacol.，156，189-196(1988)中所作说明。结果示为AD50即与对比动物比较而产生最大效果的50％时的剂量，其中以3或4次剂量为基础确定，每次向一组8-10只小鼠给药。
本试验中腹膜内给药时本发明化合物的AD50值为1-50mg/kg，并且这些化合物的最大效果可达到350％。
对抗焦虑活性的研究
用鼠进行的消耗水的冲突试验评价抗焦虑活性，其方法已见于J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Cloudy在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1-7(1971)所述。
进水48小时后将鼠放在隔绝噪音并装有与焦虑测定仪相连的滴水管的室中，其中舌头每舔20次由该测定仪进行较微电击。3分钟内对接收的电击次数自动计数并评价受试化合物的抗焦虑活性。所得结果认为最低作用剂量(MED)即与用对照动物观察到的次数相比使接收的电击次数明显增加的剂量。本发明化合物的MED值在该试验中经腹膜或口服给药时为1-100mg/kg。
用本发明化合物进行的试验结果表明，从体外角度看，这些化合物可从小脑和脊髓中的特异性结合部位取代3H-flumazenil，因此这些化合物对位于大分子复合GABA-ω部位-氯化物通道中的ω1和ω2部位(类型1和2苯并二氮杂卓)显示出亲和性。从体内角度看，这些化合物表现为完全或部分兴奋剂或对这些受体表现为拮抗剂。
这些化合物具有催眠，抗惊厥和抗焦虑活性，因此可用这些化合物治疗与GABA传送紊乱有关的病症如焦虑，睡眠病，癫痫，痉挛，肌肉挛缩，认知障碍和戒酒紊乱等。最后，这些化合物可用于前驱给药并可作为全身麻醉药，用以引起和/或维持麻醉，其中任选混用其它麻醉剂和/或肌肉松弛剂和/或镇痛药。
为此，这些化合物可与适当赋形剂一起制成经肠和胃肠外用药的任何盖仑剂型如制成片，糖衣片，硬明胶胶囊，胶囊，溶液或悬浮液进行口服或注射以及制成栓剂等，其中含有使每天活性物质服用量达到1-1000mg的药剂。
权利要求
1.式(I)化合物
其中X为一或多个选自氢，氟，氯，溴和(C1-C3)烷基，三氟甲基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，甲基磺酰基，氰基，乙氧羰基和氨基羰基的原子或基团，也可为羧基，
Y为一或多个选自氢，氟，氯，溴和(C1-C4)烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基团，
R1为氢原子，(C1-C3)烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙酰基或烷氧羰基，
R3和R3相互独立地表示氢或任选由一或多个氟原子，甲氧基，苯氧基，二甲基氨基，苯基或咪唑-4-基取代的直链或任选为支链或环状(C1-C5)烷基或丙-2-烯基或丙-2-炔基或苯基或1-(苯甲基)哌啶-4-基或1-[(环己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或另一方面
R2和R3一起与其连接的氮原子形成吡咯烷-1-基，3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，4-(苯甲基)哌啶-1-基，螺(二氧戊环-2，4′-哌啶)-1′-基，3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基，六氢吖庚因-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-(苯甲基)哌嗪-1-基，吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基，
这些化合物呈游离碱形式或与酸成酸加成盐形式。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于X在4-位，为氢或氟或甲基。
3.如权利要求1的化合物，其特征在于Y在6-位，为氢或氟或甲基。
4.如权利要求1的化合物，其特征在于R1为氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物，其特征在于R2和R3相互独立地代表氢或甲基。
6.如权利要求1的化合物制备方法，其特征在于在20-80℃在质子溶剂中将式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物。
(其中X，Y和R1如权利要求1所述)与N，N-二甲基乙醛胺反应后所得式(III)α-羟基乙酰胺衍生物
在20-80℃在惰性溶剂中与硫酸或磷酸的多卤化物反应而形成相应α-卤代乙酰胺衍生物，后者再在-40℃至40℃在质子溶剂或水可混的惰性溶剂中与还原剂如简单或复合碱金属氢化物反应或在20-40℃在惰性溶剂中任选在水可混的惰性助溶剂存在下与还原剂如碱金属亚硫酸氢盐或连二亚硫酸盐反应或另一方面与羟甲基次硫酸钠反应而得到对应于式(I)中R2和R3分别为甲基的式(Ia)N，N-二甲基乙酰胺衍生物，
然后若要求制成式(I)中R2和R3均不为甲基的化合物，在质子溶剂中水存在下用强碱将式(Ia)化合物水解而转化成式(IV)酸
再在20-50℃在惰性溶剂中将式(IV)酸与N，N′-羰基二咪唑反应而得到相应的咪唑化合物，最后在0-25℃将后者与式HNR2R3胺(其中R2和R3如权利要求1所述)反应或者
在20-80℃在质子溶剂中将式(II)9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑衍生物
(其中X，Y和R1如权利要求1所述)与乙醛酸乙酯(用2，2-二乙氧基乙酸乙酯就地制成)反应后在20-80℃在惰性溶剂中将所得式(V)α-羟基乙酸乙酯衍生物
与硫酸或磷酸的多卤化物反应而形成相应的α-卤代乙酸乙酯衍生物，然后在-40至40℃在质子溶剂或在水可混的惰性溶剂中将后者与还原剂如简单或复合碱金属氢化物反应或在20-40℃在惰性溶剂中任选在水可混的惰性助溶剂存在下与还原剂如碱金属亚硫酸氢盐或连二亚硫酸盐反应或另一方面与羟甲基次硫酸钠(RongaliteR)反应而得到式(VI)化合物
然后再在0-70℃在质子溶剂中与过量式HNR2R3胺(其中R2和R3如权利要求1所述)反应。
7.药物产品，其特征在于其中包括如权利要求1-5之一的化合物。
8.药物组合物，其特征在于其中包括如权利要求1-5之一的化合物和赋形剂。
9.式(III)化合物，该化合物如权利要求6所述，作为如权利要求6的方法所需的中间产物。
10.式(IV)化合物，该化合物如权利要求6所述，作为如权利要求6的方法所需的中间产物。
11.式(VI)化合物，该化合物如权利要求6所述，作为如权利要求6的方法所需的中间产物。
全文摘要
式(I)化合物及其药用，其中X为一或多个选自氢，卤素，烷基，三氟甲基，烷氧基，烷硫基，甲基磺酰基，氰基和氨基羰基的原子或基团，Y为一或多个选自氢，卤素，烷基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的原子或基团，R1为氢或烷基，苯甲基，2-苯乙基，乙酰基或烷氧羰基，R2和R3各为氢或任选取代的烷基或丙-2-烯基，丙-2-炔基，苯基，1-(苯甲基)哌啶-4-基，1-[(环己烯-1-基)甲基]哌啶-4-基或R2和R3与其连接氮原子一起形成任选取代的杂环。
文档编号A61P43/00GK1097743SQ9410060
公开日1995年1月25日 申请日期1994年1月14日 优先权日1993年1月15日
发明者P·乔治, D·迪佩列蒂, J·罗伊, J·P·施米特, M·塞夫林 申请人:合成实验室公司